Sposób wytwarzania l-benzylo-3-/3-N,N-dwumetyloamino- propoksy/izoindazolu i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1-benzylo-3-<3-N,N-dwumetyloa!minopropoksy izoindazolu o wzorze 1.Sposób wytwarzania l-benzylo-3-(3N,N-dwumety- loaminopropoksy) izoindazolu (zwanego dalej ben- 5 zidamina) znany jest z wloskich opisów patento¬ wych nr nr 38045 i 8714. Sposób wedlug opisu pa¬ tentowego nr 38045 polega na reakcji 1-benzylo- -3^hydroksyizoindazolu o wzorze 2 z 1-chloro lub l^bromo-3-dwumetyloaminopropanem przedstawic- 10 nej schematem 1. Sposób wedlug opisu patento¬ wego nr 8714 polega na reakcji 3-dwumetyloami- nopropoksyizoindazolu o wzorze 4 z halogenkiem benzylowym wedlug schematu 2.W literaturze opisano równiez substancje, któ- 15 rej blednie przypisano wzór l-benzylo-3-(3-chlo- ropropoksy) izoindazolu. Opis ten mozna znalezc w Pharmacia Nueva, 31, 236 (1966) w artykule Pedro Axerio oraz w hiszpanskim opisie paten¬ towym nr 325161, w którym podano sposób wy- 2o twarzania benzidaminy.W rzeczywistosci, warunki reakcji podane w tej publikacji i zastrzezeniach patentowych nie sprzyjaja otrzymywaniu l-benzylo-3-{3-chloropro- poksy) izoindazolu, który jest podstawowym pro- 25 duktem posrednim do otrzymywania benzidaminy.Zakladajac nawet, ze na poczatku reakcji tworzy sie l-benzylo-3-(3-chloroproksy) izoindazol, to rozklada sie on nastepnie pod wplywem wysokiej temperatury i dlugiego czasu prowadzenia reakcji, 3e które to warunki podano w zastrzezeniach (tem¬ peratura wrzenia alkoholu butylowego, który po¬ lecany jest jako rozpuszczalnik wynosi 117°C, a minimalny czas ogrzewania wynosi 6—10 godziln).Z drugiej strony, w wyniku reakcji pomiedzy l-benzylo-3-hydroksyizoindazolem i chlorobromo- propanem i przy stosowaniu zalecanego nadmiaru chlorobromopropanu nigdy nie powstaje' zwiazek o temperaturze topnienia 144°C, bedac wynikiem kondensacji 1 mola chlorobromopropanu i 2 moli l-benzylo-3-hydroksyizoindazolu. W koncu, podana w publikacji charakterystyka l-benzylo-3-(3-chlo- ropropoksy/izoindazolu) temperatura wrzenia pod cisnieniem 1 mm Hg wynosi 200°C; temperatura top¬ nienia wynosi 70—71°C nie odpowiada danym dla substancji posiadajacej rzeczywiscie taka strukture.Obecnie stwierdzono, ze bynzidasmine, której atrakcyjne wlasnosci farmakologiczne sa znane, mozna otrzymac z l-benzylo^3-hydroksyizoinda- zolu o wzorze 2, poddajac reakcji sól alkaliczna zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze Y-GH2-CH2-CH2-Z w którym Y oznacza atom chloru lub bromu, a Z oznacza atom chloru lub bro¬ mu, grupe hydroksylowa lub 4-toluenosulfonylo- ksylowa. Reakcje prowadzi sie w alkoholu, dwu- metyloformamidzie lub dwumetylosulfotlenku uzy¬ wajac równomolarnych ilosci reagentów. W wy¬ niku reakcji otrzymuje sile l-benzylo-3j(3-podsta- wiony propoksy) izoindazol o wzorze 5, w którym Z oznacza atom chloru lub bromu, grupe hydro- 80 04280 042 3 ksylowa lub grupe -O-S02-C6H4-CH3. 1-benzylo- -3-<3-chloropropoksy) izoilndazol poddaje sie re¬ akcji z dwumetyloamina lub, jezeli Z oznacza grupe hydroksylowa zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji z HBr i otrzymana w ten sposób bro- mopochodna zwiazku o wzorze 5 poddaje sile re¬ akcji z dwumetyloamina. Reakcja miedzy zwiaz¬ kiem w wzorze 5, w którym Z oznacza atom chloru lub bromu, albo grupe 4-toluenosulfonylo- ksylowa i dwumetyloamina prowadzi sie w wo¬ dzie, benzenie, alkoholu, dioksanie, dwumetylo- formamidzie lub dwumetylosulfotlenku, w tem¬ peraturze 30—90°C. Reakcje zwiazku o wzorze 5 «P*w~którym E ^ztiacza gupe hydroksylowa z HBr "prowadzi sie korzystnie w dioksanie nasyconym HBr, w rurze zamknietej w temperaturze * 80—10O°C.L Zwiazek o wzorze 5, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa mozna równiez poddac reakcji1 z chlorkiem 4-toluenosulfonylu, przy czym ulega on przeksztalceniu w zwiazek o wzorze 5, w którym Z oznacza grupe -0-SO2-C6H4-CH3, poddawany nastepnie reakcji z dwumetyloamina.W praktyce, benzidamine mozna otrzymac z l-ibenzylo-3-hydroksyizoindazolu bez wyodrebnia¬ nia produktu posredniego. Roztwór soli sodowej l^benzylo-3-hydroksyizoindazolu w dioksanie, al¬ koholu lub dwumetyloformamidzie ogrzewa sie z równomolowa iloscia chlorotoromopropanu do mo¬ mentu, gdy nie bedzie mozna wykryc silnego po¬ czatkowo odczynu alkalicznego. Nastepnie do roz¬ tworu wprowadza sie nadmiar dwumetyloaminy albo bezposrednio z butli ze sprezonym gazem albo z roztworu przez ogrzewanie go na lazni wodnej. Reakcja jest zakonczona po okolo 8 go¬ dzinach. Benzidamine oddziela sie przez usunie¬ cie rozpuszczalnika i rozpuszczenie pozostalosci w rozcienczonym kwasie. Produkt wydziela sie z roztworu wodnego i oczyszcza przez destylacje lub przeprowadzenie w sól Przyklad I. 25 g solil sodowej 1-benzylo- ^3-hydroksyizoindazolu, 10,6 ml 1-chloro-3-bromo- propanu i 150 ml bezwodnego etanolu gotuje sie pod chlodnica zwrotna,- caly czas mieszajac, do mo¬ mentu, gdy nie mozna bedzie juz wykryc silnego poczatkowo odczynu alkalicznego (w ciagu okolo 2 godzin). Produkt oziebia sie, wylewa do wody i ekstrahuje cykloheksanem. Warstwe cykloheksanu suszy sie nad siarczanem sodowym, a nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik w wyparce obrotowej.Pozostalosc, w ilosci 18 g, mozna oczyscic na kolumnie chromatograficznej wypelnionej 300 g tlenku glinu (przygotowanego metoda Brockman- na) stosujac do eluowania 700 ml mieszaniny czte¬ rochlorku wegla i heksanu w stosunku 4:1. Roz¬ puszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 12 g oleju, dla którego wy¬ niki analizy -pokrywaja sie z wartosciami obliczo¬ nymi. Widmo w podczerwieni charakteryzuje sie raczej silnym pasmem przy 1530 cm-1 i brakiem pasma C=0 obok 1650 cm-1. l-benzylo-3-(3-chlo- ropropoksy) izoibdazol mozna przeprowadzic w chlorowodorek o temperaturze topnienia 110—112°C, dla którego wyniki analizy pokry¬ waja sie z wartosciami obliczonymi. Próby pro- 4 wadzenia destylacji, nawet pod bardzo zmniejszo¬ nym cisnieniem prowadzily do uwolnienia chlorku benzylu i calkowitego przejscia produktu w sub¬ stancje o temperaturze topnienia równej 82—84°C, 5 dla której wyniki analiz wskazuja na wzór suma¬ ryczny C10H10N2O.Przyklad II. 45 g soli sodowej 1-benzylo- -3-hydroksyizoindazolu i 150 ml 3-chloropropa- nolu gotuje sie pod chlodnica zwrotna, caly czas mieszajac, az do osiagniecia pH=7 (okolo 1 go¬ dziny). Produkt reakcji chlodzi sie i wylewa do 500 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego.Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem, warstwe eterowa suszy sie siarczanem sodowym a roz¬ puszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Poczatkowo oddestylowuje sie nadmiar 3-chloropropanolu, a nastepnie, w temperaturze 195°C i pod cisnieniem 0,4 mm Hg, oddestylowuje l-benzylo-3-((3-hydroksypropoksy) izoindazol. Pro- 20 dukt ten zestala sie. Po krystalizacji z miesza¬ niny cykloheksan — octan etylu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 67—68°C. Chlo¬ rowodorek tego zwiazku ma temperature top¬ nienia 134°C. Wyniki analizy, jak równiez widma, 25 potwierdzja podany powyzej wzór tego produktu.Przyklad III. 3 g l-benzylo-3-(3-hydroksypro- poksy) izoindazolu rozpuszcza sie w 10 ml diok¬ sanu i roztwór nasyca sie gazowym HBr. Calosc ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w zamknietej pro¬ bówce na lazni wodnej. Wytracony osad odsacza sie i krystalizuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie z wydajnoscia ilosciowa bromowodorek l^benzylo- -3-(3-bromopropoksy) izoindazolu o temperaturze topnienia 135°C. Wyniki analizy i widmo w pod¬ czerwieni wskazuja na podany wzór.Przyklad IV. 3 g lHbenzyloH3-(3-hydroksy- propoksy) izoindazolu i 3 g chlorku tolueno-4- -sulfonylu rozpuszcza sie w 50 ml pirydyny ozie- 40 bionej do temperatury 0°C. Roztwór pozostawia sie na noc w lodówce, a nastepnie wylewa sie do 300 g wody z lodem. Wydzielony olej szybko zestala sie. Krystalizuje sie go z mieszaniny eter-eter naftowy otrzymujac produkt o tempe- 45 raturze topnienia 70—72°C. Wyniki analizy po¬ krywaja sie z wartosciami obliczonymi.Przyklad V. 10 g surowego l-foenzylo-3- -<3-chloropropoksy) izoindazolu i 30 ml 33°/o-owego wodnego roztworu dwumetyloaminy gotuje sie pod 50 chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin caly czas mieszajac. Mieszanine oziebia sie, wylewa do wody i ekstrahuje eterem. Warstwe organiczna suszy sie siarczaneim sodowym, rozpuszczalnik usuwa sie a pozostaly olej destyluje sie pod 55 zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymany 1-ben- zylo-3-t(3-N,N-dwumetyloaminopropoksy) izoinda¬ zol przeprowadza sie w chlorowodorek i krysta¬ lizuje z mieszaniny octan etylu-etanol. Otrzyma¬ ny produkt ma temperature topnienia 159—160°C. 60 Przyklad VI. 10 g surowego l-benzylo-3-(3- -chloropropoksy) izoindazolu i ag dwumetyloamji- ny rozpuszcza sie w 60 ml benzenu i umieszcza w dobrze zakorkowanej kolbie Erlenmayera, któ¬ ra ogrzewa sie w temperaturze 60°C w ciagu 65 40 godzin. Mieszanine oziebia sie, wylewa do80 042 wody i ekstrahuje eterem. Po usunieciu rozpu¬ szczalnika destyluje sie pozostaly olej w tem¬ peraturze okolo 200°C, pod cisnieniem 0,4 mm Hg. Otrzymuje sie 5 g Hbenzylo-3-(3-N,N-dwu- metyloaiminopropoksy) izoindazolu, który mozna da¬ lej oczyszczac przeprowadzajac go w jedna z jego soli.Przyklad VII. 13,5 g l-benzylo-3-(3-hromo- propoksy) izoindazolu otrzymanego w przykladzie III i 9 g bezwodnej dwumetyloaminy ogrzewa sie w temperaturze 60°C w 50 ml dioksanu w ciagu 24 godzin. Z mieszaniny otrzymuje sie tak jak w przykladzie VI 7 g 1- benzylo-3(3 dwumetylo- aminopropoksy) izoindazol.Przyklad VIII. Podobnie jak w przykla¬ dzie VI przez zastapienie l-ibenzylo-3-{3-chloropro- poksy) izoindazolu 14 g l^benzylo-3-<3-)4-tolueno- sulfonyloksy(-propoksy) izoindazolu otrzymuje sie 6 g l-benzylo-3-<3-dwumetyloaminopropoksy) izo¬ indazolu. PL PL