Sposób wytwarzania zwiazków 1,2,5-tiadiazolowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków 1,2,5-ltiadiazolowych, które sa ewentual¬ nie podstawione w pozycji 3 pierscienia tiadiazolo- wego. Zwiazki te posiadaja wlasnosci blokowania /^receptorów i maja znaczne zalety wykazujac dlugotrwale dzialanie oraz skutecznosc przy bar¬ dzo niskich poziomach dawkowania. Szczególnie interesujace sa zwiazki 1,2,5-tladiazolowe zawiera¬ jace zwiazana z weglem w pozycji 4 grupe 3-(pod¬ stawiona amino)-2-hydroksypropoksy, w której grupa hydroksy moze ewentualnie wystepowac w postaci grupy estrowej, a atomy wodoru zwiazane z lancuchem propylowym moga byc ewentualnie zastapione przez podstawniki nizsze-alkilowe. Jed¬ nakze korzystnie podstawnikiem w pozycji 4 jest grupa 3-(podstawiona amino)-.2-hydroksypropoksy.Zwiazki te, szczególnie gdy dodatkowo podstawiono w pozycji 3 pierscien 1,2,5-tiadiazolowy, wykazuja szczególnie pozadane wlasnosci blokowania /^re¬ ceptorów i na ogól, chociaz nie koniecznie, zwiazki zawierajace nieduzy podstawnik zwiazany w po¬ zycji 3 wykazuja silne lecz krótkotrwale wlasnosci blokowania /^-receptorów, podczas gdy zwiazki za¬ wierajace duzy podstawnik zwiazany w tej pozycji wykazuja na ogól silne i dlugotrwale wlasnosci blokowania /^-receptorów.Te nowe srodki blokujace /?Hreceptory, otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku ewentualnie w po¬ staci soli farmakologiczinie dopuszczalnych, przed¬ stawia wzór 1, w którym R oznacza wodór, halo- \ 80 037 2 gen, korzystnie chlor lub brom, nizszy alkil zawie¬ rajacy od 1 do 5 atomów wegla, o prostym lub tez rozgalezionym lancuchu takim jak: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo, drugorzedowy lub tert-butyl i amyl wlaczajac wszystkie jego konfi¬ guracje o rozgalezionym lancuchu, nizszy alkeny 1 zawierajacy od 2 do 5 wegli taki jak: winyl, allyl, metallyl i temu podobne, grupe posiadajaca struk¬ ture Y-X-Z, w której Y jest alkilem o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 4 wegli i ewentualnie podstawionym grupa feny- lowa, lub fenylem, ewentualnie podstawionym jed¬ nym lub wiecej atomami halogenów, szczególnie chlorem, bromem, fluorem, grupa hydroksy, niz¬ szym alkilem C±-s, i nizszym alkoksylem Ci-3, X jest atomem tlenu albo siarki, i Z jest alkilem zawierajacym 1 lub 2 wegle, grupe karbamoilowa o wzorze R5 HNCO, w której R5 jest nizszym alki¬ lem, zawierajacym 1—5 wegli, cykloalkil, zawiera¬ jacy 3—6 wegli w pierscieniu taki jak: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i temu podob¬ ne, nizszy alkoksyl zawierajacy 1—5 atomów wegla o prostym lub rozgalezionym lancuchu wlaczajac w to grupy metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy i pentoiksy, przy czym te ostatnie majace konfiguracje prosta lujb rozgaleziona, fenyl lub podstawiony fenyl, w którym podstawniki wybie¬ rane sa sposród jednego lub wiecej halogenów, korzystnie chlor lub fluor, nizszych alkili zawie¬ rajacych 1—3 wegli i nizszych alkoksyli zawiera-80 037 jacyloh 1—3 wegli, fenylo- nizszy alik.il, w którym czesc nizszego alkiliu posiada lancuch prosty lub rozgaleziony i zawiera 1—4 wegli, a czesc fenylDwa moze toyc niepodstawiona lub podstawiona jednym lub wiecej halogenami, korzystnie chlorem, fluo¬ rem lub bromem, nizszymi alikilem zawierajacym 1—3 wegli lub nizszym alkoksylem zawierajacym 1—3 wegli, grupe aminowa o wzorze — NR7R8, w którym R7 oznacza wodór, nizszy alkil zawiera¬ jacy 1—14 wegli i nizszy alkil zawierajacy 2—4 wegli podstawiony grupa hydroksy, R8 oznacza wodór, nizszy alkil zawierajacy l—4 atomów wegla, nizszy alkil i fenyl podstawiony grupa hydroksy, lub R7 i R8 moga byc wprost polaczone razem tworzac 3—7 czlonowy pierscien z azotem, z którym sa zwiazane, dajac grupe azirydynyIowa, azetydyny- lowa, pirolijdylowa, piperydylowa lub szesciowodo- roaizepinylowa, przy czym wspomniane pierscienie 3—7 czlonowe sa badz niepodstawione badz podsta¬ wione, korzystnie jednym lub kilkoma nizszymi alkilami, zawierajacymi 1—5 wegli, lub nizszym alkiem C^ zawierajacym grupe hydroksy, badz tez R7iR8 moga byc polaczone poprzez atom tlenu azotu lub siarki tworzac 5-lub 6-cio czlonowy piers¬ cien korzystnie grupe: morfolino, szesciowodoropiry- midyl, tiazolidynyl, p-tiazynyl, pirerazynyl lub temu podobna grupe ewentualnie podstawiona nizszym alkilem C^, R moze byc ponadto 5- lub 6-cio czlonowym pierscieniem heterocyklicznym zawiera¬ jacym tlen, azot lub siarke jako heteroatomy, a korzystnie 2-furyl, 2- lub 3-tleny!, 2-piryl i o-, m- lub p-pirydyl, R1 oznacza Wodór i nizsze alkile zawierajace 1—3 wegli, R2 oznacza wodór i nizsze alkile zawierajace 1—3 wegli, R3 oznacza wodór i benzoil lub nizszy aikanoil, w którym grupa alka- noilowa zawiera 2—4 wegli, R4 oznacza wodór i nizsze alkile zawierajace 1—3 wegli, R5 oznacza wodór, nizszy alkil majacy lancuch prosty lub roz¬ galeziony zawierajacy 1—15 wegli, fenylo — nizszy allkil, w kitórym czesc alkilowa zawiera 1—3 wegli, i nizsze aikanolile zawierajace 2—15 wegli, R6 ozna¬ cza aljkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym za¬ wierajacym od 1 do okolo 20 wegli, lecz korzystnie alkti! o lancuchu mozgaleziionym zawierajjacy 3—6 wegli, taki jak: (izopropyl, tert-ibutyl, 2,2^dwume- tylopropyi i temu podobne, nienasycony alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym jak grupy alkenylowe lub alkinylowe zawierajace korzystnie 2—6 wegli, takie jak: allytl, butynyl, propargil i temu podobne, przy czym wispomniany prostolan- cuichowy lub rozgaleziony, nasycony lub nienasy¬ cony alkil, ewentualnie podstawiony jedna lub kil¬ ku grupami, korzystnie takimi jak grupa hydroksy, halogen szczególnie chlor i brom, karboksylo lub ich estrami nizszymi alkilowymi (C^s), nizszymi alkoksy lub lalkilotio, u których czesc alkilowa jest prostolancuchiowa lu|b rozgaleziona i zawiera 1—4 wegli, dwunizszy alkil (C1_8)-amino, w któ¬ rej grupy alkilowe moga byc ewentualnie polaczo¬ ne razem tworzac wprost lub poprzez heteroatom, szczególnie tlen, azot lub siarke, grupe heterocyk¬ liczna taka jak: pirolildynyl, piperazyny!, pipery- dynyl, grupa morfblinowia, tiazolidynyl lub tiazy- nyl, przy czym kazda grupa — N < korzystnie 10 15 35 45 50 55 60 przylaczona jest do czesci alkilowej zawierajacej 1—8 wegli, fenylowa lub fenoksy^eWOThiajhtie pod¬ stawione jqdna do trzech, podobnymi ijiif) jróepo- dobnymi grupami, takimi jak: alkoksy (C^j), ha¬ logen (korzystnie chlor) lub hydroksy, 5^oio do 6Hoio czlonowy heterocy|kl zwiazany poprzez we¬ giel pierscieniiowy i zawierajacy tlen, azot lub siarke jako hetero-atom, taki jak: czteroWodórofu- ryl, fiuaryl, tieny!, piroliidyl, piperydynyl i teamu po¬ dobne, R6 moze równiez oznaczac fenyl, ewentual¬ nie podstawiony nizszym alkilem (C^j), lub 5-cio do 6-icio czlonowy heterocykl zawierajacy azot jak: pirolidyl, piiperydynyl i temu podobne, grupe cyk- loalkilowa zawierajaca 3—6 wegli w pierscieniu, ewentualnie podstawiona nizszym alkilem (Ci_8), taka jak: cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2nmetylocykloheksyl i temu podobne lub zawiera¬ jaca heterocykliczny podstawnik taki jak 5^oio lub 6-eio czlonowy heterocykl zawierajacy azot i tlen jako heteroatom, 5ncio lub 6-cio czlonowy hetero¬ cykl, zawierajacy tlen, azot lub siarke jako hete¬ ro-atom, który zwiazany jest przez wegiel piers¬ cieniowy, ewentualnie nizszy alkil (C^a) podsta¬ wiony lub zawierajacy 5-cio lub 6-cio czlonowy podstawnik heterocykliczny zawierajacy azot i tlen jako hetero-atom, talki jak: pirolidyl, 2-imetylopi- rolidyl, grupa morfolinowa, piperydynowa, pirydyl, mioTtfolinoipirydyl, piperazynopirydyl i temu po- dlobne, a ponadto, gdy R5 i R6 oznaczaja oddzielnie nizszy alkil lub nizszy alkeny!, moga one byc do¬ datkowo polaczone razem albo wprost albo przez jeden lub dwa heteroatomy wybrane sposród tlenu, azotu i siarki tworzac 4-ro do 6^cio czlonowy piers¬ cien z azotem, do którego sa przylaczone, które to heterOcykle moga byc ewentualnie podstawione nizszym alkilem (C^) tworzac na przyklad piro¬ lidyl, piperydyno, morfolino, szesciowodoroazepinyl, pirimiidyl, pwtiazynyl, Az- lub 42-*PiP©rydynyl l,2Hdwuwodoropirydyl i temu podobne.Odpowiednie, farmakologicznie dopuszczalne sole produktu o wzorze 1 sa solami otrzymanymi przez dodawanie kwasu, wywodzacymi sie z kwasów nie¬ organicznych na przyklad: chlorowodorki, bromo- wodorki, fosforany lub siarczany lub solami wy¬ wodzacymi sie z kwasów organicznych na przyklad: szczawiany, mleczany, jablozany, maleiniany, mrów¬ czany, octany, bursztyniany, winiany, salicylany, cytryniany, fenylooctany, benzoesany, p-itolueno- sulfoniany i inne sole, które zapewniaja otrzymanie wzglednie nierozpuszczalnych produktów oraz wol¬ ne uwalnianie sie substancji aktywnej, na przy¬ klad l,l'-metyleno-bis-{2-hydroksy-3-naftoesan) i temu podobne.Nowe zwiazki 4-[3-l(podstaiwiione amino)-2-hydiro- ksyprqpoksy]Hl,2,5Htiadiiazolowe o wzorze 1, jak równiez ich produkty posrednie, zawierajace jeden asymetryczny atom wegla w lancuchu propyleno- wym, otrzymywane sa jako zwiazki racemiazne, które moga byc rozdzielone na optycznie czynne izomery znanymi metodami, na przyklad przez utworzenie soli z optycznie czynnym kwasem.Wiiele z nich znanych jest fachowcom w tej dzie¬ dzinie, a mianowicie optycznie czynne kwasy takie jak: winowy, migdalowy, cholowy, 0,0-dwu-p-to-5 ? 80 087 6 luilo-lwinowy, 0,0-fdiwulbeinzoilo-winowy lub inne kwasy zwykle stosowane do tego celu. Te nowe produkty i zwiazki przejsciowe, które zawieraja dwa lub wieoej asymetryczne wegle w lancuchu propylenawym, otrzymywane sa jako diastereoizo- meiry, i kazdy diasitereoizomer moze byc oczywiscie takze otrzymany jako zwiazek racemiczny, k$óry moze byc rozdzielony na swoje optycznie czynne izomery znanymi metodami, w sposób opisany wy¬ zej. Rozdzielanie pewnych typowych produktów posrednich oraz produktów koncowych bedzie opi¬ sane w szczególowych przykladach. Wszystkie pro¬ duikty moga byc rozdzielone podobnie i zastrzeze¬ nia winny byc rozumiane jako obejmujace pro¬ dukty zarówno w formie zwiazków racemkznych lub diastereoizamerów jak rówimiez w formie optycznie czynnych izomerów.Podczas gdy wszyteitkie zwiazki objete powyzsza definicja posiadaja wlasnosci blokujace Receptory typu wyzej omówionego, stwlendizono równiez, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 sa wodorami, wykazuja w znacznym stopniu wlas¬ nosci blokowania P-receptorów, a ponadto okazalo sie, ze w zakresie tej podgrupy produktów, te zwiazki wykazuja w znacznym stopniu wlasnosci blokowania p-receptorów, w których R6 jest alki- lem o rozgalezionym lancuchu, zawierajacym 3—6 atomów wegli, korzystnie nasyconym i badz nie- podsitawiionym badz tez posiadajacy podstawnik hydroksy lub allkoksy przylaczany do czesci alki¬ lowej, Jak równiez nizszymi grupami alkinylowymi o lancuchu rozgalezionym.Korzystna grupe produktów mozna przedstawic wzorem la, w którym R6' ma bardziej ograniczane znaczenie podane w poprzednim ustepie.W zakresie kazdej z wyzej omówionych podgrup produktów to sa na ogól krótko dzialajacymi srod¬ kami blokujacymi p-receptory, w których pod¬ stawnik w pozycji 3, R, jest nieduza grupa taka jak: wodór, halogen, nizszy aljkil, nizszy alkenyl i nizszy alikoksyl, natomiast gdy podstawnik R jest podstawnikiem wiekszym takim jak: cykloalkil, fenyl, fenyloalkil lub grupa -NR7R8, a zwlaszcza gdy R7 i R8 sa polaczone razem albo wprost albo przez atom tlenu, azotu lub siarki tworzac piers¬ cien heterocykliczny z azotem, do którego sa przy¬ laczone lub gdy R jest 5^cio do 6^cio czlonowym pierscieniem heterocylklioznym typu wyzej opisa¬ nego, produkty te wykazuja na ogól wlasnosci dlu¬ gotrwalego blokowania pnreceptorów i sa faktycz¬ nie pozbawione wlasnosci sympatykomimetyicznyoh.Zarówno krótko dzialajace jak i o przedluzonym dzialaniu srodki blokujace P-receptory sa cenne w terapii i kazdy :z nich irmoze sluzyc /do stosowa¬ nia pacjentom wymagajacym leczenia srodkami posiadajacymi tego rodzaju (Wlasnosci.Potencjal takiego produktu jajko srodka blokuja¬ cego P-receptory jest zwylkle oceniany na podstawie dokonanych czynnosci, iktóre ibyly stosowane w celu oszacowania P-ibloikujacych wlaisnosci zawiazków tia- diazalowych otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku. Stosowane czynnosci obejmuja dozylne podawanie szczurom wzrastajacych dawek wybra¬ nego zwiazku, które sa nastepnie porównywane ze standardowa dawka isoproterenolu, produktu zna¬ nego jiako P-stymulator ED50 dla reprezentatywnych zwiazków o wzorze 1 badane zgodnie z tym spo¬ sobem postepowania jest wlaczone do niektórych przyjkladów, iktóre przytoczone sa nizej.Kliniczne zastosowanie srodków blokujacych P-receptory jest dobrze znane lekarzom. Jednym zastosowaniem tych nowych zwiazków wytwarza¬ nych wedlug wynalazku, które stanowi najlepszy sposób wykorzystania /tych produktów znanych uzytkownikom w obecnym czasie, jest wykorzy¬ stanie ich do kontroli przyspieszenia dzialalnosci serca (taohycaridia), kjtóre moze byc wywolane le¬ kiem (jak przez isoproterenol) badz tez spowodo¬ wane warunkami fizjologiiaznyimi.Ze wzgledu na bardzo obszerna literature, jaka zgromadzono na temat zastosowania srodków blo¬ kujacych Preceptory, mozna stosowac zwiazki wy¬ twarzane wedlug wynalazku w kazdym z przypad¬ ków, w których konieczny jest srodek krótko dzia¬ lajacy lub dlugo dzialajacy, tak jak w leczeniu dusznicy bolesnej.Zwiazki te moga by stosowane w formie postaci farmaceutycznych, odpowiednich do podawania doustnego lub pozajelitowego, korzystnie w postaci tabletek, roztworów, zawiesin i emulsji. 1,2,5-itia- diazole moga byc stosowane w formie wolnej za¬ sady lub w formie soli w polaczeniu lub miesza¬ ninie z organicznymi i/lub nieorganicznymi, staly¬ mi lub cieklymi idodatkami farmaceutycznymi. Nie napotyka sie przy tym na zadne specjalne trud¬ nosci w przygotowywaniu odpowiednich postaci tych produktów i ogólnie stosowane metody, znane fachowcom w tej dziedzinie, sa calkowicie odpo¬ wiednie do tego celu. Jesli jest pozadane, zwiazki te moga byc podawane z innymi skladnikami, badz tez przygotowywane z innymi skladnikami. Jedno¬ stki dozowania od okolo 2 mg do 10 mg moga byc wykorzystywane przez lekarza w celu objawowego dostosowania dozowania w zaleznosci od wieku i stanu zdrowia pacjenta, (Nowe tiadiazolowe produikty o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wynalazku, jedna lub kilkoma drogami.Jedna z nich przedstawia schemat 1. 3HR-4^hydroksy-l,2,5Htiadiazol (wzór „A") trak¬ tuje sie epichlorohydryna lub epibromohydryna (wzór „B") co prowadzi do otrzymania produktu o wzorze „C", który, moze byc wydzielony £ mie¬ szaniny reakcyjnej przez ekstrakcje eterem. Ko¬ rzystnie epihalogenahydryne stosuje sie w nadmia¬ rze ze wzgledu na jej wlasnosci jato rozpuszczal¬ nika oraz gdy realkcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub podczas ogrzewania do okolo 90°C, przy czym najlepsze rezultaty otrzymuje sie przez ogrzewanie w temperaturze pomiedzy okolo 55—70°C. Przebieg reakcji pomiedzy zwiazkami „A" i „B" dodatkowo ulatwia obecnosc sladowych ilosci zasady, która sluzy jako katalizator, przy czyn^ ko¬ rzystnymi katalizatorami sa: piperydyna, chloro¬ wodorek piperydyny, pirydyna lub inne zasady heterocykliczne. Po ekstrakcji produkt posredni „C" wytrzasany jest z wodnym roztworem alka¬ liów w celu otrzymania zwiazku epoksydowego „D". W celu otrzymania najlepszych wydajnosci korzystne jest stosowanie wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodu lub potasu o stezeniu okolo 20Vo. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 Traktowanie zwiazku epoksydowego „D" amina „E" prowadzi do otrzymania pozadanego produlfctu tiadiazolowego o wzorze Ib. Korzystne jest stoso¬ wanie nadmiaru aminy ze wzgledu na jej wlas¬ nosci jako rozpuszczalnika; 3—4 moli aminy jest 5 iloscia) odpowiednia dla uzyskania bardzo dobrych wydajnosci pozadaneigo produktu. Wieksze ilosci moga byc oczywiscie równiez stosowane jesli jest to pozadane. Staldium to moze byc prowadzone w temperaturze pomiedzy temperatura otoczenia 10 i 90°C, chociaz korzystnie jest stosowac tempera¬ tury pomiedzy okolo 60—70°C. Stwierdzono, ze nie- któire aminy, szczególnie mononalkiloaminy o roz¬ galezionym lancuchu, jak 2,2-idwumetylopropylo- amimia, moga byc ogrzewane pod chlodnaca zwrotna 15 z produktem posrednim „C" dajac wprost pozadany produikt o wzorze ib.Gidy jeden lub kilka ze zmiennych podstawników R1, R2 i R4 jest nizszym alkiiem, zwiazek o wzo¬ rze 1 mozna otrzymywac przez reakcje substancji 20 wyjisciowej „A" z kwasem a^iialogenoparafinowym o wzorze 2, 00 prowiajdzi do otrzymania 3-R-4- -a-kiaTtoioksyalkoksy^lj2^5^tiadiazolu, iktóry przepro¬ wadza sie w chlorek kwasowy metodami komwen- Qjonadnyjmi. Reakcja tego chlorku kwasowego z 25 diazoadlkianem o wzorze R*CH-IN2 daje 3^R-4- ^3HcM'Cxo-3^R4-2-keto-il^R1-14R2^ropoksy)^ly2^-tia- diazol, który podczas redukcji korzystnie za pomoca boax)(wodorku sodu, przechodzi w produkt posredni „C", kjtóry praeprowiajdza sie w tiadiazol o Wzorze lc 30 za pomoca sposobu postepowania opisanego wyzej.Ta alternatywna meto4a moze byc oczywiscie sto¬ sowana do otrzymywania produktów, w których R1, R2 i R4 sa atomami wodoru.Gdy R3 w produikoie o wzorze 1 jest benzoilem 35 lub nizszym aLkanoilem (zwiazek o wzorze Ib lub o wzorze lc poddaje sie reakcji z pozadanym bez¬ wodnikiem lub chlorkiem kwasowym w tempera¬ turze otoczenia lub tez podczas krótkotrwalego ogrzewania do okolo 100°C, w wyniku czego poiw- 40 staje z dobra wydajnoscia pozadany produkt.Liczne tJadaazolowie substancje wyjsciowe o wzo¬ rze „A" sa znanymi zwiazkami badz tez moga byc wytworzone ze znanych substancji wyjsciowych.Zazwyczaj sposób wytwarzania tiadiazoli o wzorze 45 „A,r obejimuje reiakcje zwiazku R^ClCH-CONH2 z wKDidorotlienkiem aononu 00 ,prawaa^doKybrzymanda odpowiedniego chlorowodorku a-R-a-aminoacetami- du, który to produkt w reakqji z SjGl2, S*C12, SOGl2 lub tionyioaniilkia daje pozadany tiadiazol „A". Cza- M se«m bardziej wygodne jest otnzymywande produktu a-ammo-ace;tamdjdawego z a-iamino^kwasu takiego jak: R-CHi(NiH2)-iC|02H jprzez traktowanie go chlor- kie acetylu w metanolu w celu odymiania estru, któ¬ ry przez traktowanie go duzym nadmiarem wodoro- ^ tlenku amonu tworzy pozadany a-airnino^acetamid, który nastepnie zadaje sie Sd2, S^C12, SOCl2 lub tionyloaniilHia, co prowadzi do otrzymania tiadia- zolu „A".Inny sposób postepowania, za pomoca którego 60 moga byc otrzymane nowe zwiazki przedstawia schemat 2.W tym sposobie, traktowanie tiadiazolu o wzorze Id otrzymanego za pomoca metody opisanej w spo¬ sobie poprzednim amina „F" dostarcza odpowied- 65 8 nio 3^podstawionego produktu o wzorze le. Gdy amina „F" jest pierwszorzedowa lub drugorzedoWa amina, reakcje prowadzi sie korzystnie pod cisnie¬ niem; jednakze gdy amina ta jest zwiazkiem hete¬ rocyklicznym, typu wyzej zdefiniowanego, reakcja przebiega z latwoscia bez stosowania cisnienia, przez ogrzewanie reagentów w temperaturze mie¬ dzy okolo 100—}150°C, lecz korzystnie w tempera¬ turze miedzy okolo 125—135°C. Na ogól stosuje sie niewielki nadmiar aminy „F" ze wzgledu na jej wlasnosci jako rozpuszczalnika i stwierdzono, ze od okolo 3—6 moli aminy zapewniaja optymalne wydajnosci. Wieksze ilosci moga byc oczywiscie stosowane, jesli jest to pozadane.Moga byc zrobione rózne modyfikacje wyzej opi^ sanyoh metod wytwarzania produktów wedlug wy¬ nalazku. Na przyklad, gdy substancja wyjsciowa „A" (schemat 1) jest 3-fchloro(lub bromo)--hydro- ksyil^2,5-ttiadiiazol, moze on reagowac z produktem „F" (schemat 2), przez co uzyskuje sie wprowadze¬ nie pozadanej grupy iNR7R8 w pozycje 3 pierscie¬ nia tiadiazolowego. Podobnie, gdy R w produkcie „D" (schemt 1) jest chlorem lub bromem, wtedy produkt o wzorze „D" moze reagowac z amina „F", przy czym amina ta bedzie najpierw reagowac z ugrupowaniem epoksydowym tego produktu, a na¬ stepnie bedzie zastepowac chlor lub brom, tworzac w ten siposób zwiazek o wzorze lf.Amina o strukturze HNR5R6 moze byc oczywiscie uzyta w miejsce reagenta „F". Tak jak zwykle, amine te stosuje sie w nadmiarze ze wzgledu na jej wlasnosci jajko rozpuszczalnika, a ponadto dru¬ gie stadium reakcji prowadzone jest korzystnie w temperaturze ad okolo 110—ii50°C, chociaz zaleca sie temperature okolo 125—135°C, w celu wprowa¬ dzenia grupy aminowej w pozycje 3. W niektórych przypadkach moze byc korzystne prowadzenie reakcji w szczelnie zamknietych naczyniach.Sposób postepowania szczególnie przydatny do otrzymywania produktów karbamoilowych podsta¬ wionych w pozycji 3, przedstawia schemat 3.Sposób ten nadaje sie szczególnie do otrzymy¬ wania produktów zawierajacych podstawnik kar- bamoilowy w pozycji 3. Reakcja kwasu 4nallylo- ksy^l^,5-tiadiazolo-3^kaxiboksyiloiwego o wzorze „G" z N4romoimi(dem kwasu bursztynowego, a nastep¬ nie estryfikacja daje bromohydryne o wzorze „H".Korzystne jest stosowanie wodnego roztworu N-bromoimidu kwasu bursztynowego, przy czym reakcja zachodzi w temperaturze otoczenia. Ponie¬ waz reakcja ta jest egzotermiczna, mieszanine reak-. cyjna chlodzi sie aby utrzymac temperature w za¬ kresie od nieco ponizej do nieco powyzej tempera¬ tury otoczenia, w celu uzyskania najlepszych re¬ zultatów.Estaryfikacje mozna prowadzic za pomoca dowol¬ nego alkoholu, korzystnie jednajk za pomoca me¬ tanolu lub innego nizszego alkoholu alifatycznego zawierajacego korzystnieod 1 ido 4 wegli lub tez niz¬ szego alkoholu alifatycznego podstawionego fenylem takiego na przeklad jajk fenyJoetanol, a temperature reakcji utrzymuje sie korzystnie w zakresie od po¬ nizej do nieco powyzej temperatury otoczenia, a mianowicie w zakresie od okolo 10^30°C. Bro¬ mohydryne „H", która otrzymuje sie z dobra wy-80 037 10 dajnoscia kondensuje sie nastepnie z amina o wzo¬ rze H^NR5' w celu utworzenia tiadiazolowego pro- duktu o wzorze Ig. Reakcje z amina prowadzi sie korzystnie pod chlodnica zwrotna lub tez jesli jest to pozadane moze ona byc prowadzona pod cisnie- 5 niem w wyzszych temperaturach. Na ogól amine te stosuje sie w nadmiarze ze wzgledu na jej wlas¬ nosci jako rozpuszczalnika.Sposób otrzymywania nowych produktów wcho¬ dzacych w zakres projektu obejmuje takze tworze- 10 nie podstawionej gtrupy aminowej w trakcie reduk¬ cyjnej alkilacji przedstawionej na schemacie 4.W wystepujacyoh w tym schemacie wzorach X oznacza grupy o wzorach 12, 13, 14, 15, 16, 17 lub18. 15 Y —¦ oznacza korzystnie nasycony lub nienasy¬ cony nizszy alkil (C1_5),hydroksy — nizszy alkil (C2_5), nizszy cykloalkil (C8_6) lub fenyl Z — jest nizszym alkilem (Ct_5) i gdy Y i Z — sa nizszymi alkilamti, moga one byc powiazane razem tworzac 3 do 6^cio czlonowy kar- bacyklicziny pierscien z weglem, z którym sa zwia¬ zane R — ma znaczenie wyzej podane.Jako katalizator stosuje sie korzystnie pallad na weglu drzewnym, a wodorek litowo^glinowy jako srodek redukujacy.Nastepujace przyklady wyjasniaja reprezentatyw¬ ne produfcty wytwarzane sposobem wedlug wyna- 30 lazku, otrzymane za pomoca wyzej opisanych spo¬ sobów postepowania. Jest oqzyWiscie zrozumiale, ze zwiazki te moga byc otrzymywane badz sposo¬ bem I, bajdz sposobem II lub tez za pomoca kom¬ binacji lub modyfikacji tych sposobów jakie opli- 35 sano wyzej, chociaz zwiazfci 3nkarbaimoilowe otrzy¬ mywane sa korzystnie sposobem III. Przyklady nie powinny byc z tego wzgledu uwazane za ograni¬ czajace otrzymywanie któregokolwiek z poszcze¬ gólnych zwiazków do metody opisanej w przykla- 40 dzie, poniewaz przyklady te maja na celu przed¬ stawienie, znanych aktualnie, najlepszych sposo¬ bów otrzymywania nowych tiadiiazoli.Przyklad I. 3-Ghloro-4^(3-tert-ibutyloaminoJ2- 45 -hydnoksyprtppoiksy)-1jZfiHtiadiazol.Stadium A: Otrzymywanie 3-chloro-4-(2,3-epo- ksyprppoksyJ-ll^^Htiadiazoiu.Mieszanine zawierajaca 30 g (0,22 mola) 3^chloro- -4-hydraksynl,2y5-tiadiazolu, 71 g (0,77 mola) epi- chlorohydryny i 0^6 ml piperydyny utrzymywano przez diwie godziny w temperaturze 65—70°C. Nad¬ miar epLchflorohyidryny oddzielono w okolo 95° przy uzyciu prózni uzyskanej za pomoca pompki wodnej. Pozosijala gesta mase, 55,5 g rozpuszczono 55 w eterze dwuetylowym i oziebiono. Eterowy roz¬ twór z nad osadu oddzielono, odparowano do su¬ chosci otrzymujac 20,2 g gestego oleju, który na¬ stepnie mieszano przez okolo pól godziny ze 150 ml 10% roztworu Wpdorotlenku sodu. Mieszanine *° ogrzewa sie nieco podczas tej operacji. Nastepnie mieszanine te ekstrahowano eterem dwuetylowym, przemyto woda i odparowano otrzymujac 20,2 g surowego 3-chloro^4H(2,3-epoksyproipoksy)-l,2,5-tia- diazolu. w 50 Stadium B. Otrzymywanie chlorowodorku 3-ichlo- ro-4-(3-tert-butyloamino-2-hydroksypropoksy)- -1,2,5-ltiadiazolu.Mieszanine zawierajaca 40,2 g (0,21 mola) 3-chlo- ro-4n(2y3^epoksyiprQpoksy)-l,2,5Htiadiazolu i 76 g (1,05 mola) tert^butyloaminy ogrzewano podczas mieszania w temperaturze 60—70°C przez dwie i Pól gpdziny. Nadmiar tert-butyloaminy usunieto w prózni otrzymujac 42*4 g pozostalego surowego produktu. Ten ostatni rozpuszczono przez wytrza¬ sanie z mieszaniny eteru dwuetylowego i wody za¬ wierajaca 2,5 g wodorotlenku sodu. Faze eterowa oddzielono, a faze wodna ekstrahowano kilkoma porcjami eteru dwuetylowego. Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto malymi objetosciami wody, a nastepnie potraktowano nadmiarem 3 n kwasu solnego. Oddzielono warstwe wodna, odparowano ja do sucha i otrzymana pozostalosc osuszono przez azeotropowa destylacje benzenowego roztworu eta¬ nolu. Krystaliczne cialo stale przekrystalizowano z mieszaniny etanol-^eter dwuetylowy otrzymujac 31,3 g (49,5*/o) chlorowodorku 3^chloro-4-(3^tert-bu- tyloaminoH2Hhydroksypropoksy)-l,2,5-ttiadiazolu, temperatura tojpnieniia 159^161°C. Rekrystalizacja z tej samej mieszaniny rozpuszczalników daje pro¬ dukt topniejacy w 161^163°C (EDso = 0,093 mg/kg).Analiza wyliczono dla CgH^ClgN^OgS: C 35,77; H 5,67; Cl 23,46; N 13,90; znaleziono: C 3641; H 5,37; Cl 23,33; N 13,82; Stadium C: Otrzymywanie 3-chloro-4-<3^tert-bu- tyloam:ino-2-hydroksyp]X)irx)iksy)^l,2^Htiadiazolu.Chlorowodorek 3^ohloro-4^3^tertHbutyloamdino-2- hydroksypropQksy)Jl,2,5-tiadiazolu, otrzymany w stadiom B, zobojetniono wodnym roztworem weg¬ lanu sodu i wolna zasade ekstrahowano eterem dwuetylowym. Po usunieciu rozpuszczalnika, pozo¬ stalosc przekrystalizowiano z eteru dwuizopropylo- wego otrzymujac wolna zasade w postaci bezbarw¬ nych slupków, temperatura topnienia 78—79°C.Analiza wyliczono dla C9H16C1N^02S: C 40,66; H 6,07; Cl 13,34; N 15,81; S 12,07; znaleziono: C 40,80; H 6,18; Cl 13,80; N 16,00; S 11,80; Dalej opisane sa metody rozdzialu pewnych spo¬ sród racemicznych produktów tego wynalazku, nie usilowano jednak przedstawiac absolutnej konfigu¬ racji tych zwiazków- Izomery (—) i (+) czynników rozdzielajacych odnosza sie do optycznej rotacji stosowanych czyn¬ ników macierzystych (—) lub (+). Wszystkie war¬ tosci (—) i (+) podane wszedzie dla zwiazków od¬ nosza sie do rzeczywistej rotacji wolnej zasady, to jest w odniesieniu do lewoskretnej soli, wodoro- -maleinianu (+)-3-imorfolino^-^-ttertibutyloamino- ^2^ydroksypropoksy)-il,2,5^tiadiazolu, znak (+) od¬ nosi sie do znaku rotacji wolnej zasady — (+)-3- ^morifol!mO^^(3Htert-butyiloamino-2^hydroksypropo- ksy)-1y2,5-itiadiazolu. a) Rozdzielanie produktu otrzymanego w przy¬ kladzie I.11 80 037 12 1. Wyodrebnianie (+)^3-chloro-4H(3^tert4u!tylo- amijio^2-hydroikisyiproipi3fesy)-1^^5^tiadiazolu poprzez 0,0-dwuHp^toluilo^(—)-winian.Stadium A: Goracy roztwór zawierajacy 26,5 g (0,1 mola) racemioznego 3Tchiloro^4-((3^tertHbiityro- amino-2-hydrolreyprqpokBy)-il,2,5-tLadiazolu z przy¬ kladu 1, stadium C, w 100 ml etanolu dodano do goracego roztworu zawierajacego 38,6 g (0,1 mola) kwasu 0,0-idwu^p^toluilo-(—)-winowego w 225 ml etanolu i mieszanine te pozostawiono przez noc w temperaturze 5°C. Wytraoane cialo stale zebra¬ no, przemyto 25 ml etanolu i wysuszono otrzymu¬ jac 49,8 g krystalicznego produktu, temperatura topnienia 160^162°C (rozklad), ([a]2D2°l 77,5°, c = 2,9 w CHtfOH). ,,[a] ^ + 77,5°" oznacza rotacje wlasciwa w 22°C (lub w innej podanej temperaturze) dla linii „D" sodu.Surowa sól przekrystalizowano piec razy z pieciu objetosci wagowych etanolu otrzymujac 21 g wzbo¬ gaconego wodoro-0,0-tflwu-p-toluilo-(—)-winianu (+)-3-cMoiro^-i(3-terrt;-ibutyloamiino-2-hydrokBypro- pofesy)-il,2,5-tJadiazolu, temperatura topnienia 166,5—7,0°C (rozklad), ([a]JJ°+ 80,6°, c = 2,5 w CH3OH). „c = 2,9 w CH8OH" oznacza stezenie pro¬ duktu (2,9°/o lub inne podane stezenie) w metanolu (luib innym wymienionym rozpuszczalniku).Sitadiujm B: Powyzsza sól (21,0 g, 0,0323 mola) wytrzasano z mieszanina zawierajaca 100 ml wody, 14 ml (0,07 mola) 5 n roztworu wodorotlenku sodu i 100 ml eteru dwuetylowego. Nastepnie przepro¬ wadzono dwie dalsze ekstrakcje eterem (2X50 ml) i polaczone ekstrakty eterowe wyekstrahowano je¬ den raz 30 ml (ca 0,04 modia) 1,38 n kwasu solnego.Warstwe kwasna ekstrahowano jeden raz mala iloscia eteru dwuetylowego, a nastepnie zalkalizo- wano 10 ml (0,05 mola) 5 n roztworu wodorotlenku sodu. Uwolniona zasade wyekstrahowano 100 ml eteru dwuetylowego, a nastepnie dwoma 25 ml — porcjiami eteru. Eterowe ekstrakty polaczono, prze¬ myto 20 ml (2X1,0 ml) wojdy, osuszono nad bezwod¬ nym siainozanem sodu i odiparowano do sucha pod zmniejszonyim cisnieniem otrzymujac 7,9 g syropo- waltego (HO-3-chiaro-4-(3-tert-butyloammo^2-hydro- ksypropoksy)^l,2^5Htiadiazolu. ([ot]^°+ 6,5°, c = 2,4 w CHsOH). Syrop ten (7,9 g) rozpuszczono w 115 ml goracego „Skellysolve B" (zasadniczo n-heksan, temperatura wrzenia 60—68°"C), roztworowi temu pozwolono ochlodzic sie do temperatury pokojowej, zaszczepiono go sladowa iloscia racemicznej zasady i pozostawiono przez 18 godzin w temperaturze po¬ kojowej. .Krystaliczne cialo stale zebirano), przemyto mala objetoscia „Skellysolve B" i suszono otrzy¬ mujac 0,92 g (±)-3-chloro-4-(-tert-butyloamino-2- -hydroksypropoksy)-ii ,2,5-itiadiazolu zanieczyszczo¬ nego mala iloscia (+)-emaniqjomeru, temperatura topnienia 59—68°C. Z przesaczu otrzymano 5,6 g (+)-3-C!hloro-4H(3- poksy)-ly2,5-tiaclfiiazolu, temperatura topnienia 58,5^ft2,5°C. ([a]2D°°= + 6,7°, c = 2,5 w CH8OH). Dal^ sza krystalizacja tetgo ostatniego ze „Skellysolve B" prowadzi do otrzymania produktu topniejacego w 58,5—60,0°C, ([a]^0°+ 7,22°, c = 2,5 w CH8OH, (BD50 = 0,023 mg/kg ozniaczona jako CHI).Analiza wyliczono dla C9H16C]Nfi^: C 40,68; H 6,07; Cl 13,34; N 15,81; S 12,06; 5 znaleziono: C 41,15; H 6,08; Cl 13,76; N 16,13; S 12,04; 2. Otrzymywanie chlorowodorku (+)-3^chloro- -4-i(3-tert^butyloamino^2-hydroksypropoksy-l,2,5- -tiadiaizoloi. 10 Roztwór zawierajacy (+)-3^chloro-4-(3-tert-buty- lioamino-2^hydroksypropoksy)-l,2,5-tiadiazol (1,45 g, temperatura topnienia 59^60°C) w 20 ml bezwod¬ nego eteru dwuetylowego traktowano nadmiarem etanolowego roztworu chlorowodoru. Wytracone 15 cialo stale zebrano i przemyto bezwodnym eterem dwuetylowym otrzymujac 1,43 g chlorowodorku (+)-3-chloro-4H(3-tert-(butyloamino^2-liydroksyipro- poksy)-l,2,5^tiadiazolu, temperatura topnienia 148—151°C. Wytracenie tej substancji w etanolu za 20 pomoca eteru dwuetylowego prowadzi do otrzy¬ mania produlktu o temperaturze topnienia 148— 149,5^C, ([a] d°—7,65°, c = 2,75 w CH*OH).Analiza wyliczono dla CflHldCiN302S • HCl: 25 C 35,77; H 5,67; Cl 23,46; N 13,90; S 10,60; znaleziono: C 35,88; H 5,74; Cl 23,61; N 14,06; S 10,34; 3. Wyodrebnianie (—)-3^ohlaro-M3-tert^buitylo- 30 aminon2nhydróksypropolksy)-l,2,5jtiiadiazolu.Wszystkie roztwory i przemywki otrzymane w trakcie wyodrebniania wodoro-0,0-dwu-p^toludlo- -(—)-winianu (+)-3-chloro-4-(3-tert-butyloamino-2- -hydiroksypropokisy)^l,2,5-tiiadiazolu polaczono, od- 35 panowania do sucha i potraktowano otrzymana po¬ zostalosc 5 n roztworem wodorotlenku sodu. Na¬ stepnie mieszanine te ekstrahowano trzy razy ete¬ rem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto woda, osuszono i odparowano do sucha 40 otrzymujac 14,3 g wzbogaconego (—)-3-chloro-4- h(3ntertHbutyloamJiino^2-hydiraksyprppoksy)-1,2,5^tia- diazolu, temperatura topnienia 58—76°C. Ten su¬ rowy produkt (14,3 g) rozpuszczono w 210 ml „Skal- lysolve B" i kiedy roztwór ochlodzil sie do tempe- 45 ratury pokojowej zaszczepiono go sladowa iloscia racemicznej zasady, a nastepnie pozostawiono w pokojowej temperaturze przez 24 godziny.Krysztaly zebrano i wysuszono otrzymujac 5,9 g (±)-3-chloro-4-(3-tert-butyloamino-2-hydroksypro- 50 poksy)-l,2,5-tiadiazolu, temperatura topnienia 78,5— 79,5°C ([a] d°0°C) ; z roztworu macierzystego otrzyma¬ no dalsza porcje krystalicznego materialu racemiczne- go. Pozostaly roztwór macierzysty po odparowaniu do¬ starczyl lacznie 6,9 g (—)-3Hchiloro-4^(3-terit-ibutylo- 55 amino-2^hydroksypropOksy)^l,2,5^iadiazolu, tempe¬ ratura topnienia 57^60°C, ([a]^20—<7,31°, c = 2,5 w CHjjOH). Dalsze oczyszczanie prowadzi do otrzy¬ mania (—)-3^chlioro-4-i(3-itertnbUitylioamino-2-hydro- ksypropoiksy)-l,2,5Htiadiazolu, temperatura topnienia w 59^60°C, (ED50 = 0,056 mg/kg, oznaczono jako chlo¬ rowodorek).Analiza wyliczono dla CgH^OlNgOaS: C 40,68; H 6,07; Cl 13,34; N 15,81; 65 S 12,06;80 037 13 14 znaleziono: C 40,46; H 6,21; Cl 13,31; N 15,96; S 11,90; 4. Otrzymywanie chlorowodorku (—)-3-chloro-4- ^3^eantHbu.tyloainfino^2-hyd(rafesypropoicsy)-l,2,5-tia- d&aboflai.Niewielki nadmiar etanolowego roztworu chloro¬ wodoru dodano powoli ppdazas mieszania do roz¬ tworu zawierajacego (—)-3^ohloro-4n(3-tert-butylo- amimo-2^hydrolffiypropioikisy)-l,2,5ntiadiazolu (1,66 g); 6,26 miilimoli, temperatura tppnienia 59—60^C; w 50 ml suchego eteru dfwuetylowego. Wytracone cialo stale oddzielono, przemyto bezwodnym eterem dwuimetylowym i wysuszono otrzymujac 1,8 g chlorowodorku (—)-3-chloro^4H<3Hteirit-ibutyloHamino- -2-hyótoksypropolksy)-il,2,5-itijaidiazolu, temperatura topnienia 146-^147PC ([a]™°+ 7,9°, c = 2,8 w CH8OH). 5. Wyodrebnianie (—)^3-ichloro-4r(3^tert^butylo- amiino^-hydrofesyproipoksy)^1,2^5Htiiadiazolu.Stadium A: Sjposób postepowania przytoczony wyzej .powtórzono z tym wyjatkiem, ze kwas 0,0-fdwuHpHtoluiloH(—)^wimowy zastapiono kwasem 0,0^dwu-'p-ftoduiilOH(+)HWinowym. Tak wiec zmie¬ szano roztwór zawierajacy 25,75 g (0,0972 mola) (±)-3-chloro-4-(3-tert-butyloamino-2-hydroksypro- poksy)-l,2,5ntiadiiazolu w 100 ml bezwodnego eta¬ nolu z roztworem zawierajacym 37,5 g {0,0972 mola) kwiasu 0,OndiwUip-ftoluiilo-(+)-fwiinoweigo w 225 ml bezwodnego etanolu i mieszanine te chlodzono przez dwie godziny w 5°C otrzymujac 49,1 g (77,6%) soli, temperatura topnienia 159—rl61°.C. Ten krystaliczny produkt iprzekrystaliizowano piec razy z bezwodnego etanolu otrzymujac 24 g wysoce wzbogaconego wodoro-0,0-idwuHp^toluilo-<+)-fwi-nia- nu (—)-3nchloro^H(3^1eirt-!butyloamiino-2-hydroksy- propoksy)-l,2,5^tiadiazolu, temperatura topnienia 165—|166°C, !([a]^2°—80,1° c = 3 w CH8OH).Analiza wyliczono dla C^ii^OlNfiS l C20H18O8: C 53,3; H 5,25; Cl 5,44; N 6,44; S 4,91; znaleziono: C 53,1; H 4,99; Cl 5,86; N 6,94; S 4,93; Stadium B: Sposób postepowania przytoczony wyzej w sitadiuim B, pkt. 1, zastosowano w celu przeprowaidizenia soli w wolna izaisade. Tak wiec to samo ipostepoiwaniie z wodoro-0,0-dwu^p^toluilo- -(+)nwiiniianem (—)^3-ohloro-4- -i2^hydpoksypixxpoiksy)^l,2,5Htiiadiaizolu, a nastepnie ekstrakcja eterem diwuetylowym dala wolna zasade, która po frakcjonowanej krystalizacji ze „Skel- lysolve B" w celu usuniecia malych ilosci zasady racemiiaznej, pozwolila otrzymac 7 g (—)-3^chloro- -4^3Htert^butyloaimino-2-hydroiksyprQpo(ksy)^l,2,5- -tialdiazolu, temperatura topnieniia 59—60°C.Analiza wyliiozono dla CgH^ClN^OaS: C 40,68; H 6,07; Cl 13,34; N 15,81 S 12,06; znaleziono; C 40,50; H 6,21; Cl 13,30; N 16,00; S 11£0; 6. Wyodrebnianie (+)-3^chloro-4-i(3-,tertHbutylo- amaino-i2nhydroksypropoksy)-1^-.tiaidiazolu.Stosujac wyzeij podany .sposób postepowania z pod pkt. 3, roztwory macierzyste i przemywki otrzy¬ mane podczas wyodrebniania wodoro-0,0ndwuip-to- LuikK+)-twiiniianu (—)-i3^chloro-4n(3^teirt-ibutyloaimi- noH2-hydroksypTQp'oiksy)-1^2,5^tiadiazolu (staidium A, pkt. 5) potraktowano zasada, wolna zasade orga- 5 niozna wyekstrahowano eterem dwuetylowym, po czym eter usunieto otrzymujac wolna zasade wzbo¬ gacona w (+)-3-chloro-4-/(3Hterit-butyloamino-2- -hyjdroksypropoksyHl^^tiadiazol. Dokladna frak¬ cjonowana krystalizacja tej surowej zasady ze 10 „Skellysolve B" usuwa (±)-3»-chloro-4-(3-tert-buty- loaimino-2^hydroksypropoksy)-»l,2,5-(tiiadiazol, tempe¬ ratura topnienia 78—79°C. Pozostale frakcje pola¬ czono i przekrystalizowano otrzymujac (+)^3^chlo- ro-4n(3-"tertjbutyloami|no^2-hydroksypropoksy)-1,2,5- 15 Htiadiazol, temperatura tqpnienia 59-^60°C. 7. Wyodrebnianie (—)-3-chloro-4^3^tert-)butylo- amino-2-hydroksyiprOpoksy)^l,2,5Htiadiazolu.Sposób postepowania przytoczony w pkt. 1 pow¬ tórzono z tym wyjatkiem, ze ikwas 0,0-dwu-p^tolui- 20 i0_,(—^)^winowy zastapiono kwasem (—)-.winowym.Otrzymana sól przekrystalizowano wielokrotnie z etanolu otrzymujac ;dwu- [(+)-3-chloro-4H(3-itert- -(buityloamino^2-hydroksyprqpoksy)nl,2,5-(tiiadiazolo]- -(—)-wiinian, temperatura topnienia 130^132°C 25 ([«]2d% 15,3°, c = 2,6 w CH8OH). Winian ten prze¬ prowadzono, za pomoca metody opisanej w sta¬ dium B pkt. 1, w wolna zasade i zasade te pod¬ dano frakcjonowanej krystalizacji otrzymujac (+)- -3-chloro-4-<(3 -^tert^butyloaminon2-hydroksypropo- 30 ksy)-l,2,5ntiajdiazol. Obróbka przemywek i roztwo¬ rów macierzystych pochodzacych z otrzymywania dwu-[(+)-3nohloro-4^(3^tert-buityloamino-2-hydro- ksyprqpoksy)-l,2,5^tiadiazoloH—)Hwinianu za po¬ moca sposobu postepowania podanego w paragra- 35 fie 3 prowadzi do otrzymania (—)-3^ohloro-4n(3- -tert-butyloamino-2-hydroksyprQpoksy)-l,2,5Jtiadia- zolu. _. l 8. Wyodrebnianie (+)-3^chloro-4H(3-1tert-ibutylo- amtoo-2-ihydroksypropioiksy)-l,2,5Htiadiazoiu.Stadium A: Sposób postepowania przytoczony w pkjt. l powtórzono z tym wyjatkiem, ze kwas 0,0-diwu-ip-.toluilo^(—)wiinowy zastapiono kwasem (+)^winowym. Otrzymana sól po wielokrotnej re- 45 krystalizacji prowadzi do otrzymania dwu- [<—)-3- ^ohloro-4-(3HtertHbfutyloamino-2nhydroksypropoksy)- nl,2,5^tiadiazoloH+)-iwinianu, temiperatura topnie¬ nia 130^132°C, ([a]^°+15,6°, c = 2,3 w CH8OH).Analiza 50 wyliczono dla C9H18C1N802S2 • C4H606 C 3S,7; H 6,51; Ol 10,4; N 12,3; S 9,39; znaleziono: C 38,5; H 5,70; Cl 10,7; N 12,2; S 9,18; 55 Stadium B: Winian ten przeprowadzono za po¬ moca sposobu postepowania z pkt. 1, stadium B, w wolna izasade, za&adete rekrystalizowano i otrzy¬ mano (—)-3nchioro-4H(3-.teirt-ibutyloamino-2-hydiro- ksypropoksy)-l,2,5Htiiiadiaizol, temperatura topnienia 60 58—60°C.Stadium C: Obróbka roztworów macierzystych i przemywek poohpdzacyoh z otrzymywania dwu- -[(—)-3-chloro-4-(3-tert-butyloamino-2-hydroksypo- ksy)^ly2,'5-ltiaidiazolo]^(+)HWinianju za pomoca sposo- 65 bu postepowania opisanego w pkt. 3 prowadzi do 4080 037 15 16 otrzymania (+)-3Hohloiro-4H(3-iterft^bu!tylaajnijrio-2- ^hy)droksypircpoksy)-l,2,5Htiadiazolu. 9. Wyodrebnianie (—) i (+)-3-jchlaro-.4-<3-Jtert- -buftyloamino-hydroksypropoksy)^1,2,5-ltiadiazolu poprzez kwas 0,0-dwubenzoilo-(+)-winowy.Stadium A: S|pos6b postepowania przytoczony w pkt. 1 powitórzomo z tym wyjajtikiem, ze kwas 0,0-id(wuHp-itolU;ilo-<—)-winowy zastapiono kwasem 0,0-.dw!UibeiniZ)oiilo-(+)Hw^nowym. Tak wiec zmiesza¬ no roztiwór zawierajacy 5,3 g (0,02 mola) (±)-3- -ohloiro-4-(3-tert-bu!tyloamiinio^2Hhydirioksyprqpoiksy)- -1,2,5-itiadiazolu w 20 ml bezwipdnego etanolu z roz¬ tworem zawierajacym 7,5 g (0,02 mola) kwasu 0,0Hdwubenzoilo-{+)-(winowego w 45 ml bezwodne¬ go etanolu i mieszaniiine te pozostawiono w pokojo¬ wej temperaturze przez dwa dni otrzymujac 1,7 g produktu, temperatura topnienia 177—178°C ([a]™°^42,99C, c = 1,55 w CH*OH). Rekrystalizacja tegio produktu z bezwodnego etanolu dala 1,35 g diWiu-[(—)-3^hloro-4^3-ltert-bui;yloamiino^2^hyidro- ksy propOksy)-l,2,£-itiaidaazolo]-0,0Hd^ +)- HWainlLanu, temperatura topnienia 177,7—il78^2°C (.rozklad), ([a]*% 44,6°C, c= 1,24 w CHjOH).Stadium B. S61 te dodano do 50 ml eteru dwu- etylowiego i 50 ml wody zawierajacej 1 g weglanu sodu, utworzone warstwy irozidzielono po intensyw¬ nym wytrzasniedu i faze wodna ekstrahowano cztery razy eterem dwuetylowym. Polaczone eks- traikty eterowe przemyto woda i odparowano otrzy¬ mujac wolna zasade. Produkt ten przekrystaiizo- waino ze „Skellysohre B" i otraymiano 600 mg (—)-3-ichloro-4H(3-itertnbutyloamino^2-hydroksypro- poksy)-l,2^5Htiadiazolu, temperatura topnienia 59,5— 60,5^C ([a]^3— 746°€, c = 3,5 w CH*OH). Obróbka roztworów macierzystych pochodzacych z otrzymy¬ wania dwubenzoilonwinianu za pomoca sposobu postepowania z pkt. 3 dala (+)-3-tohloro-4-i(3Htert- -4xi)tyioaaraiino-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol, temperatura topnienia 59—60°C. 10. Wyodrebnianie (—) i (+)-3^chloro-4^(3-tert- - poprzez kwas 0,0ndwubenzoiilo^(+)^winowy.Podobnie, stosujac sposób postepowania przy/to¬ czony w pkt. 1 z tym, ze kwas 0,0-diwu-pHtoluilo- n(—)-iwdnowy zastapiono kwasem OyO-dwubenzoilo- ¦J(+)-winowym otrzymano próbki (—) i (+)-3- -chloro-4-(3-tert-butyloamino-2-hydroksypropoksy- -1,2,5-tiadiazolu.Przyklad IA. Wodoro^maleinian 3-morfolino- -4-<3^tertHbutyIoamlinoH2-hydroksyprOjpoksy)-l,2,5- -tiadiazolu.Rozitwór, zawierajacy 5,0 g 3Hhydroksy-4-morfo- lino-l,2,5-tiadiazolu (26,7 mmoli) w 18,95 ml 1,41 n metanolowego roztworu metylaniu^ sodu, potrakto¬ wano 10,5 ml epichlorohydryny (134 mmole) i mie¬ szanine te mieszano w 25°C przez 16 godzin.Wytracony chlorek sodu odsaczono i przemyto metanolem. Przesacz odparowano w prózni do ole¬ jowej pozostalosci i pozostalosc te w 15 ml t^buty- loamdny ogrzewano pod ohlqdniica zwrotna przez 12 gotdzin. Nastepnie odparowano nadmiar aminy w prózni, a pozostalosc stanowiaca surowy 3Hmor- folin!o^^3-tertJ^ ly2y5-tiadiazol w postaci wolnej zasady (6,1 g) prze¬ prowadzono w sól — maleinian i przekrystalizowa- no z etanolu, temperatura topnienia 214—215°C. 5 Przyklad IB. Wodoro-imaleinian 3^morfolino- -4-i(3Htert-lbutyloamLno^2Hhydroiksypropoksy)-l,2,5- -tiadiazolu.Mieszanine zawierajaca 0,22 mola 3-miorfolino-4- ^hyldroksy-^l^^Htialdiazalu, 7:1 g (0,77 mola) epiichlo- 10 rohydryny i 0,6 ml piperydyny utrzymywano przez 2 godziny w 65—70°C. Nadmiar epichlorohydryny usunieto w okolo 95° w prózni. Pozostala gumo¬ wata mase rozpuszczono w eterze dwiuetylowym i oziebiono. Eterowy roztwór z nad osadu oddzie- 15 lono i odparowano do lepkiego oleju. Nastepnie dodano nadmiar tHbutyloamiiny i mieszanine te ogrzewano w 100°C przez 10 godzin w szczelnie zamknietym naczyniu. Produkt wyodrebniono za pomoca metody opisanej w przykladzie IA otrzy- 20 mujac WOldoro^maleinlian 3-morfoliiino-4-i(3-itertHbu- tyloamino ^2-nydroksypropoiksy)-1,2,5- Stosujac zasadniczo ten sam sposób postepowa¬ nia, jaki opisano w przfcladiaich I, IA lub IB, lecz zastepujac jednoczesnie 3nohloro-4-hydro(ksy^ly2,5- 25 ^tiaidiazol w przykladzie I, stadium A i stonowana amine w przykladzie I, stadium B, przez reagenty „A" i „E" wymienione w nizej podanej tablicy otrzymano tiadiazole o wzorze Ib, które sa równiez wymienione w tablicy 1. Grupy podane dla zmie- 30 niajacyoh sie rodnilków R, R5 i R6 w reagentach „A" i „E" pozostaja niezmienione podczas reakcji i sa tymi samymi R, R5 i R6 w produkcie tiadiazo- lowym o wzorze Ib.Proces przedstawia schemat 5 na rysunku. 35 Przyklad XVI. 3-morfolino-4-(3-tert-butylo- amino^2Hhydroksyproroksy)-1,2,5-tiadiozol.Mieszaniine zaiwierajaca 11,8 g (39 milimoli) chlo- rowotdorku 3-ichloro-4^(3Htert^butyloamino-2-hydro- 40 ksypropoksy)-il^2y5^tiadiiazolu z przykladu I, stadium B i 65,5 ml (752 milimoli) morfoliny ogrzewano mie¬ szajac w 125—il35°C przez cztery godziny. Miesza¬ nine te chlodzono przez noc i stracony chlorowodo¬ rek morfoliny oddzielono i suszono; wydajnosc 8,55 g (88^5*/o) temperatura topnienia 175^180°C. 45 Nadmiar morfoliny usunieto przez destylacje w prózni otrzymujac 16,8 g oleju jako pozostalosc.Pozostalosc te wytrzasano z 10 ml wody zawiera¬ jacej 1,6 g wojdorotleniku sodu i ekstrahowano ete¬ rem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto oszczejdnie woda i odprowano do sucha Otrzymujac 11,7 g pozostalosci. Produkt ten roz¬ puszczono w bezwodnym .eterze dwuetylowym i po¬ traktowano nadmiarem chlorowodoru w eterze dwuetylowym otrzymujac 10,3 g krystalicznego pro- 55 duktu, temperatura topnienia 151—i161°iC. Rekry¬ stalizacja tego produktu z bezwodnej mieszaniny aceton — eter dwuetylowy dala chlorowodorek 3Hmorfolino-4^(3-tertHburt;yloaminoH2-hydroksypro¬ poiksy)^l,2,5-itiadiazolu, temperatura topnienia 161— 60 163°C, (ED50 = 0,013 mg/kg).Analiza wyliczono dla C^Hg^OIN^OaS: C 44^25; H 7,14; Cl 10,05; N 15,88; « S 9,08; 5017 80 037 18 ^ o s a %%x< o%3 o en B tu O B a n *B % b ta Ul 8 i—» 8 o B O en o a b o a b o a b o a b o ta b O o o o a w a w w w fi o B B a a ta 6 t» T_ fi o h a a o B za ta -C(CH ta h a ta_ O -C(CH as -CH(C B ta s o fi a ta 1 0 o b w en a ta SI b 8 o Sa b ta a o o a b to a o a b to a Q b o o B ta O w B O SB % b co Ul B o o ta O W a o o a ta b to a o a % O In O ?o a o "fc 8 O (D a b to a Q a O r s f f f Oi to JW w "-3 ?—» o *io ^o *io ^o *ir *io ^o ^n *io *jq *jq ^o *jo *io 00 tO tO (-» © t^O ?&. ?£ W *». tO tO OO tO tO ^^ ^-»vLo o co T-» en tO CO CD 00 CO Ol te "oobo £i "bo CO 00 -3 ?p* t^. co co co co to to CO to có to Oi*bi lo Oi bji "oo O bO O Ol Ol Oi lo"-a H* O Oi Oi Oi Oi Oi j3i Oi j3i Oi ^i j "co "?-* mh "bilo "?£. ?£» om "bo"-j "co "f-1 "oo "?£» "co "h* "bi lo "© " -q CO Ol Oi Ol tO »l-» tO <1 Ol l-» M» COOl Ol Ol tOtO COCO o a co "co Oi o "01 'co © ^i lo b» bo ^ bobo -aco OiOi ?£. óo Co to Oioo (-1 h-» l-ih-' h-i h-» tOtO h-» H* J""1 2""1 ^J^"1 jssfco 1*^^ j^ „to <]Co "to^co bi"^ "bibi ^"bi i—-a co oo oi oo di o oo oo M h* to to id|o fco to |o co co to co Co co ^ co co co ^ ^ ^ ^ j^ i^^ S** i35 Oi"-j co^to "co^ "to^p ©o o bo "o^ *ooh "to^ "colo bo "co "rf*.oi "oo^ bi"co Oilli. OltO tO^ OTO OOOi COCO tO-q -JM Oi-1 OiO (-'M C0Ó0 00I-' OiCO o to *co Ol bo 00 n& Is19 znaleziono: C 43,95; H 7,50; Cl 10,52; N 15,82 S 9,34; W wyniku innej syntezy za pomoca powyzszego sposobu postepowania wyodrebniono 3-morfolino-4- -(3-tert-butyloamino-2-hydroksypropoksy)-l,2,5-tia- diazol w postaci wolnej zasady z wydajnoscia 50,6%, temperatura topnienia 72—75°C. Rekrystali¬ zacja z eteru dwuizopropylowego dala produkt top¬ niejacy w 71,5—72,5°C.Analiza wyuczono dla C13H2;N403S: C 49,34; H 7,64; N 17,71; S 10,13; znaleziono: C 49,36; H 7,71; N 17,50; S 10,11; Potraktowanie roztworów macierzystych, pocho¬ dzacych z rekrystalizacji wolnej zasady, chlorowo¬ dorem prowadzi do otrzymania dodatkowej 25% wydajnosci chlorowodorku 3-morfolino-4-(3-rtert- -butyloami!no-^-1hydroksypropoksy)-l,2,5-tiadiaiZO'lu.Rozdzielanie produktu otrzymanego w przykla¬ dzie XVI. 11. Otrzymywanie optycznie czynnego wodoro- -imaleinianu (—)-3-morfolino-4-{3-tert^butyloamino- -2-hy,diroiksypropolksy)^l,2,5-tiadiazolu.Racemiiczny 3-morfolino-4-{3-tert-butyloamino-2- -hydroksypropoksy)-l,2,5-tiadiazol z przykladu XVI (11,7 g; 0,038 mola) i 2,8 g (0,0187 mola) kwasu (+)-wincwego ([a]g°+12,9°, c = 20 w H2C) roz¬ puszczono w 200 ml goracego acetonu zawierajacego 20 ml wody pozostawiono mieszajac w tempera¬ turze pokojowej przez weekend. Krystaliczny osad odsaczlono i otrzymano 9,6 g dwu-[3-morfolino-4- -<3-iteritHbutyloa^inio-i2nhydroiksyproipoiksy)nl,2,5-tia- diazoloH+)-winianu, temperatura topnienia 181— m°C (Ea]o°+, li2,9°,C, c = 1,82 w CH8OH). Rekry¬ stalizacja 9,2 g tego wlinianu ze 125 mi goracego acetonu zawierajacego 12,5 ml wody dala 6,4 g stalego produktu, temperatura topnienia 179,5— 181°C ([ nie 6,3 g — próbke tego stalego produktu wytrza¬ sano przez 10 godzin w rozdzielaczu z 45 ml n wo¬ dorotlenku amioinu i 100 ml eteru. ^Warstwe wodna ekstrahowano 2 X 100 ml — porcjami eteru. Fola- cizone ekstrakty eterowe przemyto 2 X 20 ml — porcjami wody, osuszono naid siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono w prózni oteymujac 5 g nie- krystalicznego 3nmoirfodino^-<3r*ertHbutyloamino-i2- -hy)droiksyprQpoksy)Hly2,5-tia!diazolu ([a]^8 — 1,82°C, c = 2,45 w CH3OH). Mieszanine zawierajaca te za¬ sade i 1,84 g kwasu maleinowego rozpuszczono w 240 ml goracego alkoholu etylowego i pozwolono jest stac podczas mieszania w pokojowej tempera¬ turze przez 18 godzin. Nastepnie odsaczono krysta¬ liczne cialo stale otrzymujac 4,96 g wodóromalei- nianu 3 ^moirfoiino-41(3-tertnbutyloamino- 2-hydro- ksyprqpoksy)Hl,,2^5Htiadiaziolu, temperatura topnienia 211^214°C, ([a]o°+0,45°C, c = 2,8 w CH3OH). Roz¬ twory macierzyste ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na przez 5 rniniut ze 100 mg odbarwiajacego wegla drzewnego ,;Darco", odsaczono na goraco i zatezono do 30 ml. Roztwór ten starzono podczas mieszania w pokojowej temperaturze przez 18 godzin otrzy¬ mujac 1,029 g krystalicznego wodórOHmaleinianu (—)-3Hmoirfolino^4n(3-ltertHbutyloamiino-2-hydroksy- propoksyHl,2,5-ttiadiazolu, temperatura topnienia 9 037 20 205^207?C, ([a]g°-H 4,17°,C, c = 2,99 w CH8OH).Roztwory macierzyste rozcienczono 100 ml eteru, z którego oddzielono przez filtrowanie dodatkowe 350 mg produktu, temperatura topnienia 203—204°C. 5 Próbke 321 mg rekrystalizowano z 3 ml alkoholu etylowego otrzymujac 270 mg wodoro-maleinianu (—)-3-mo!rfolino-4-(3-tert^butyloamjino-2-hydrdiksy- propoksy)-l,2,5-tiadiazolu, temperatura topnienia 202—«203°C, ([a]D°+ 5,0°C, c = 3,02 w CH3OH).Widmo w podczerwieni tej próbki jest identyczne z widmem racemicznego wodaro-maleinianu.Analiza wyliczono dla C^H^N^S: C 47,21; H 6,53; N 12,95; S 7,41; znaleziono: C 47,57; H 6,56; N 12,86; S 7,48; 12. Otrzymywanie optycznie czynnego (—)-3- -morfiolino-4-t(3-tertHbutyloamino-2-hydroksypropo- ksy)-l,2,5-tiadiazolu z jego prawoskretnej soli — wodoro-maleinianu. 20 Wodoro ^.maleinian (—)-3-morfolino-4-)3-tert-bu- tyloamino- 2-hydroksypropoksy)-1,2,5ntiadiazolu, (Md°+ 5,0°C, c = 3,02 w CH3OH). (100 mg z pkt. 11), 100 ml eteru i 20 ml n wodorotlenku amonu wy- 25 trzasano w rozdzielaczu przez 5 minut. Warstwe wodna ekstrahowano dodatkowo 50 ml eteru, po¬ laczone ekstrakty eterowe przemyto 2 X 20 ml wody, osuszono nad siarczanem magnezu, przesa¬ czono i zatezono w prózni otrzymujac 70 mg olei- 30 stego (—)-3Hmorfolino-4^(3Htert^butyloamino-2-hy- 28° droksypropoksy)-l,2,5-tiadiazolu ([a]D — 4,32°C, c = = 5,13 w CHsOH). 13. Rozdzielanie za pomoca kwasu (—)-winowego.Stosujac sposób rozdzielania opisany wyzej w 35 pkt. 11, lecz zastepujac równoczesnie kwas {+^wi¬ nowy stosowany w pkt. 11 równa iloscia kwasu (—)-winowego, rozdzielanie 3-morfolino-4-(3-tert- ^butyloamiino-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiaddazolu doprowadzilo ido otrzymania wodoro-maleinianu 40 (+)^3-imorfolLno-)4^(3-itert-butyloamino-2-hydroksy- propoksy)^l,2,5Htiadiaaolu <([a]D°—4,4°C, c = 2,56 w CH3OH). Dalsza frakcjonowana rekrystalizacja dala wzirost [a]o do —5°C dla wodoi-OHmaleinianu. 14. Otrzymywanie (+)-3^morfolino-4^(3^tert-bu- tyloamino^2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiaidiazolu z jego lewoskretnej soli — wodoro-maleinianu.Przez zastapienie wodoro-maleinianu (—)-3-mor- foiino-4-(3HtertHbutyloamino-2^hydroksypropoksy) - 50 -1,2,5-tiadiazolu, stosowanego w paragrafie 12 przez wodoro-tfnaleinian (+) h3nmorfo]ino-4-(3-tert^butylo- amino^2-hyldiroksypropoksy)HlA5-tiadiazolu otrzy¬ manego jak opisano to wyzej w paragrafie 13, a na¬ stepnie stosujac ten sam sposób postepowania jaki 55 opisano w paragrafie 12, otrzymano (+)-3-morfoli- no-4-)3-tert^butyloamijno-2-hydrQksypropoksy)- -l,2,5^tiadiazol ([a]2D8°+ 4,32°C, c = 5,13 w CH3OH).Alternatywne otrzymywanie optycznie czynnych izomerów produktu otrzymanego w przykladzieXVI. 60 Przemiana (+)-3-chlioro^4^(3^chlor,o-4-(3-tert-bu- tyloamino-2nhydroksypnopolksy)nl,2,5ntiadiazolu w (+)-3^morfolino-4-f(3HtertHbutyloamino-2-hydroksy- propoksy) -i 1 ,2,5ntiadiazol. 15. Otrzymywanie (+)-3-mOrfolino-4-(3-itert-bu- 65 tyloamino-2^hydroksypropoksy)-1,2,5ntiadiazolu.21 80 037 22 Mieszanfiine zajwiierajaca 5,3 (20 milimoli, tempe¬ ratura topmienia 58,5^62,590!) (+)-3-chloro-4^(3- ^eirt^huitylaaimiino^HhyidiioIksyK^ zolu i 26,5 ml swiezo przedestylowanej morfoliiny ogrzewano prizez cztery godziny w 135—140°C. Ozie¬ biona mieszanine chlodzono przez noc, oddzielono stracone stale produkty, przemyto je bezwodnym eterem dwuetylowym i wysuszono otrzymujac 2,18 g (88,3%) chlorowottkmku morfioliny. Przesacz i prze- myiwika ipolaczono i odparowano otrzymujac oleisty produkt. Produkt ten rozpuszczono w 150 ml eteru dlwiuetyiowego, roztwór przemyto kilka razy woda i odlparawano do sucha otrzymujac 5,7 g (+)-3-mor- foiinon4H(3Htert-ibuitylo^ -1,2,5-tiadiazolu w postaci lekko zóltego oleju. 16. Otrzymywanie wodoro^malelnianiu (+)-3imor- folmo-4H(3^te^Hbutyloamiino^2-«hyidflX)ksylpropoksy)- nl y2^ntiadiazolu.Goracy roztwór zawierajacy 5,7 g (18 milimoli) (+)^Hmorfol^o^H(3^eai;Hbuitylioamiino-2-hydroksy- propoksy)-)-il,2,5-ffciadiazolu w 10 ml izopropanolu potraktowano goracym roztworem zawierajacym 2^09 g (18 miliimoJii) kwasu maleinowego w 10 ml lizoprolpanolu. Roztwiorowd temu pozwolono ostyg¬ nac, pozostawiono go w 5°C przez 2 godziny i od¬ dzielono produkty stale otrzymujac 6,7 g (86%) wodloroHmadenftattiiu (+)-3^morfoJiino^4-<3-itert4)uty- loamLnon2-hydroksyipro;paksy)-»l,2y5-.tiadiaizolu, tem¬ peratura topnieniia 192—il94°C (rozklad) ([a]^° —4,3°C, c = 3,3 w HC*OH). Krystalizacja tego produktu z bezwodnego etanolu prowadzi ido otrzymania 3,85 g wodoroHmaleinianu (+)^-morfolino^4^3^tertHbuity- loam)ino^2-hydroksy!prQpctoy)^lA5^iadiazolu, tem¬ peratura topnienia 201^202?C ([a]2D°°- 5,57°C, c = 3,35 w CH^OH), (ED50= 0,0066 mg/kg).Przemiana (—)-3^chloro-4^(3^teTt-ibutyloaimiinon2- -hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazolu w (—)-3-morfo- lino-4-(3-tert-butyloamino-2-hydroksypropoksy)- -l,2,5^tiadiazol. ' ,17. Otrzymywanie (—)n3-imorfoli(no-4-<3Htert-bu- tyloatoino^2-hydroksypropoksy)-l,2,5-4;ia)diaizolu.Stosujac sposób postepowania opisany w p|kt. 15 ogrzewano w 135—140^C przez cztery godziny mie¬ szanine izawierajajca 6,9 g (26 milimoli) produktu o temperaturze topnienia 57^60°C (—)^3Hohloro-4- -<3Htert-ibu|tyloam!ino^2nhydroksyproipoksy)-ii ,2,5itia- diazolu i 34,5 ml swiezo przedestylowanej morfoli- ny i wyodrebniono priduikt otrzymujac 7,2 g (—)-3- ^morfolmo-4-<3-\tertHba*tyloamlLno-2-ihydroksypropo- ksy)-il,2^5-)tiadiaizl0ilu w postaci lekko zóltego oleju. 18. Otrzymywaniie wodoro-maleinianu (—)-3-mor- foliiriOH4H(3^teiitHbutyioam^m^ - ^l,2,5ntiadiazolu.Oleisty !(^^3Hmorfolino-4n(3^tertHbutyloaminiOn2- -hydlraksy|propaksy)Hl^)Htiadiazol (7,2 g) w 13 ml izopropainolu potraktowano roztworem zawieraja¬ cym 2,65 g (22,8 milimoli) kwasu maleinowego w 13 ml izopropanolu atrzyjmujac 9,04 g (80%) suro¬ wego wotforo^aleManu <—)n3nmojnfolino^4^(3-iterft- Hboity]oamJino-i2^ydroksyprQpolksy)-l,2^-itialdiazolu, temjperatura topnienia 190—il93y50C. Dokladna kry¬ stalizacja frakcjonowana tego produktu z etanolu doprowadzila ido otrzymania 5,0 g wodoroHmalei- wianu (—)-3-morfolino -4-i(3-itert-fbutyloaminoJ2-hy- droksypropoksy)nl,2,5-tiadiazolu, temperatura top¬ nienia 201,5—i202,5°C (rozklad) ([aJD°+ 5,309C, c = = 3,3, w CH8OH). Dalsza krystalizacja z tego sa¬ mego rozpuszczalnika doprowadzila do otrzymania 5 produjkttu o temperaturze topnienia 201—i202°C, (rozklad) (Md°+ 5,56°C, c = 3,2 w CH8OH), (ED6Q = = 0,088 mg/kg).Dodatkowe produkty sposobu wedlug wynalazku, io które otrzymano korzystnie za pomoca sposobu po¬ stepowania opisanego w przykladzie XVI, opisane sa ponizej w tablicy 2. Produkty te zsyntetyzowano stosujac sposób postepowania przedstawiony w przykladzie XV, iecz^ zastepowano w nim ohlorowo- 15 dorek S-chloro^^S^tertHbu/tyloamino^-hytdroksy- propoksy)^l,2,5-!tiadiaizoilu reagentem o wzorze Id, zawierajacym podstawnik R6 podany w tablicy, oraz zastepowano mortfoline stosowana w przykla¬ dzie XVI reagentem aminowym „F", zawierajacym 20 podstawniki podane dla tego reagenta w podanej . nizej tablicy w rubrykach R7 i R8. Grupy R6, R7 i R8 podane dla substancji wyjsciowych o wzorach „F" i Id sa (Zajohowyiwane w produkcie koncowym o wizorze la, dla którego podane sa wlasnosci fi- 25 zyczne.Proces przedstawia schemat 6.Otrzymywanie sposobem przedstawionym sche¬ matem 3 produktów zawierajacych podstawnik karbamylowy w pozycji 3 tiadiazolu przedstawiono 30 w poniizszyoh dwóch przykladach: P ir z y k l a d XXII. 3nNHtertjbutylokarbamoilo- -4-(3-itert^butyloamino^2-hydroksypTopoksy)-<1^2,5- -tiadiazol. 35 Stadium A. Kwas 4-aililoksy-l,2,5-tiadiazolo-3- -karboksylowy.Mieszanine zawierajaca 1 mol 4-alliloksy-3^cyja- no^l,2,5-itiadiazolu w 10 czesciach (objetosciowych/ 40 /gram) 80% etanolu zawierajaca 4 równowazniki wodorotlenku sodu na równowaznik tiadiazolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez, 2 godzimy.Nastepnie etanol oddzielono w prózni, a pozostalosc rozpuszczono w minimalnej ilosci wody i zakwaszo- 45 no (pH 2) kwasem solnym. Wytracony kwas 4-alli- loksy^l,2y5Htiadiazolo-3-karboksylowy oddzielono przez filtrowanie i przemyto woda otrzymujac z 90% wydajnoscia produkt o temperaturze topnie¬ nia 138—139°C. 50 Stadium B: kwas 4n(3Hbromo^2-hydroksypropo- ksy)Hl2^5Htiiadiazolon3Hkaribakisyiiowy.Mieszanine zawierajjaca 9,3 g (50 imdliimioli kwasu 4-alililoksyHl^2,5-itiadialzolo-!karboksylowego i 8,9 g (50 milimoli) N^bromoimidu kwasu bursztynowego 55 zawieszono w 50 ml wody. Mieszanina ta stawala sie poczatkowo brunatna i wydzielala cieplo lecz po uplywiie jednej imlimuty powstal bezbarwny roz¬ twór. Nastejpnie oddzielono biale krysztaly, które wydzielily sie pod w|plywem chlodzenia, przemyto 60 je woda i suszono otrzymujac 8*0 g (56,5%) kwasu 4i(3-!bromoH2-hy(droksypropOksy)-«l,2y5-itiadiazolio-3- -karboksylowago. Rekrystalizacja tego produktu z octanu etylu doprowadzila do otrzymania oczysz¬ czonej bromohydryny, temperatura topnienia w 175,(M177,5°C.037 24 Anafliza wyliczono dla C6H7BrN^04S: C 25,45; H 2,49; Br 28,23; N 9,89; S 11,32; 5 znaleziono: C '25,29; H 2,38; Br 28,14; N 9,79; S llj28; Stadium C: 3-Karbomeitaksy-4-(3Hbromo-2-hydro- ksyipr,oipoiksy)h1^2,5ntiaidiazol. 10 Do roztworu zawierajacego 5 ml (njadmiar) chlor¬ ku acetylu w 40 ml bezwodinego metanolu dodano 5y66 g (20 milimoli) kwasu 4H(3Hbromo-2-hyidrolksy- propoksy)-il,2,5 tia4ia/zoJoH3Hkarbok5yloweigo iza/wie- sine te mieszalno przez osiemnascie godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Otrzymany roztwór odparo¬ wano ,do sucha otrzymujac bezbarwny olej, którego Widmo w padiczenwiienli bylo zgadne z zalozona struktura 3nkarbo(melKDiksy^H(3Hhromo^2-lhy,diroksy- propoksy)-lly2,5-ltiialdialzoilii, a który zostal uzyty w nastepnym stopniu bez dalszego oczyszczania.Stadium D: 3-Nntert^butyloikarbaimailo^ -ibutyloamino^hyidroiksy^ Mieszanine zawierajaca 1,49 g (5 miilimoli) 3nkar- bom©toksy^-(3HbrGmo^2Hhy|dro^^ „ -(tiadiiazolu w 6 ml (nadmiar) tert^buityloaminy ~ ogrzewano pod chlodnica zwirotna przez diziewiec- dzdesiatt godzin. Nastepnie wytracono znaczna ilosc hrorrilowoidorlku trzeciorzedowej butyloaminy przez dodanie 100 ml eteru diwiueltytlowego. Sól te oddzie¬ lono, a przesacz zatezono w celu usuniecia eteru diwuetyioiwiego i nadmiaru terinbutyloaminy. Otrzy¬ many olej rozpuszczono w chloroformie i przemyto oszczednie woda. Warstwe chloroformowa odparo¬ wano otrzymujac olej, kitóry rozpuszczono w mie¬ szaninie metanol-eter diwiuatylowy i przez roztwór 35 ten przepuszczano chlorowodór az ,do calkowitego wyitracenia. Rozpuszczalnik i nadmiar chlorowodoru usunieto w prózni, pozostaly olej mozpuszczono w goracym otatamie etylu i roztwór ochlodzono otrzy¬ mujac 1,2 g krysztalów. Dalsza rekrystalizacja tego 40 projdujktu z mieszaniny octan etylu-eter dwuety Io¬ wy, a nastepnie z mieszaniny metanol-eter dwu- etyloiwy doiprowadzila do otrzymania czystego chlo- rowodotrku 3^N^tertHbutyiliokarbaimoilo-4H(3nteTt-ibu- tyloam1mo-i2-ihydrolksypropoksy)^1^2y5Htiadiazolu, 45 temiperatura topnienia 145—tl47°C.Analiiza wyliczono dla C14H27C1N40jS: Cl 9^66; N 15^27; S 8,74; znaleziono: Cl 9,69; N ,15^61; S 8,75; 50 Przyklad XXIII. 3-N-izopropylokarbamoilo-4- n(3-lizioprofpyloamino-(2^hydix)iksypropoik3y)-l,2,5 diazol.Mieszanine zawierajaca 1,49 g (5 milimoli) 3-kar- bometqksy-4i(3Hbromo^hydroksyprppoksy)^1^2y5-tia- 55 diazolu (otrzymanego jiak opisano to w przykladzie XX, stadium B) i 10 ml izopropyloaminy ogrzewano mieszajac pod chlodnika zwirotna przez siedem dni.Nadmiar izopropyloaminy usunieto w prózni, a po¬ zostalosc rozpuszczono w eterze dwuetylowym. Roz- 60 twór eterowy przemylto woda, osuszono i odparo¬ wano otrzymujac 0,4 g oleju. Olej ten rozpuszczono w mieszaninie metanol-eter dwuetylowy i potrak¬ towano roztwór nadmiarem chlorowodorku. Odpa¬ rowanie rozpuszczalnika i traktowanie pozostalosci 65 mieszanina octan etylu-metanol-eter dwuetylowy25 80 037 26 dalo 0,4 g krystalicznego produktu. Rekrystalizacja tego produjktu z mieszaniny octan etylu-metanol- - roiwoidoiriku 3-NHitfopropylokarbe^oilo^^3-aizopr^^ ioamiimo^hydroksyipropote^ tem¬ peratura topauienda 96-h»90C.Analiza wyliczono dla Ci*H:*CiN/},S: Q 10,46; N 16,03; S 9,46; znaleziono: Ol 10,46; N 16,11; S 9,25; Nastepne prczyfklady opisuja metody otrzymywa¬ nia produktów sposobem weldltug wynalazku, przed¬ stawionych wyzej wzorem 1, w którym R1, R2, R3 i/lufb R4 sa róznie od wodoru.Przyklad XXIV. 3^Morfolino-4^(3-tert^butylo- amino-2-hydroksybutoksy)-l,2,5-tiadiazol.Stadium A: Otrzymywanie 3-chloro-4-(3Hcliloro- -2-hyo^Oksy,hutdksy)Hlj2^^fediiaizolu. 3-ChlOix-4-hydrOkisyHl,2^-tiajdiaiZol potraktowano kwasem 2rchlorooo.towym w obecnosci etanolowego roztworu wodorotlenku sodu otrzymujac 3-fChloro- ^^aTlbomtetaklsy-il^^-ftiiadiazol. Traktowanie tego kwasu chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu dalo chlorek kwasowy. Do ohlorku kwasowego (1 czesc) w 20 czesciach eteru dwuetylowego wkrop- lono w ternperiaituirize od —il0° do —il5°C niewielki nadmuar dwuaaoetanu w 30 czesciach etenu dwuety¬ lowego d mdeszantime te mieszano przez godzine w —lr0°C. Roztwór ipozostawdono w pokojowej tempe¬ raturze iprzez noc, ochlodzono gfo od —10° do —il5°C i traktowano bezwodnym chlorowodorem do czasu az wyKtaielanie sie azotu ustalo. Nastepnie roztwór ten przemyto kolejino woda, 5Vo roztworem weglanu sodu i zmów woda. Osai&zony roztwór odparowano do otrzymania pozostalosci bedacej 3-chloro-4-<3- -chdoro-i2nketohut0!ksy)nl,2y5-itiadiazolem. Surowy 3- ^chloro-4^(3-ichloroH2^keitobutiolk5y)-ily2,5-tiadiazol (ii czesc) w 5 czesciach izoprtopanolu zadano w 0-^5°C roztworem zawierajacymi nadmiar borowo¬ dorku sodu w 5 czesciach dizopropanolu. Mieszanine te pozostawiono na 3 do 5 gadzim w temperaturze pokojowej, po czym wlano ja do maeszanimy lodu i kwasu octowego. Nastepnie mieszanine te ekstra¬ howano eterem i traktowano (tak, ze otrzymano 3^chloro-4n(3^ohloro-2-ihydroksybutoiksy)^l,2j5-tia- diaizol.Stadium B: Otrzymywanie chlorowodorku 3-chlo- ro-4n(3Hbutyloamiiino^2-hyidroksybuitoksyM,2,5itia- diazolu.Mieszanine zawierajaca 1 czesc chloro-4^(3-chlo- ro-i2-hydn)lksybutokBy)-lj2^-itiadiazolu i 7,5 czesci buityiloaminy ogrzewano przez 10 godzin w 100°C, w szczelnie zamtanietym naczyniu. Produkt wy¬ odrebniono za pomoca metqdy opisanej w przykla¬ dzie I, stajdium B, otrzymujac 3Hchloro-4H(3-buitylo- amino^2^hydroksybutOksy)Hl,2y5Htiadiazol. Zasade te rozpuszczono w bezwodnym eterze dwuetylowym i potraktowano ja bezwodnym chlorowodorem otrzymujac chlorowodorek 3^chloro-4^(3-ibutyloami- no-i2nhydroklsybU'toksy)-|l,2,5Htiadiazolu.Stadium C: Otrzymywanie 3nmorfolino-4-(3-buty- loamino-2-hydroksybuix)iksy)^l,2y5^tiadiazolu.Mieszanine zawierajaca 1 czesc chlorowodorku 3-chloro-4i(3^butyloamiinoH2-hydroksybutoiksy)- l,2y5-tiadiazoiu w 5 czesciach swiezo przedestylo¬ wanej morfoliny ogrzewano przez cztery go4ziny w 135—140°C Produkt wyodrebniono za pomoca metody opisanej w przykladzie XVI otrzymujac 3-morfolklo-4^3Hbutyloamino-2^hydixksybutoksy)- 5 ^l,2,5Htiadiazol, który przeprowadzono w jego chlo¬ rowodorek.Przyklad XXV. 3-Morfolimo-4-(3^biutyloami- no-f2-hydioksy-l-imotylopropoksy)-l,2li5-tia»diaiZoL 10 Stadium A: Otrzymywanie 3-chloro-4-(3^chloro- -2-hydxoksy-l-me1;ylopropoksy)Hl^-.tiadiazolu. 3-Chloro-4^(3-chloro-2^hydroksy-1-»metylopropo- ksy)-il^2y5Htiadiazol otrzymano za pomoca kolejnych 15 reakcji podobnych do tych jakie opisano w przy¬ kladzie XXIV, stadium A. Tak wiec 3-chloro-4- nhyidroksy^l^^Htiaddazol kondensowano z kwasem 2-(bramopropionowym otrzymujac 3-ohloro-4-(l-me- tylo^karboksymetoksy)-l,2,5-tiadiazol. Kwas ten przeprowadzono za pomoca znanych metod w chlo¬ rek kwasowy, który zadano w —il0° do —d5° diiazometamem w eterze dwuetylowym. Suchy roz¬ twór eterowy traktowano bezwodnym chlorowodo¬ rem i powstaly chloroketom zredukowano za po- moca borowodorku spdu otrzymujac 3Hohloro-4^3- -chloro-(2-hydflnoiksy^lHmetylopropoksy)^l2y5-t1aaKJia- zol.Stadium B: Otrzymywanie 3-morfolino-4^(3-ibu- tyloamino-2-.hydroksy-l-imetylopropoksy)nl,2^Htia- diazolu.Sposób przytoczony w przy|kladzde XXIV, sta¬ dium B, powtórzono z tym wyjatkiem, ze 3^chloro-4^3-chloro-2-hydrok5yibutoksy)-l,2,5-itU diazol zastapiono 3-chloro-4^(3-ohkro-2-;hydroksy- 35 ^lHmetylopropoksy)Hl,2^5-tLadiaizolem. Tak wiec, otrzymano 3^hlOTO^H(3Hbutyloamino-i2-hydroksy-l- Hmetylopropoksy)-il,^5-itiadiazol i wyodrebniono go jako chlorowodorek. Potraktowanie badz 3^chloro- ^H(3^butyloamino-2^hydroln5y-l-»metylopropok6y)- 40 ^l,2,5^tiadiazolu, badz tez jego chlorowodorku mor- foliina, tak jak opisano to w przykladzie XVI, do- prowaidziilo do otrzymania 3-morfolino-4-(3-ibutylo- amo lu, który wyodrebniono jtako jego chlorowpdorek. 45 Przyklad XXVI. Chlorowodorek 3-imorfolino- -4^(3-butyloamino-2-acetoksypro!Poiksy)-l,2y5-tiadia- zolu.Mieszanine zawierajaca 1 czesc 3-imorfolinq-4-(3- 50 ^butyloamino-2-hydroksyprQpoksy)^l,2,5^tiadiazoiu, 5 czesci kwasu octowego i 1 czesc bezwodnika octowego pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Nastepnie roztwór ten wylano na lód, zadikalizowano wodorotlenikiem amonu, ekstra- 55 howano eterem etylowym, po .czym roztwór eterowy osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Na¬ stepnie roztwór eterowy traktowano bezwodnym chlorowodorem i wytracony produkt przekrystali- zowano z mieszaniny etanol-eter dwuetylowy otrzy- 60 mujac chlorowodorek 34morfolino-4^(3-lbutyloami- no-2-acetaksypropoksy)-»1^2^5-itiadiazolu.Przyklad XXVII. Chlorowodorek 3Jmorfolino- ^4^(3^butyloaminlo-2^bemzoiloksypropoksy)-ly2,5-tia- 65 diazolu.80 037 27 28 Mieszanine zawierajaca 1 czesc chlorowodorku 3nmiorfoilino-4H(3-ibuityloan^^ 1*2,5ntiadiaizolu i 2,5 czesci chlorku benzoilu ogrze¬ wano iprzeiz 4—3 godzin w 100°C. Mieszanine te ochlo»dizoino i dodano 25 czesci eteru ;dwuetylowego.Nastepna© eter zdekantowano, a pozostalosc stala wymieszano z dalszymi 25 czesciami eteru dwu- etylowego i mieszanine te przesaczono. Zgromadzo¬ ny ipradutot przemyto kilka razy nastepna porcja eteru idwuetylowego i przekrystalizowano z miesza¬ niny etaniol-eiter dwuetylowy otrzymujac chlorowo¬ dorek 3-in)oirfolino-4-(3-butyloamino-2-benzoiiloksy- propoksy)-4 y2,5-tiadiazolu.Zwiaziki reprezentowane przez te, które otrzy¬ mano w iprzyfclaldaoh XXVI i XXVII to jest takie, w których grupa 2-hydroksy bocznego lancucha jest zestryfikowana, daja sie latwo przeprowadzic z pow¬ rotem w wyjsciowe zwiazki 2^hyidroksy przez od- estryfikowanie za pomioca rozcienczonego lugu albo kwasu, przy zastosowaniu zwylklyoh warunków eksperymentalnych.Przyklad XXVIII. Benzoesan 3^morfolino-4- -(3Hbuityloamlinlo-i2-hyctooik^ Roztwór zawierajacy 1 czesc 3^morfoliinoJ4-!(3- -ibuityloamiinioh2-hyidroksypropoksy)-ii ,2,5^tiadiazolu w 50 czesciach octanu etylu dodano do roztworu zawierajacego 1 czesc kwasu benzoesowego w 40 czesciach eteru diwuietylowego. Otrzymany produkt staly zgromadzono na plytce lejka filtrujacego i przemyto kilika razy eterem diwuetylowym. Produkt krystalizowano z mieszaniny etanol-eter dwuety¬ lowy otrzymujac benzoesan 3^morfolino^4-(3^buity- loamirio-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazolu.Otrzymywanie 3-R-4nhydrokisy-.l,i2y5Htiadiaiz!olL Nowe 3-[RH4-hyidroksy-ilj2y5-tiadiazole, stanowiace substancje wyjsciowe w syntezach przestawionych schematem 1 otrzymywano przez estryfikacje a-aminokwasu, R-CH(NH2)C02H, w reakcji z od- 10 15 25 30 powiednfa nizszym alkoholem alifatycznym, w celu otrzymania estru, RHCHi(NH2)C02-AJikil, który na¬ stepnie traktowano amoniakiem celem przeprowa¬ dzenia go w amiid, RHaH(NH2)CONH2. Reakcja tego amidu z monochlorkiern siarki prowadzila do po¬ zadanego 3HR-4-hydroksyHl^5-ltiadiazolu.Dane umieszczone w tablicy 4 przedstawiaja do¬ datkowe 3-R-4-hydroksy-l,2^Htiadiazole, które sa reprezentatywne jako substancje wyjsciowe i które sa i moga byc otrzymywane za pomoca wyzej opi¬ sanego sposobu postepowania, w którym wykorzy¬ stuje sie a-aminokwas, R^CHKNH2)C02H, zawiera¬ jacy grupe R sposród zestawionych grup w tablicy, i który estryfikowany jest metanolem (chociaz inne nizsze alkohole alifatyczne moga byc równiez sto¬ sowane jak: etanol, prqpanol, izopropanol i im po¬ dobne) w wyniku czego otrzymuje sie metylowy lub inny nizsizo-aUkilowy ester, który jest nastepnie przeprowadzany w amiid przez traktowanie go amo¬ niakiem. Reakcja tego amidu z monoHChlorfciem siarki prowadzil do otrzymania 3^R-4^hydroksy- -1,2,5-itiadiazolu (produkt o wizorze „A"), zawiera¬ jacy grupe R zwiazana z weglem w pozycji 3, jak wskazuje itablica.Przez podstawienie produktów tiadiazolowych, otrzymanych w siposób przedstawiony na schema¬ cie 1 przez zastapienie 3^chloro-4-hydroksy-(l,2,5- ntiadiazolu z przykladu 1 równowazna iloscia 3HR-4^hyldroiksy-i!A5-'ttadiaizollu opisanego w tabli¬ cy 3, a nastepnie stosujac nadmiar aminy o wzo¬ rze HNR^R6 (równiiez podlanym w nizej podanej tablicy) zamiast tertJbultyloaminy uzytej w stadium B, prizyMadu 1, lecz poza tym stosujac zasadniczo ten sam siposób postepowania jak tam opisano, otrzymano pochodne tiadiazolowe o wzorze Ib, za¬ wierajace podstawiniiki R, R5 i R6 zestawione w ta¬ blicy 3.Proces wyjasnia schemat 7 na rysunku.Tablica 3 1 R GHa^S^GH2- 1C2H5-ShGH2- CaH7^S-iCH2_ (CH^CH^S-iCHa- C4H9hShCH2- CriH5^S-CH2- CflHsCH2-SHCH2- 2-,(GH3-S)C2H4- fc^OsH^C^- 2^(0^7^8)0^4- i2-MC|H3)siCHHS]C2H4- 2-^0^8^8)0^4- i2rKOH8)2CH(0H2^S]C2H4- CH3-0-|CH2- C2H5-0-Cri2- (OH3)^ChOhCH2- CdHB(CHiHO-(GH2- 2-(CH3-0)C2H4- R5 H H H H H H H H H H H H H 1 H H H B? (OH3)3C- (CH3)2CH^ (CH3)2CH- (CHa)^- (CH3)2CH- (ClWaO- (iGH3)»C^CH2- (CH^C- GH=C-0(OH3)2- HJO-OH2nO(CH3)2- HQ-CH2-iG(CH3)2- (CH2)2^Oh(OH2)2- (CH2)2-O40H2)2- (CH3)2CH- (CH^sO- (CHs)^- (CHs)^-29 80 037 30 cd. tablicy 3 R5 ¦fft- R6 2^(C2H5-0)HC2H4- 2^C8H7-0)C2H4- 240^9^0)0^4- 2-[ 2^C^bhO)CH;. 2-[(4-ia-CdH4)nO]C2H4- 2-[ 2-K3-F^CfiH4)-0]C2H4- 2-[(4^CH8-C6H4)^0}C2H4- 2-[(4-OH-C6H4)-0]C2H4- 2-[3,4-(CH80)2C«H8]-0-C2H4- 2-K3^HO-4^0H8O-C 2^<4-CHsO^CdH4)^0]C2H4- 2h(C«H5)C2H4- !2HC2^BrHCH4KiH4- ¦2Ht4^H|O^CiH4)C£H4- 2hC4hCH8C-C-H4)C2H4- 2-[3,4,5-(CH80)8-C6HJC2H4- 3-C6H5hC8H6- wiz6r 21 iwzóir 22 wizór 23 3^4^ClnC6H4)HC8H6- 3i(4.BrHC«H4)^C8H6- 3-<4-OH8hC6H4)-C8H6- 34l2,44Cl)2-CeH8l^C8H6- 4^C1^C«H4- 4-OHa-CfiH4- 4-CHSO-C6H,- wzór 24 a wizór 25 a wzór '26 a wzór 27 a wizór 28 a wzór 29a H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H (CH,)^- (CH8),C- (CHt)2CH- HO-CH2-C(CH8V {CHt)2CH- (CH8)2CH- (CH,)^- (CH8)2CHh (CH8)*CH- (CH^^CB- (CH8)tC- ;ch- (CH^H- (CH8)^C- (CH^sClT- {CH^H- (CH^jC-OH,- (CHs^-OH,- (CH^sOH- (CHJaC- {CHJaC- (CH^gCH- (GH^jC- (CH3)8€- (CH8),C- (CH^C- (CHJaC- (CH8)8C- (CHs)^- wzór 30 a wizór 30 a wzór 31 a wzór 30 a Dalsze ^wiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawionym za pomoca schematów 1 i 2 i baindtaiej szczególowo przedstawionym w przy¬ kladach I i XVI, zestawione sa w tablicy 4. Zwiaz¬ ki te okreslone danymi zebranymi w tablicy 4, (R w tych zwiazkach jest gru.pa o wzorze R7RaN-), korzystnie iwytwarzane sa ze zwiazku o wzorze 3, syntetyzowanego zasadniczo metoda opisana w przy¬ kladzie I. Nastepnie podstawnik 3-iOhloro zastepuje sie przez grupe R7RW- w reakcji z wybrana amina, 55 60 przy zastosowaniu zasadniczo tego samego sposobu postepowania, jaki opisano w przykladzie XVI.Wymienione zwiazki otrzymywane sa zgodnie zespo¬ sobem postepowania z przykladów I i XVI z wy¬ jatkiem tego, ze substancje wyjsciowe 3-R-4-hydro- ksy-l,2,5-tiadiazole moga byc otrzymywane, tam gdzie to jest konieczne, za pomoca sposobu poste¬ powania opisanego wyzej dla produktów zestawio¬ nych w tablicy 3.80 037 31 32 Tablica 4 Zwiajzek o wziorze Ib I R Cl Cl C2H5- C2H50- C2H,0- C2H,0- 1 *~'6-"-5~Crd2- C2H5G- C2H5- C2H5C- wzór 24 wzór 24 Cl wzór 25 wzór 26 wzór 27 CfiHs- CfiHs- wizór 25 wzór 30 C2H,- C2H50- wzór 24 Ol C2HS- C2H5- Cl wizór 24 CzH5- C2H50- wzór 25 wizór 27 CfiHK- iwizór 24 Cl CfiH,- wzór 27 wzór 24 Cl CfiH5- Br- C4Hfl- CH2^CH- w;zóir 36 wzór 37 wzór 3-8 wzór 39 wzór 40 wizór 24 C2H5G- | i R^ H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H \ R^ -C(CH3)2-C7H15 wzór 28 -CH(CH3)-C2H5 1 -CH2-CH(CH3)2 -CH(CH3)-C3H7 -C6H13 -C8H17 1 -CH(CH3)-C6Hiy -CHJ(C2H5)-iC2H5 -CH(C2H5)-C3H7 -CHj(CH3)hCH1(CH3)-CH3 -CH(CZH5)-C4H9 -CH(iCH3)-C(CH3)2-CH3 -Ci0H21 -CH|(CH3)-C7H15 -CO(CH3)C5H11 CH^hGH — CH2 -CH2-C(CH3)= CH2 wzór 29 wzór 3il wzór 32 wzór 31 wzór 33 -(CH2)3-C-C2H, -(CH2)3-0-CH8 -(CH2)2hOhC3H7 -{CH2)^Oh(CH2)2-0-C4H9 -(OH3)2-CH^O-CfiH5 -CHl(CH3)-CHe-0-CfiH5 - wzór 34 wzór 35 -CHJ(C2Hs)-CH2-OH -CH(CH3)-CH(OH)-CH3 - CHJ(CH3)-CH(OH)-C6H5 -C(CH3)2-CB(OH)-CfiH5 -C(CH^OH)2-C2H5 -CH(CH3)-,(CH2)2-CfiH5 -CHi(CH3)-CH2-CfiH5 -Ce)(C2H5)-CH2-C6H5 -CH2-CfiHf) -{CH2)2-C6H5 wzór 41 wzór 42 wzór 43 wzór 44 wzór 45 wzór 46 wzór 47 wzór 4880 037 33 34 cd. tablicy 4 |_ R C*H,- Cl wzór 25 wzór 27 wzór 24 wzór 24 CA- wzór 24 C2H5- C2Hft- (CH8)2CH- (CH3)2CH- wzór 25 wzór 27 wzór 24 a Ol wzór 24 CH2^iCri- C6H5- 02H5- wzór 25 wzór 24 wizóir 36 wzór 27 wzór 36 C2H50- wzór 39 C4H9NH- [(CH8)2CH]2N- (HO-CHaCHg)^- wzór 54 Wzór 55 wzór 56 wzór 57 wzór 58 wzór 59 wzór 60 C*HjjO- C2H*Q- C2H^)- OfiH5- 02H5- wzór 55 wzór 61 wzór 25 wzór 25 wzór 25 | CfiH5- J Rf H H H H H H H H H H -CH;(CH8)2 -CHS -CH<(CH8)2 -C2HS -C4H9 -CH3 -C2H5 -C2H5 -CH2-CBH5 —CHg^CfiHs -OCCH3 J R^ __ wzór 49 -0(CH3)2-JCH2-C1 - -(OH2)2-N -CHKCHjJiCCHsOa-NCCHs), wzór 50 wzór 51 -(CH2)8-S^CH8 -CHi(CHa)-CH2-C02C2H5 wzór 52 -CH(iCH3)2 -iCH(CH8)2 -CH2-iCfiH5 -C*H5 -C4H9 -CH3 -C4HI9 wzór 53 -CE(CH3)-C = CH -CHl(OH3)2 -CH(OH3)2 YCHo^ 1 1 (CH2)2hO^(CH8)2 1 1 (CH2)4 1 1 CH2-CH=CH-(CH2)2 1 1 CH=CH-(CH2)3 1 1 CH2-CH=CH-CH=CH 1 1 (CHA,-S-fCHA, 1 1 H H H H H H H H ¦H H H H H H H H H H H H H H ¦flOU, -CfCHi), -CXCHa, -O0CHB)3 -dtCHi). - -a(CH8)3 -oacn.h -CHidCIL), -CH(CHa)2 -0(CH8)8 wzór 62 wzór 63 wzór 64 wzór 65 wzór 66 wzór 67 wzór 68 wzór 69 wzór 70 wzór 69 wzór 7180 037 35 36 cd. tablicy 4 R wzrr 61 wzór 61 WZOT 61 R5 H H H R6 wzór 72 -CH2CH2nN wz6r 73 Otrzymywanie dalszych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, z 3-R-4-(3-amino-2- -hydroksypropoksy) 1,2,5-tiadiazolu jest opisane w nastepujacych przykladach. .Przyklad XXIX. 3-Chloro-4^(3-izopropyloami- no-i2-foydroksypropiaksy)-il,2,5-itiadiazaL Chlorek kwasowy 3^hloro-4H3hlorokarbonylome- toksy^l,2,5^tiaidiazol z przykladu XXIV, stadium A, traktowano cyjankiem potasu za pomoca zwykle stosowanej metody, aby otrzymac cyjanoketon, 3-chloro-4-cyj aniokaribonyl)om€(tolasy^ly2,5^tiiadiiaizol.Produkt ten nastepnie uiwaidarniano w obecnosci katalizatora, takiego jak: pallad na weglu drzew¬ nym, lub iDedukowano za pomoca wodorku liiitowo- -iglinoweigo w celu otrzymania 3-tchloro^4^(3-amiino- -2-hydroksypropoksy)-il,2,5^tiadiazolu. Gdy amine te redukujaco alkilowano acetonem otrzymano 3^hlon)-4^3-kopnpyloaimino-2^hy!droksyipropok- sy)-l,2,5^tiadiazol.Przez zastapienie cyjonoketonu i acetonu, stoso¬ wanych w przykladzie XXIX, przez reagenty ze¬ stawione w nizej podanej tablicy 5, otrzymano inne zwiazki 3-R^4- { 3-[(CHYZ)NH]-2-hydroksypropok- sy } -l,2,5Htiadiazolowe, w których ugrupowania R, X, Y i Z sa takie jakie w tej tablicy podano.Wytwarzanie ich wyjasnia schemat 8 na rysunku.Tablica 5 R C2Hn wzór 24 wzór 24 wzór 24 wzór 25 CfiH« wzór 26 X wzór 74 wzór 75 wzór 76 wzór 77 wzór 78 wzór 79 wzór 80 Y -CH2-C=CH -CHa -CH2CH2OH -QHlt -CfiH5 -C2H5 1 (CH2)5 Z CH« CHa CHfl CH3 CH„ C2H5 1 Przyklad XXX. 3-(3-amiino-2-hydroksypropo- ksy)-4-imorfolino-ily2,5^tiadiazol.Roztwór zawierajacy 5,0 g 3-hydroksy-4^morfoli- no-l,2,5-tiadiazolu (26,7 mmoli) w 18,95 ml 1,41 n metanolowego roztworu metanolanu sodu potrakto¬ wano 10,5 ml epichlorohydryny (134 mmole) i mie¬ szanine te mieszano w 25°C przez 16 godzin.Stracony chlorek sodu odsaczono i przemyto me¬ tanolem. Przesacz odparowano w prózni do otrzy¬ mania olejowej (pozostalosci. Olej ten wprowa- dizono do 50 iml metanolu potraktowano 5 ml ste¬ zonego roztworu wodorotlenku amonu i roztwór ten pozostawiono na 48 godzin, po czym zatezono do sucha.P r z yk l ai id XXXI. 3-i(3Hteirit-ibuityloaimino-2-hy- drokByipropoksy)H4Hmorfoldino-|ly2^5-ltiaidiazol. 15 35 Roztwór zawierajacy w dioksanie 260 g (1 mol) 3^3-amino-i2^hyidroksypropoksy)-4-morfolino-l,2,5- tiadiazolu z przykladu XXX traktowano powoli w temperaturze 50-^60°C podczas intensywnego mie¬ szania chlorkiem tert-lbutylu (0,4 mola). Nastepnie dodano roztwór zawierajacy 23 g (04 mola) wodo¬ rotlenku potasu w 30—125 ml wody i wytracona sól oddzielono przez saczenie. Przesacz zatezono do sucha i otrzymany produkt oczyszczono przez kry¬ stalizacje otrzymujac 3n(3-butyloaimino-2^hydroksy- propoksy)-4-imorfolino-1,2,5 ^tiaidiazol. 20 Stosujac metode opasana w przykladzie XXXI, lecz zastepujac równoazesnie chlorek tert^butylu rów¬ nowazna iloscia: ibromku izopropylu .Chlorku lyl-|dtwumetylopropylu lub 25 bromku 2^2^dfwuimatylopropyilu otrzymano odpowiednio: 3^3-izc^ropyloamaoon2-ihydrok5ypropok)sy)-4-mor- folino-1 ,2,5-tiadiazol 3-[3i(!lyl-|dwumeityloprQpyloaminon2-hydroksypro- 30 poksy]-4Hmorfolino-.l ,i2j5^tiadiazol 3-[3^(i2^2-idiwumetylopro!pylo)amino-2-hydroksypro- poksy]-4-'mor.folino-'1^2y5-tiadiazol.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wchodza równiez w sklad kompozycji farma¬ ceutycznych, w których jako skladnik aktywny wystepuje co najmniej jeden zwiazek wedlug wy¬ nalazku w polaczeniu z farmaceutycznym nosni¬ kiem lub rozczynniklem. W kompozycjach tych zwiazki te moga byc udostepniane w formie od- 40 powiedniej do podawania doustnego, odbytniczego lub pozajelitowego. Tak wiec na przyklad kompo¬ zycje do podawania doustnego moga byc stale lub ciekle i moga przyjmowac postac: kapsulek, table¬ tek, tabletek powlekanych, zawiesin itd., takie kom- 45 pozycje zawieraja konwencjonalne nosniki lub roz¬ cienczalniki farmaceutycznie dopuszczalne. Odpo¬ wiednie zatem dodatki do tabletkowania obejmuja: laktoze, skrobie ziemniaczana i kukurydziana, talk, zelatyne, kwas stearowy, stearynian magnezu, poli¬ so winylopirolidon, lub inne znane substancje tablet¬ kujace.Dla podawania pozajelitowego nosnikiem lub roz¬ cienczalnikiem moze byc sterylna odpowiednia do pozajelitowego przyswojenia ciecz np. wolina od 55 pyrogenów woda lub wodny roztwór poliwinylo- piroliidonu lub odipowaeidni do pozajelitowego przy¬ swojenia olej np. olej arachidowy.Korzystnie kom|pozycje te moga byc zestawione jako jednostki dozowania, przy czym kazda jed- 60 nostka przystosowana jest do zapewnienia scisle okreslonej dawki skladnika ^aktywnego. Tabletki, tabletki powlekane, kapsulki, ampulki i czopki sa zgodnie iz wynalazkiem przykladami najbardziej przydatnych postaci jednostek dozowania. Kazda 65 jednostka dozowania przystosowana do podawania37 doustnego, moze zawierac korzystnie 1 do 20 mg, a jeszcze korzystniej 2 do 10 mig skladnika aktyw¬ nego; kazda jednostka dozowania przystosowana do podawania pozajelitowego natomiast moze zawie¬ rac 0,1 do 5 mig, a korzytstnlie 04 do 1 mg skladnika aktywnego.W nJizej podanych przykladach przedstawione sa kompozycje farmaceutyczne; inne kwasne dodat¬ kowe sole lub inine zwiazki aktywne moga byc uzyte zamiast nizej podanych, jiesli jest to poza¬ dane.Farmaceutyczne kompozycje przytoczone w po¬ nizszych przyklajdach zawieraja chlorowodorek 3nmoiifolino^4n(3Jterit4bailtyloairmo-i2Hhyidrokisypro- poksy)Hl^54liao1iazoJju" jak6 skl&dniik aktywny.Przepis 1. Roztwór injakcyjny otrzymany znojnymi metodami iziawiera: zwiazek czynny 1 mg chloreksodu 9 mg bidestylowana woda q.s. 1,0 ml Przepis 2. Kapsulki otrzymane znanymi me¬ todami zawieraja: zwiazek aktywny 5 mg stearynian magnezu. 2,0 mg tlaiktoza UjS.P. 19,3 mg PL PL