PL79427B1

PL79427B1 -

Info

Publication number: PL79427B1
Application number: PL12900368A
Authority: PL
Priority date: 1967-11-28
Filing date: 1968-09-11
Publication date: 1975-06-30

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych glikofuranozy Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych glikofuranozy o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym kazdy z symboli R3, R5 i Rg oz¬ nacza nizsza reszte alkilowa lub reszte benzylowa ewentualnie podstawiona atomami chlorowca lub grupa trójfluorometyIowa, z tym, ze podstawniki oznaczone symbolami R3, R5 i Rg zawieraja razem co najmniej 4 atomy wegla. Sposobem wedlug wy¬ nalazku otrzymuje sie zwiazki w czystej postaci krystalicznej, a- lub /?-anomerów tych zwiazków lub mieszanin anomerów tych zwiazków, jak i ich pochodnych O-acylowych zawierajacych jako reszte acylowa reszte nizszego kwasu alkanokarboksylo- wego.Okreslenie „nizszy" odniesione w dalszej czesci opisu do reszt rodników lub zwiazków, jezeli nie podano inaczej, oznacza w pierwszym rzedzie za¬ wartosc do siedmiu, a zwlaszcza do czterech ato¬ mów wegla.Jako niskoalkilowe wchodza w rachube na przy¬ klad reszty metylowe, etylowe, n-propylowe, izo¬ propylowe, n-butylowe, izobutylowe, II-rzed-buty Io¬ we, III-rzed-butylowe, n-pentylowe, izopentylowe, neopentylowe, n-heksylowe, izoheksylowe, n-hep- tylowe lub izoheptylowe.Jako atomy chlorowca w pierwszym rzedzie wchodza w rachube atomy o ciezarze atomowym 19—80 to jest fluoru, chloru lub bromu.Grupy benzylowe moga byc podstawione w pier¬ scieniu aromatycznym kilkoma takimi samymi lub 10 15 20 30 róznymi podstawnikami; korzystnie jesli pierscien aromatyczny grupy benzylowej zawiera podstaw¬ nik w polozeniu 4.Nizszymi kwasami alkanokarboksylowymi sa na przyklad kwas mrówkowy, octowy, propionowy lub maslowy.Zwiazki glikofuranozowe wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie farmakologi¬ czne a zwlaszcza przeciwzapalne, co wykazano w badaniach przeprowadzonych na zwierzetach, jak np. na szczurach w oparciu o test Spectora (J.Path. Bact., Bd. 72, S. 367 (1956) (Terpentin — Ple- uritis test). Zwiazki te podawano dootrzewnowo w ilosci 0,1 do okolo 0,3 g/kg.Nowe zwiazki mozna stosowac jako substancje o dzialaniu przeciwzapalnym zwlaszcza przeciw- wysiekowym lub przeciwobrzekowym.Istotna zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze nowe zwiazki, jak np. 3,5,6-trój-0-benzylo-D- -glikofuranoze otrzymuje sie w czystej krystalicz¬ nej postaci w przeciwienstwie do odpowiednich glikofuranozydów charakteryzujacych sie postacia oleista, jak np. etylo-3,5,6-trój-0-benzylo-D-gliko- furanozyd.Nowe, otrzymane w postaci krystalicznej, zwiaz¬ ki mozna oczyscic dalej w warunkach o wiele la¬ godniejszych, na przyklad na drodze krystalizacji i uzyskac zwiazki o wysokim stopniu czystosci, odpowiednim dla celów farmaceutycznych, nato¬ miast glikofuranozy otrzymywane w postaci olei- 79 427a 79427 4 stej wymagaja dalszego oczyszczania na drodze destylacji w temperaturze ponad 200°C przy cis¬ nieniu nizszym od 1 mm Hg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku 0 wzorze 1, a zwlaszcza czysta 3,5,6-trój-0-benzylo- -D-glikofuranoza, nadaja sie szczególnie do stoso¬ wania w preparatach farmaceutycznych, na przy¬ klad w postaci stalej jak tabletki lub czopki ze stala glikofuranoza o wzorze 1 w sposób prostszy niz od¬ powiednie zwiazki glikofuranozydowe w postaci oleistej. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do wytwarzania in¬ nych pochodnych, jak na przyklad odpowiednie gli- kofuranozydy, które otrzymuje sie w reakcji zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 z alkoholami w obecnos¬ ci kwasów.Stwierdzono, ze ftiozna wytworzyc zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R3, R5 i He maja wyzej podane znaczenie, jesli traktuje sie kwasem w srodowisku wodnym zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza nizsza grupe alkilowa, a Z jest atomem wodoru lub grupa acylowa nizszego kwasu karboksylowe- go, albo Y i Z razem stanowia grupe metylenowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa i otrzymany produkt oczyszcza sie, jesli potrzeba, a w kazdym przypadku oczyszcza sie, jesli otrzyma¬ nym produktem jest D-glikofuranoza o wzorze 1, w którym jeden z symboli R3, R5 lub Re oznacza reszte benzylowa podstawiona w pierscieniu fe- nylowym atomem chlorowca lub grupa trójfluoro- metylowa, a kazdy z pozostalych symboli oznacza grupe benzylowa ewentualnie podstawiona w pier¬ scieniu fenylowym atomem chlorowca lub grupa trójfluorometyIowa, albo w którym R3 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, a kazdy z symboli R5 i Re oznacza grupe benzylowa ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym grupa trójfluorometyIowa albo atomem chlorowca, albo jesli otrzymany zwia¬ zek jest 0-acylowa pochodna zwiazku o wzorze 1 i/lub, jesli potrzeba, otrzymany zwiazek przepro¬ wadza w 0-pochodna nizszego alkanoilu lub otrzy¬ mana niskoalkanoilowa pochodna zwiazku o wzo¬ rze 1 przeprowadza w wolny zwiazek hydroksylo¬ wy i/lub, jesli potrzeba, otrzymana mieszanine anomerów rozdziela na poszczególne anomery, przy czym otrzymane zwiazki oczyszcza sie za pomoca adsorpcji na srodku adsorbujacym i nastepne elu- owanie albo za pomoca destylacji lub krystalizacji.Jezeli Y i Z razem stanowia ewentualnie pod¬ stawiona grupe metylenowa, moze ona byc jedno- lub korzystnie dwupodstawiona. Jako podstawniki w pierwszym rzedzie brane sa pod uwage reszty weglowodorowe jedno- lub dwuwartosciowe, ko¬ rzystnie nizsze alkilowe, na przyklad etylowe, n- -propylowe, izopropylowe, czy n-butylowe, a zwla¬ szcza metylowe, jak równiez nizsze reszty alkile- nowe o 4—6 atomach wegla w lancuchu, jak 1,4- -butylen lub 1,5-pentylen.Jako kwasy szczególnie odpowiednie do rozszcze¬ piania glikozydu o wzorze 2, w którym, Y ma wyzej podane znaczenie wymienia sie ogólnie kwa¬ sy Lewis'a, korzystnie kwasy mineralne, na przy¬ klad kwas siarkowy, a zwlaszcza kwasy chlorow¬ cewodorowe, a glównie kwas chlorowodorowy, jak równiez kwasy organiczne, takie jak organiczne kwasy karboksylowe, na przyklad kwas octowy, al¬ bo organiczne kwasy sulfonowe, na przyklad kwas p-toluenosulfonowy, ewentualnie równiez miesza¬ niny kwasów, na przyklad kwas octowy w mie- 5 szaninie z kwasem chlorowodorowym albo p-tolu- enosulfonowym i sole, które maja charakter kwa¬ sów Lewis'a. Szczególnie korzystny jest kwas octo¬ wy, jak na przyklad w postaci co najmniej 40%, a zwlaszcza okolo 50—70% roztworu wodnego, jak 10 równiez wodne roztwory mieszanin kwasów, jak octowego i siarkowego. Reakcje mozna prowadzic w fazie heterogenicznej albo jednorodnej, przy czym reakcje mozna ewentualnie przyspieszyc za pomoca odpowiedniego katalizatora, takiego jak !5 kwas fosforowy dodany w ilosci katalitycznej.Produkt wyjsciowy o wzorze 2, w którym sym¬ bole Y i Z oznaczaja ewentualnie podstawiona grupe metylenowa, traktuje sie w srodowisku wod¬ nym jednym z wyzej wymienionych kwasów Le- 20 wis*a a zwlaszcza kwasem mineralnym, jak kwas solny albo siarkowy, lub równiez organicznym kwa¬ sem karboksylowym, takim jak kwas mrówkowy lub szczawiowy, ewentualnie w obecnosci organicz¬ nego rozpuszczalnika, jak np. kwas octowy. 25 Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci roz¬ cienczalnika, stanowiacego ewentualnie wodny roz¬ twór kwasu stosowanego jako reagent, zazwyczaj w temperaturze pokojowej lub obnizonej albo pod¬ wyzszonej, w temperaturze od okolo 25°C do oko- 30 lo 150°C, ewentualnie w zamknietym naczyniu i/ /lub w atmosferze gazu obojetnego takiego jak azot.Jak uprzednio podano, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku glikofuranozy o wzorze 1 otrzy- 35 muje sie w postaci krystalicznej i dlatego tez zwiazki te w przeciwienstwie do odpowiednich glikofuranozydów mozna oczyscic za pomoca o wie¬ le prostszych zwlaszcza mniej pracochlonnych me¬ tod np. za pomoca krystalizacji i uzyskac je w po- 40 staci bardzo czystej, wolnej do takich zanieczysz¬ czen, jak np. produkty rozkladu, które moga po¬ wstawac przy destylacji wysokoprózniowej i w wy¬ sokich temperaturach.Jest oczywiste, ze produkty technologiczne moz- 45 na oczyszczac równiez i za pomoca adsorpcji na srodkach adsorpcyjnych i wymywania metodami chromatografii kolumnowej cienkowarstwowej i bi¬ bulowej, jak równiez na drodze destylacji.Te sposród wytworzonych zwiazków, które za- go wieraja zacylowana grupe wodorotlenowa w polo¬ zeniu 2, przeprowadza sie w 2-hydroksy zwiazki w zwykly sposób, taki jak zmydianie, na przyklad za pomoca srodków alkalicznych, na przyklad wod¬ nymi roztworami wodorotlenków lub weglanów 55 metali ziem rzadkich albo metali alkalicznych, albo tlenkiem srebra w srodowisku wodnym lub alko¬ holowym.Otrzymane zwiazki z wolnymi grupami hydro¬ ksylowymi mozna acylowac w zwykly sposób na 60 przyklad za pomoca srodków acylujacych odpo¬ wiednich do wprowadzenia reszty acylowej orga¬ nicznego kwasu karboksylowego lub sulfonowego.Jako srodki acylujace mozna równiez stosowac po¬ chodne kwasowe, np. przy kwasach dwukarboksy- 65 lowych równiez ich pochodne jednokwasowe,7M27 6 a zwlaszcza bezwodniki kwasów jak i bezwodniki 4 wewnetrzne, takie jak odpowiednie keteny, albo halogenki, zwlaszcza chlorki. Reakcje acylowania np. za pomoca bezwodnika kwasu bursztynowego prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasowych lub zasadowych katalizatorów takich jak na przy¬ klad pirydyna. Z halogenkami kwasów karboksy- lowych, na przyklad z chlorkiem takim jak monor- chlorek kwasu bursztynowego, mozna prowadzic reakcje w obecnosci srodków kondensujacychi wia¬ zacych kwasy, jak trzeciorzedowe zasady lub octan sodowy.Wolne grupy hydroksylowe mozna równiez estry- . fikowac za pomoca kwasów karboksylowych w obe¬ cnosci odpowiednich srodków kondensujacych, ta¬ kich jak dwucykloheksylokarbodwuimid albo reak¬ tywny ester kwasu karboksylowego, jak estry zwiazków N-hydroksyaminowych lub N-hydroksy- iminowych. Otrzymana mieszanine anomerów moz¬ na w prosty sposób rozdzielic na czyste anomery a i fi, na przyklad wykorzystujac fizyko-chemiczne róznice miedzy pojedynczymi anomerami, na przy¬ klad w chromatografii, jak chromatografia kolum¬ nowa, bibulowa lub cienkowarstwowa i/lub frakcjo¬ nowana krystalizacja. Korzystnie wyodrebnia sie czynniejszy z obydwu anomerów.Wyzej wymienione procesy prowadzi sie wedlug znanych metod, na przyklad w nieobecnosci albo korzystnie w obecnosci rozcienczalników lub roz¬ puszczalników i ewentualnie w obnizonej lub pod¬ wyzszonej temperaturze, w zamknietym naczyniu i/lub w atmosferze obojetnego gazu.Produkty wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku sa mieszaninami anomerów lub czystymi anomerami wytwarzanymi wedlug ogól¬ nie znanych metod. Produkty mozna wytworzyc przez osloniecie grupy hydroksylowej w glikofu- ranozie w polozeniach 1 i 2 i ewentualnie w po¬ lozeniach 5 i 6, za pomoca grup ochronnych, na przyklad stanowiacych podstawiona grupe metyle¬ nowa, korzystnie jak grupa izopropylidenowa a tak¬ ze grupa benzylidenowa. Grupe hydroksylowa w polozeniu 3, a takze jezeli zachodzi potrzeba, gru¬ py w polozeniu 5 i 6 mozna zeteryfikowac za po¬ moca reaktywnego estru alkoholu, jak na przyklad odpowiedni halogenek, na przyklad chlorek lub bromek albo odpowiednia pochodna tlenku sulfo¬ nylu. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci srod¬ ków zasadowych takich jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przyklad sodu lub potasu albo weglan metalu alkalicznego, na przyklad sodu lub potasu.Eteryfikacje grupy hydroksylowej w polozeniu 3 mozna przeprowadzic takze na 3,5,6-trójhydroksy- lowym zwiazku. Reakcja ta przebiega w odpowied¬ nich warunkach, na przyklad w obecnosci tlenku srebra, albo weglanu metalu alkalicznego, na przy¬ klad weglanu potasu, bez eteryfikacji grup hydro- ksylowych 5 i 6.W produkcie posrednim zawierajacym osloniete grupy hydroksylowe umiejscowione w polozeniu 5 i 6, grupy te mozna selektywnie uwolnic, bez odslaniania na przyklad grup hydroksylowych w polozeniu 1 i 2. Reakcja ta zachodzi pod dziala¬ niem na przyklad kwasu takiego jak; 60°/o roztwór wodny kwasu octowego, na przyklad w temperatur ^ rze 35°C, albo. wodnoalkoholowy roztwór kwasu solnego. Uwolnione grupy mozna nastepnie zete^ ryfikowac na przyklad za pomoca uaktywnionych 5 alkoholi, jak odpowiednie halogenki alkoholi, na przyklad chlorki lub bromki lub zwiazki sulfony- loksylowe, na przyklad zwiazku p-toluenosulfony- loksylowego. Etap ten mozna przeprowadzic takze stopniowo, jesli pierwszorzedowa grupe hydroksy- !0 Iowa w polozeniu 6 zeteryfikuje sie przed grupa hydroksylowa w polozeniu 5; w tym celu dziala sie na przyklad równowazna iloscia reaktywnego estru alkoholu w obecnosci równowaznej ilosci wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego, albo w obecnosci 15 tlenku srebra. W tych zwiazkach, które zawieraja wolne grupy hydroksylowe w polozeniach 5 i 6, a zeteryfiikowana grupe hydroksylowa w polozeniu 3, mozna selektywnie zestryfikowac grupe hydro¬ ksylowa w polozeniu 6, na przyklad za pomoca 20 odpowiedniego halogenku organicznego kwasu sul¬ fonowego, stanowiacego np. chlorek kwasu p-to-* iuenosulfonowego, w obecnosci zasady, na przyklad pirydyny; nastepnie dzialaniem odpowiedniego srod¬ ka zasadowego, jak na przyklad soli metalu alka- 25 licznego nizszego alkanolu, na przyklad etanolanu sodu mozna utworzyc zwiazek 5,6-epoksydowy.Przez rozszczepienie epoksydu alkoholem, w obec¬ nosci katalizatora estryfikacji, na przyklad soli metalu alkalicznego, na przyklad soli sodowej al- 30 koholu otrzymuje sie zeteryfikowany w polozeniu 6,5 — zwiazek hydroksy, w zwiazku tym wolna grupe hydroksylowa w polozeniu 5 eteryfikuje sie w zwykly sposób, selektywnie dzialaniem uaktyw¬ nionego estru alkoholu, w obecnosci zasadowego 35 srodka.W produktach wyjsciowych otrzymanych wedlug wymienionego sposobu mozna odszczepic grupy ochronne zabezpieczajace grupy hydroksylowe w polozeniu 1 i 2. Reakcje prowadzi sie w warunkach 40 bezwodnych za pomoca alkoholu, zwlaszcza nizsze¬ go alkanolu, jak na przyklad metanolu, etanolu n- -propanolu, izopropanolu, n-lutanolu, izobutanolu lub II-rzed. butanolu, w obecnosci kwasu, korzyst¬ nie jednego z wyzej wymienionych kwasów mine- 45 ralnych, jak na przyklad kwasu chlorowodorowego.W ten sposób otrzymuje sie glikofuranozyd o wzo¬ rze 2, w którym Y oznacza reszte weglowodorowa, a Z oznacza atom wodoru. W zwiazku tym wolna grupe hydroksylowa w polozeniu 2, acyluje sie w 50 zwykly sposób, na przyklad wedlug wyzej opisa¬ nego sposobu. Produkty wyjsciowe otrzymane w postaci mieszaniny anomerów mozna rozdzielic na pojedyncze anomery, na przyklad wedlug wyzej podanego sposobu. 55 Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 500 g surowego etylo- -3,5,6-trój-O-benzylo-D-glikofuranOzydu w 500 ml co 50°/o kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze wewnatrz reaktora 70°, przy silnym mieszaniu, w atmosferze azotu. Jasnozólta zawiesine ochladza sie do temperatury 30° i cal¬ kowicie odparowuje pod obnizonym cisnieniem przy 65 temperaturze lazni 35°C. Pozostalosc w postaci lek-/ 7 kocieklego syropu rozpuszcza sie w 1200 ml tolu¬ enu, przemywa nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu az do zobojetnienia i suszy siarcza¬ nem magnezu. Przy porcjowym dodawaniu 4200 ml heksanu wydziela sie 3,5,6-trój-O-benzylo-D-gliko- furanoza o wzorze 3 jako krystaliczny, prawie bez¬ barwny produkt Produkt ten rozpuszcza sie po¬ nownie i wytraca w temperaturze 0° z dwóch czesci objetosciowych mieszaniny etanolu i wody 1:1 i otrzymuje sie calkowicie bezbarwny produkt o temperaturze topnienia 68—71° (a)^ = —30° ± 1° (C = 1 w chloroformie).Chromatogram cienkowarstwowy tego zwiazku na zelu krzemionkowym jest jednolity i w ukla¬ dach cykloheksan-aceton (70 : 30), chloroform-ace- ton (85 :15), chloroform-ester kwasu octowego (50: :50) wykazuje nastepujaca wartosc R*: 0,18; 0,32; 0,40.Przyklad II. Zawiesine 10 g surowego etylo- -3,5,6-trój-O-benzylo-D-glikofuranozydu w 100 ml mieszaniny 50Vt kwasu octowego i acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 24 godzin przy wewnetrznej temperaturze 70°, podczas intensywnego mieszania, w atmosferze azotu. Jasnozólta zawiesine ochla¬ dza sie do temperatury 30°, odparowuje calkowicie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni 35° i pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chloro¬ formu. Organiczny roztwór przemywa sie do zo¬ bojetnienia za pomoca 1 N roztworu wodnego we¬ glanu potasu i woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem w tempe¬ raturze lazni 30°, po czym pozostalosc utrzymuje sie pod wysoka próznia w temperaturze lazni 40° w ce¬ lu calkowitego usuniecia rozpuszczalnika przy czym nastepuje samorzutna krystalizacja. Produkt kry¬ stalizuje sie jeszcze raz z 10 ml toluenu przez do¬ danie porcjami 50 ml heksanu i otrzymuje sie cal¬ kowicie bezbarwna 3,5,6-trój-O-benzylo-D-glikofu- ranoze. Temperatura topnienia 67—70°.Przyklad III. Roztwór 9,8 g 1,2-0-izopropyli- denc-3,5,6-trój-0-benzylo-a-D-glikofuranozy w 90 ml etanolu zadaje sie 10 ml 10 N kwasu solnego i intensywnie miesza w atmosferze azotu w tem¬ peraturze 70° w ciagu 1 godziny, po czym jasno- zólty roztwór ochladza sie do temperatury 10°, doprowadza sie do pH 6—7 2 N roztworem wod¬ nym wodorotlenku potasu i odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem w temperaturze lazni 35°. Po¬ zostalosc stanowiaca etylo-3,5,6-trój-0-benzylo-D- -glikofuranozyd zawiesza sie w 100 ml 50°/t roz¬ tworu kwasu octowego i w atmosferze azotu mie¬ sza w ciagu 8 godzin w temperaturze wewnatrz reaktora 80°. Jasnozólta zawiesine poddaje sie dal¬ szej obróbce wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie I i otrzymuje 3,5,6-trój-O-benzylo-D-gliko- furanoze o temperaturze topnienia 67—70°, o jed¬ nolitym chromatogramie cienkowarstwowym na ze¬ lu krzemionkowym.Przyklad IV. Zawiesine 9,8 g 1,2-0-izopropy- lideno-3,5,6-trój-0-benzylo-a-D-glikofuranozy w mieszaninie 65 ml kwasu octowego i 35 ml 1 N kwasu siarkowego, w atmosferze azotu, intensyw¬ nie mieszajac utrzymuje sie w temperaturze we¬ wnetrznej 80°C w ciagu 30 minut.Jasnozólty klarowny roztwór ochladza sie nastep- * nie do temperatury 10° i doprowadza do odczynu o wartosci pH 2—3 za pomoca 40 ml 2 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni 5 35°. Pozostalosc podestylacyjna rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu, roztwór zobojetnia sie IN roztworem wodnym kwasnego weglanu potasu, my¬ je woda i suszy siarczanem magnezu. Chloroformo¬ wy roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnie- 10 niem a pozostalosc ogrzewa sie (temperatura lazni 40°) w ciagu 1 godziny pod wysoka próznia dla calkowitego uwolnienia od rozpuszczalnika. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml octanu etylu i krystalizuje przez dodanie w stopniowy sposób 15 480 ml heksanu. Otrzymuje sie bezbarwna 3,5,6- r -trój-O-benzylo-D-glikofuranoze o temperaturze to¬ pnienia 68—70°.Przyklad V. Roztwór 10 g surowego etylo- -3,5,6-trój-O-benzylo-D-glikofuranozydu (wytworzo¬ no nego wedlug sposobu podanego w szwajcarskim opisie patentowym nr 391679) w 500 ml kwasu oc¬ towego, zadaje sie 2,4 ml kwasu fosforowego i mie¬ szajac rozciencza 500 ml wody. Zawiesine o odcie¬ niu mlecznym utrzymuje sie w ciagu 4 godzin 25 w temperaturze wewnetrznej 70°, nastepnie ochla¬ dza sie do temperatury 20° i zaclaje 10,7 ml 10 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, po czym zageszcza sie na lazni wodnej (40—50°) pod obni¬ zonym cisnieniem do objetosci 30 ml. Pozostalosc 30 przy lagodnym ogrzewaniu do temperatury 40° roz¬ puszcza sfe w 50 ml toluenu i roztwór rozciencza sie taka sama iloscia toluenu. Organiczny roztwór przemywa sie w celu zobojetnienia dwukrotnie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, a 35 nastepnie woda, która ewentualnie zawiera nasy¬ cony roztwór soli kuchennej i suszy siarczynem sodu, filtruje i dopelnia toluenem do calkowitej objetosci 100 ml. Mieszanine rozciencza sie 100 ml eteru naftowego (frakcja 60—90°), po czym dodaje 40 0,3 g wegla aktywnego, ogrzewa w ciagu kilEu minut do temperatury wrzenia i filtruje. Bezbarw¬ ny przesacz mieszajac zadaje sie 500 ml eteru naf¬ towego. Powstajaca emulsje mieszajac ochladza sie w lodowatej wodzie i pozostawia w temperaturze 45 0° do wykrystalizowania. Krystaliczna 3,5,6-trój-0- -benzylo-D-glikofuranoze odfiltrowuje sie i prze¬ mywa czterema 50 ml porcjami eteru naftowego.Otrzymany zwiazek charakteryzuje sie temperatu¬ ra topnienia 64—66°; (a)D20= —30° (C = 1 w chloro- 50 formie).Przyklad VI. Zawiesine 10 g 1,2-0-izopropyli- deno-3,5,6-trój-0-benzylo-a-D-glikofuranozy w 1000 ml 50% roztworu wodnego kwasu mrówkowego utrzymuje sie' w ciagu. 6 godzin w temperaturze 55 70° i nastepnie ekstrahuje toluenem. Organiczna faze zobojetnia sie nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszy siarczanem sodu, filtruje, po czym dodaje tojuen do uzyskania objetosci 100 ml. Roztwór toluenowy rozciencza sie M 100 ml eteru naftowego (temperatura wrzenia 60— —90°), zadaje 0,3 g wegla aktywnego i mieszanine utrzymuje sie w ciagu kilku minut w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna i na goraco saczy. Po ochlodzeniu do temperatury 30° przesacz mieszajac 65 rozciencza sie 500 ml dodawanego porcjami eterud naftowego, przy czym wytraca sie 3,5,6-trój-0-ben- zylo-D-glikofuranoza w postaci bezbarwnych deli¬ katnych igiel. Po dodaniu eteru mieszanine pozo¬ stawia sie na okres kilku godzin w temperaturze 0°. Po odsaczeniu uzyskuje sie produkt o tempe- 5 raturze topnienia 64—66°.Jesli stosuje sie 70% roztwór wodny kwasu mrówkowego, wówczas mozna trzykrotnie zwiek¬ szyc stezenie l,2-0-izopropylideno-3,5,6-trój-0-ben- zylo-D-glikofuranozy. io Przyklad VII. Mieszanine 1000 ml 50% kwa¬ su octowego, 25 ml kwasu fosforowego (d = 1,71) i 10 g l,2-0-izopropylideno-3,5,6-trój-0-benzylo-a- -D-glikofuranozy miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 70°, nastepnie przy chlodzeniu (we- *5 wnetrzna temperatura ponizej 25°) mieszanine po¬ reakcyjna zobojetnia sie wyliczona iloscia 10 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszani¬ ne zageszcza sie w temperaturze 50° pod obnizo¬ nym cisnieniem. Nastepnie mieszanine rozciencza 20 sie woda do poczatkowej objetosci i ponownie od- destylowuje nadmiar kwasu octowego a pozosta¬ losc ekstrahuje toluenem. Faze organiczna przera¬ bia sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie VI. Otrzymuje sie 3,5,6-trój-O-benzylo-D-glikofura- 25 noze o temperaturze topnienia 65° (niekorygowa- na).Przyklad VIII. 10 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego rozpuszcza sie w podwyzszonej tem¬ peraturze w 100 ml 50% roztworu wodnego kwasu 30 octowego, po czym do wytworzonego roztworu do¬ daje sie 0,24 ml kwasu fosforowego (d = 1,71) a na¬ stepnie 1 g l,2,0-izopropylideno-3,5,6-trój-0-benzy- lo-a-D-glikofuranozy i ogrzewa w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 70°. Kwas szczawiowy 35 i kwas fosforowy zobojetnia sie wyliczona iloscia 5 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mie¬ szanine odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°, przy czym jednoczesnie dodaje sie wode i wielokrotnie powtarza proces odparo- 40 wania. Stezony roztwór zadaje sie niewielka ilos¬ cia wody i ekstrahuje toluenem: organiczny eks¬ trakt przerabia sie dalej wedlug sposobu opisane¬ go w przykladzie VI otrzymujac 3,5,6-trój-0-ben- zylo-D-glikofuranoze. 45 Przyklad IX. Zawiesine 5 g 1,2-0-izopropyli- deno-3-0-n-propylo-5,6-dwu-0-(4-chlorobenzylo)-a- -D-glikofuranozy w mieszaninie 35 ml kwasu oc¬ towego i 17,5 ml 1 N wodnego roztworu kwasu siarkowego ogrzewa sie w ciagu 30 minut w tem- 50 peraturze 80° przy intensywnym mieszaniu w at¬ mosferze azotu. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 10°, odczyn mieszaniny doprowa¬ dza sie do wartosci pH 2—3 2 N wodorotlenkiem sodu i odparowuje w temperaturze lazni 35°. Kon- 55 centrat ekstrahuje sie eterem, organiczna faze zo¬ bojetnia nasyconym roztworem kwasnego weg¬ lanu sodu i myje woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc stanowi 3-0-n-propylo- -5,6-dwu-0-(4-chlorobenzylo)-D-glikofuranoze o wzo- 60 rze 4, który w chromatogramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym w ukladzie chloroform : : octan etylu (85: 15) wykazuje wartosc Rf 0,12.Produkt rozpuszcza sie w mieszaninie toluenu i heksanu 1:3 i po oziebieniu do temperatury w 10 —17° otrzymuje sie krystaliczny zwiazek o tempe¬ raturze 60°.Produkt wyjsciowy uzyty w tym przykladzie mozna wytworzyc w nastepujacy sposób. Do roz¬ tworu 32 g l,2-0-izopropylideno-3-0-n-propylo-a-D- -glikofuranozy w 100 ml absolutnego dioksanu do¬ daje- sie 87,5 g sproszkowanego wodorotlenku po¬ tasu i mieszajac wkrapla sie w ciagu 30 minut 131 g chlorku 4-chlorobenzylu w 50 ml absolutne¬ go dioksanu.Reakcje prowadzi sie w ciagu 5 godzin w tem¬ peraturze 80°, po czym nadmiar chlorku 4-chloro¬ benzylu oddestylowuje sie z para wodna a pozo¬ stalosc ochladza i ekstrahuje chloroformem. Roz¬ twór chloroformowy przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cis-* nieniem. Pozostalosc destyluje sie w temperaturze 230°/0,15 mm Hg i otrzymuje 1,2-0-izopropylideno- -3-0-n-propylo-5,6-dwu-0-(4-chlorobenzylo)-a-D- 20 -glikofuranoze w postaci lekko zóltego oleju o (a) D = —22° ± 1° (C = 1 w chloroformie).Przyklad X. 3-0-n-propylo-5,6-dwu-0-(4-chlo- robenzylo)-D-glikofuranoze wytwarzana wedlug sposobu opisanego w przykladzie IX mozna równiez otrzymac w nastepujacy sposób: 15 g etylo-3-0-n- -propylo-5,6-dwu-0-(4-chlorobenzylo)-D-glikofura- nozydu w 600 ml kwasu octowego i 600 ml wody utrzymuje sie w temperaturze 70°C w ciagu 16 go¬ dzin oddestylowuje sie nadmiar kwasu octowego a pozostalosc ekstrahuje sie eterem. Roztwór ete¬ rowy poddaje sie dalszej obróbce wedlug sposobu opisanego w przykladzie IX.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: roztwór 40 g l,2-0-izopropylideno-3-0-n-propylo- -5,6-dwu-0-(4-chlorobenzylo)-a-D-glikofuranozy w 900 ml 1 N roztworu chlorowodoru w etanolu utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin, po czym ochladza do temperatury 0—5° i zobojetnia sie 10 N roztworem wodnym wodoro¬ tlenku sodu. Nastepnie oddestylowuje sie etanol pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc ekstrahuje chloroformem, ekstrakt chloroformowy przemywa wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu i woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie pod obnizo¬ nym cisnieniem i otrzymuje etylo-3-0-n-propylo- -5,6-dwu-0-(4-chlorobenzylo)-D-glikofuranozyd w postaci oleju o lekko zóltym zabarwieniu wrzacego w temperaturze 220°/0,03 mm Hg i (a)™ = —24° ± ± 1° (C = 1 w chloroformie).Przyklad XI. Zawiesine 9,8 g 1,2-0-izopropy- lideno-3-0-(4-chlorobenzylo)-5,6-dwu-0-benzylo-x- -D-glikofuranozy w mieszaninie z 70 ml lodowate¬ go kwasu octowego i 35 ml 1 N roztworu kwasu siarkowego miesza sie intensywnie w ciagu 30 mi¬ nut w atmosferze azotu w temperaturze 80°. Mie¬ szanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 10°, doprowadza wartosc pH do 2—3 za pomoca 2 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem w tempera¬ turze lazni 35°. Koncentrat ekstrahuje sie eterem; organiczna faze przemywa sie woda suszy siarcza¬ nem sodu i odparowuje. Pozostalosc podestylacyj¬ na stanowi 3-0-(4-chlorobenzylo)-5,6-dwu-0-benzy~11 7&4Z7 20 25 lo-t)-glikofuranoza o wzorze 5. Po krystalizacji z mieszaniny eteru i eteru naftowego otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 76—79°, (a)£° = _3QO ± i° (C = 1 w chloroformie).Zastosowany w tym przykladzie produkt wyj- 5 sciowy mozna wytworzyc wedlug nastepujacego sposobu: roztwór 520 g l,2,5,6-bis-0-izopropylideno- -a-D-glikofuranozy 2500 ml absolutnego dioksanu zadaje sie 1610 g chlorku 4-chlorobenz^lu i ener¬ gicznie mieszajac dodaje sie w ciagu 1 godziny, 10 w temperaturze 50° w 4 porcjach, 620 g sproszko¬ wanego wodorotlenku potasu, po czym mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 80—90°. Nadmiar chlorku 4-chloroben- zylu oddestylowuje sie z para wodna a pozostalosc 15 po ochlodzeniu ekstrahuje sie chloroformem. Or¬ ganiczny roztwór suszy sie siarczanem sodu i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem, po czym od¬ destylowuje sie pozostalosc i otrzymuje 1,2; 5,6- -bis-0-izopropylideno-3-0(4-chlorobenzylo)-a-D-gli- kofuranoze w postaci lekko zóltego oleju w tempe¬ raturze wrzenia 150—152° przy 0,15 mm Hg i (a)g)=—27° ±1° (C = l w chloroformie).Roztwór 614 g 1,2; 5,6-bis-0-izopropylideno-3-0- -(4-chlorobenzylo)-a-D-glikofuranozy w 1685 ml lo¬ dowatego kwasu octowego i 945 ml wody miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 35°, po czym zageszcza sie do polowy objetosci pod obnizonym cisnieniem, zobojetnia na zimno 10 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu i ekstrahuje chloro¬ formem. Organiczny ekstrakt przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem; pozostalosc odgazowuje sie pod wysoka próznia w temperaturze 60° do stalego cie- 39 zaru.Roztwór tak otrzymanej surowej 1,2-0-izopropy- lideno-3-0-(4-chlorobenzylo)-a-D-glikofuranozy w 200 ml absolutnego dioksanu zadaje sie 70,3 g sproszkowanego wodorotlenku potasu i w ciagu tt 30 minut traktuje sie 132 g chlorku benzylu. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze 80°, nadmiar chlorku benzylu oddestylowuje sie z para wodna, a pozostalosc po ochlodzeniu ekstrahuje sie z para wodna, a pozo- 45 stalosc po ochlodzeniu ekstrahuje sie chloroformem.Organiczny ekstrakt przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc odgazowuje sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 100° pod wysoka próznia ^ i otrzymuje surowa l,2-0-izopropylideno-3-0-(4-chlo- robenzylo)-5,6-dwu-0-benzylo-a-D-glikofuranoze, (a)D°=^50±1° (C=l w chloroformie), która oczyszcza sie przez destylacje w aparacie do desty¬ lacji molekularnej. Otrzymany zwiazek wrze w 55 temperaturze 250—260°/0,Ól mm Hg.Przyklad XII. Opisana w przykladzie XI 3-0- -(4-chlorobenzylo)-5,6-dwu-0-benzylo-D-glikofura- noze mozna otrzymac równiez wedlug nastepuja¬ cego sposobu: 15 g izobutylo-3-0-(4-chlorobenzylo)- w -5,6-dwu-O-benzylo-D-glikofuranozydu w 600 ml lo¬ dowatego kwasu octowego i 600 ml wody utrzy¬ muje sie w temperaturze 70°C w ciagu 16 godzin, po czym oddestylowuje sie nadmiar kwasu octowe¬ go a wodna pozostalosc ekstrahuje eterem i eks- w 12 trakt eterowy poddaje dalszej obróbce wedlug sposobu opisanego w przykladzie XI.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: roztwór 23 g w l,2-0-izopropylideno-3-0-(4-chloro- benzylo)-5,6-dwu-0-benzylo-a-D-glikofuranozy w 600 ml 1 N roztworu suchego gazowego chlorowodoru w izobutanolu utrzymuje sie w .temperaturze po¬ kojowej w ciagu 22 godzin. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury 0—5° zobojetnia sie go 10 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu i oddziela organiczna faze. Faze organiczna przemywa sie mala iloscia wody i glówna ilosc roztworu odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w wyparce obrotowej a po¬ zostalosc ekstrahuje chloroformem. Organiczny eks¬ trakt przemywa sie wodnym roztworem wodoro- siarczynu sodowego i woda suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc odgazowuje sie pod wysoka próznia (0,05 mm Hg) w temperaturze 130°; izobutylo-3-0-(4-chloro- benzylo)-5,6-dwu-0-benzylo-D-glikofuranozyd otrzy¬ muje sie jako gesty plynny olej: (a)£° =—50° ± 1° (C = 1 w chloroformie).Przyklad XIII. Roztwór 15 g 3,5,6-trój-O-ben- zylo-D-glikofuranozy w 15 ml absolutnej pirydyny zadaje sie 15 ml bezwodnika kwasu octowego i po¬ zostawia do odstania na 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ochladza sie do temperatury 0-5°, zadaje sie 15 ml wody, oddziela sie powstaly olej i wprowadza go do eteru; organiczny roztwór przemywa sie lodowato zimnym 2N kwasem sol¬ nym i lodowata woda, suszy sie siarczanem sodu i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie 1,2- -dwu-0-acetylo-3,5,6-trój-0-benzylo-D-glikofurano- ze o wzorze 6, która oczyszcza sie przez przekrysta- lizowanie. Ootrzymany zwiazek wrze w tempera¬ turze 240° przy 0,05 mm Hg. (a) f,0 = —17° ± 1° (C = 1,107 w chloroformie).•Przyklad XIV. Mieszanina 1000 ml 50p/# kwa¬ su octowego, 25 ml kwasu fosforowego (d-1,71) i 10,8 g l,2-0-cykloheksylideno-3,5,6-trój-O-benzylo- a-D-glikofuranozy miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 70°C, nastepnie przy chlodzeniu (we¬ wnetrzna temperatura ponizej 25°C) mieszanine po¬ reakcyjna neutralizuje sie wyliczona iloscia lOn roz¬ tworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszanine za¬ geszcza sie w temperaturze 50° pod obnizonym cis¬ nieniem. Nastepnie mieszanine rozciencza sie woda do poczatkowej objetosci i ponownie oddestylowuje nadmiar kwasu octowego, a pozostalosc ekstrahuje sie toluenem. Faze organiczna przerabia sie w spo¬ sób podany w przykladzie VI. Otrzymuje sie 3,5,6- -trój-O-benzylo-D-glikofuranoze o temp. topn. 65° (niekorygowana) Przyklad XV. 10 g dwuwodzianu kwasu szcza¬ wiowego rozpuszcza sie w podwyzszonej tempera¬ turze w 100 ml 50°/o roztworu wodnego kwasu octo¬ wego, po czym do wytworzonego roztworu dodaje sie 0,24 ml kwasu fosforowego (d = 1,71), a nastepnie Ig l,2-0-cyklopentylideno-3,5,6-trój-0-benzylo-a -D-glikofuranozy i ogrzewa sie w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 70°. Kwas szczawiowy i kwas fos¬ forowy neutralizuje sie wyliczona iloscia 5n roz¬ tworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszanine od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem w tempe-1S 79427 14 raturze 50°, przy czym jednoczesnie dodaje sie wo¬ de i wielokrotnie powtarza sie proces odparowania.Stezony roztwór zadaje sie niewielka iloscia wo¬ dy i ekstrahuje toluenem; organiczny ekstrakt prze¬ rabia sie dalej sposobem podanym w przykladzie VI, otrzymujac 3,5,6-trój-O-benzylo-D-glikofurano- ze.Przyklad XVI. Roztwór zg 1,2-O-izopropy- lideno-3-0-n-propylo-5-0-benzylo-6-0-(m-trój- fluorometylo-benzylo)-o-D-glikofuranozy w miesza¬ ninie 30 ml dioksanu, 10 ml wody destylowanej i 0,2 ml kwasu metanosulfonowego ogrzewa sie w temperaturze 80° w ciagu 2 godzin intensywnie mieszajac. Po ochlodzeniu rozciencza sie 100 ml eteru, oddziela sie warstwe organiczna, przemywa sie ja roztworem weglanu potasu i woda, suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje sie. Otrzymany jako pozostalosc 3-0-n-propylo-5-0-benzylo-6-0- (m-trójfluorometylobenzylo)-D-glikofuranoza jest zóltawym olejem, którego Rf = 0,25 (Silikazel SL 254, chlorek metylenu-octan etylu 85:15) (a)^ = — 13 ± 1 (C = 1,223 w chloroformie) Nowe zwiazki razem z odpowiednimi nosnikami mozna stosowac w formie preperatów farmaceu¬ tycznych. Jako nosniki wymienia sie stale lub cie¬ kle substancje organiczne lub nieorganiczne, odpo¬ wiednie do wprowadzania droga jelitowa, np. per os albo droga pozajelitowa lub domiejscowo. Nos¬ niki te powinny byc obojetne wobec czynnych sub¬ stancji, jak np. woda, zelatyna, cukier, jak na przy¬ klad laktoza, glikoza, sacharoza, skrobia, jak na przyklad kukurydziana, pszeniczna, ryzowa, alko¬ hol stearylowy, kwas stearynowy i jego sole, jak na przyklad stearynian magnezu lub stearynian wapnia, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, etanol, propylenoglikol, polialkilenoglikole, albo inne znane nosniki leków. Preperaty farmace¬ utyczne moga byc stosowane w formie stalej na przyklad jako tabletki, drazetki, kapsulki, lub czopki, w formie cieklej na przyklad jako roztwo¬ ry, jak eliksir lub syrop lub jako zawiesiny, albo w formie emulsji, na przyklad masci lub kremów.Preparaty te sa ewentualnie sterylizowane i/lub zawieraja srodki pomocnicze, jak srodek konser¬ wujacy, stabilizujacy, zwilzajacy lub emulgujacy, srodek ulatwiajacy rozpuszczanie lub sól do zmiany cisnienia osmotycznego albo bufor. Moga one za¬ wierac takze inne cenne farmakologiczne substan¬ cje. Preperaty farmaceutyczne zawieraja od 10e/s do 100Vs, korzystnie od okolo 25*/e do okolo 95#/t sub¬ stancji czynnej. Preperaty sa stosowane dojelitowo na przyklad doustnie i zawieraja w jednej dawce okolo 0,1 g do okolo 0,5 g, korzystnie okolo 0,2 g do tifeolo 0,4 g czynnej substancji. Ilosc substancji nosnej moze miescic sie w szerszych granicach i za¬ lety przede wszystkim od postaci preparatu. Dzien¬ na dawka pozostaje w scislej zaleznosci od postaci preparatu, jak i indywidualnych potrzeb pacjenta; dzienna dawke ustala lekarz, a zazwyczaj dawka ta obejmuje 2—4 dawki jednostkowe. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gli- kofuranozy o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z symboli Rs, Rs i Re oznacza nizsza reszte alkilo¬ wa lub reszte benzylowa, ewentualnie podstawiona atomami chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, z tym, ze podstawniki oznaczone symbolami Rs, Rs i Re zawieraja razem co najmniej 4 atomy wegla, w czystej postaci krystalicznej, a — lub ^-anome- rów lub mieszanin anomerów oraz ich pochodnych O-acylowych nizszych kwasów alkanokarboksylo- wych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rs, Rs i Re maja wyzej podane znaczenie a Y oznacza nizsza grupe alkilowa, a Z jest atomem wodoru lub grupa acylowa nizszego kwasu alkano- karboksylowego, albo Y i Z razem stanowia grupe me¬ tylenowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa al¬ kilowa, traktuje sie kwasem, ewentualnie w pod¬ wyzszonej temperaturze do 150°C, w srodowisku wodnym i/lub przy udziale rozpuszczalników lub rozcienczalników, a otrzymany produkt, jesli zacho¬ dzi potrzeba, oczyszcza sie, ale zawsze oczyszcza sie, jesli otrzymanym produktem jest D-glikofura- noza o wzorze 1, w którym jedna z grup Rs, Rs czy Re jest grupa benzylowa podstawiona w pier¬ scieniu aromatycznym atomem chlorowca lub gru¬ pa trójfluorometylowa, a pozostale sa grupami ben¬ zylowymi ewentualnie podstawionymi atomami chlorowca lub grupami trójfluorometylowymi, albo Rs jest nizsza grupa alkilowa, a Rs i Re podstawio¬ nymi przez atom chlorowca lub grupa trójfluoro¬ metylowa grupami benzylowymi, albo jesli otrzy¬ many produkt jest O-acylowa pochodna glikofura- nozy o wzorze 1 iAub jesli otrzymany produkt ma byc przeznaczony w pochodna O-acylowa lub po¬ chodna O-acylowa ma byc przeprowadzona w zwia¬ zek o wzorze 1 i/lub jesli zachodzi potrzeba mie¬ szanina anomerów ma byc poddana rozdzieleniu na poszczególne anomery, przy czym oczyszczanie pro¬ wadzi sie przez adsorbcje na srodku adsorbcyjnym i nastepne eluowanie, przez destylacje lub krysta¬ lizacje.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwasy nieorganiczne takie jak siarko¬ wy, chlorowodorowy lub fosforowy, lub kwasy or¬ ganiczne, o stezeniu co najmniej 40#/t, a zwlaszcza korzystnie 50—70*/t wodny roztwór kwasu octowe¬ go.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie jako rozpuszczalnik kwas octowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko material wyjsciowy stosuje sie surowa, nie- oczyszczona mieszanine zwiazków poddawanych re¬ akcji.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny, tym ze w celu wytworzenia 3-0-n-propylo-5,6-dwu-0-(4-chlo- robenzylo)-D-glikofuranozy jako material wyjscio¬ wy stosuje sie l,2-0-izopropylideno-3-0-n-propylo- -5,6-dwu-0-(4-chlorobenzylo)-D-glikofuranoze lub etylo-3-0-n-propylo-5,6-dwu-0-(4- chlorobenzylo)- -D-glikofuranozyd.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 3-0-(4-chlorobenzylo)-5,6-dwu- -O-benzylo-D-glikofuranozy jako material wyjscio¬ wy stosuje sie l,2-0-izopropylideno-3-0-(4-chloro- benzylo-)-5,6-dwu-0-benzylo-D-glikofuranoze, lub 10 15 20 as 30 39 40 45 50 55 6079427 15 izobutylo-3-0-(4-chlorobenzylo)- 5,6-dwu-O-benzylo - D-glikofuranozyd.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3,5,6-trój-O-benzylo -D-gliko- furanozy jako material wyjsciowy stosuje sie 1,2-0- izopropylideno-3,5,6-trój-0-benzylo- D -glikofurano- ze, lub etylo-3,5,6-trój-O-benzylo-D-glikofuranozyd, lub 1,2-0-cykloheksylideno-3,5,6-trój - 0-benzylo-D - 16 glikofuranoze, lub 1,2-0-cyklopentylideno-3,5,6-trój- -O-benzylo-D-glikofuranoze.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-0-n-propylo-5-0-benzylo-6-0- (m-trójfluorometylobenzylo) -D-glikofuranozy jako material wyjsciowy stosuje sie 1,2-0-izopropylideno- 3-0-n-propylo-5-0-benzylo-6-0-(m-trójfluorometylo- -benzylo)-D-glikofuranoze. r6-o-(j;h2 R5-0-CH CHOH CHOR^-CHOH <3 Wzór i CHOY CH0R*-CH0Z mór Z794Z7 /" / \ CH,-0 CH2-0 CHOH INzór 3 CL ^-CHj-O Cl—^ -CH2-0 OC,C7-n ;CHOH 3W7 OH Wzór 4nm Z3^CH*-o V_nu_ CH2-0 Wzór C]CH2~0 -CHi-0-|- Wzór 6 CL ":CH0H CHOCCH, D.N.-3, zam. 442/75 Cena 10 zl PL PL