Uprawniony z patentu: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey (Sta¬ ny Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych zwiazków (±) cis-l,2-epoksypropylofosfonowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków (±) cis-l,2-epoksypropylo- fosfonowych o ogólnym wzorze 1, w którym R i Ri sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy metali alkalicznych lub metali ziem alkailicznyich, grupy amonowe, rodniki feny- lowe, nizsze rodniki alkilowe lub alkenylowe, albo grupy amoniowe wywodzace sie z monoalkiloamin lub monoaralkUoaniin, w których rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomów wegla, z alkilenodwuamin, alkilenotrójamin, albo z amin heterocyklicznych, takich jak piperazyna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja silne wlasciwosci antybakteryjne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R i' Rx maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez utlenianie zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie. Jako srodki utleniajace stosuje sie znane srodki utleniajace które maja zdolnosc epoksydowania zwiazku dis-epoksypropy- lofosfonowego o wzorze 2, nie powodujac przy tyim rozkladu reszty czasteczki. Takimi srod¬ kami utleniajacymi sa: nadtlenek wodoru lub nad¬ tlenek sodu albo potasu, korzystnie w obecnosci nieorganicznego kwasu nadtlenowego, organiczne kwasy nadtlenowe, wodoronadtlenki nizszych al- kili, kwasy imidanadkarboksyiow^, lub tlen w obec¬ nosci katalizatora itp. Ze wzgledu na to, ze wol¬ ny kwas cis-epoksypropenylofosfonowy ulega roz- 10 15 30 kladowi w warunkach procesu, korzystnie stosowac sofle luib estry Itego kwasu, to jest zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaiazenie, lecz nie oznaczaja rów- niotczesoie atomów wodomu.Jezeli jako srodek utleniajacy stosuje sie nad¬ tlenek wodoru lub nadtlenek sodu, wówczas pro¬ ces utleniania korzystnie prowadzi sie w obecno¬ sci nieorganicznego kwasu nadtlenowego. Kwas ten nazywany jest w dalszym ciagu opisu katalizato¬ rem, ale rola jego w procesie nie zostala doklad¬ nie wyjasniona I byc moze bierze on udzial w re¬ akcji utleniania. Kwas nadtlenowy mozna doda¬ wac bezposrednio do mieszaniny reakcyjnej, ale korzystniej jest wytwarzac go w mieszaninie re¬ akcyjnej, dodajac kwas nieorganiczny i nadtle¬ nek wodoru. Mozna tez stosowac kwasowe tlenki metali, które treaigujjac z nadtlenkiem wodoru two¬ rza kwasy nadtlenowe.Szczególnie korzyiatnie sltdsuije sie nadtlenowe ikwalsy wolframowe, wanadowe lub molibdenowe, w postaci kwasów prostych lub polikwasow, rów¬ niez i heteropoiikwasów. Przewaznie stosuje sie te kwasy w postaci ich obojetnych soli, takich jak sole metali alkalicznych, na przyklad wolframian potasu lub sodu, wolframian amonu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak wolframian, ewen¬ tualnie wanadan wapnia lub baru, sole me¬ tali ciezkich, takie jak wanadan cynku, wolfra¬ mian cynku, wolframian cyny, mdlibdenian cyny, 7940679406 3 wolframian glinu lub molibdenian glinu. Ewen¬ tualnie mozna wytwarzac zadana obojetna sól bez¬ posrednio w srodowisku reakcji, stosujac wolny kwas, taki jak kwas wolframowy lub wanadowy i odpowiednia zasade. Poza tym zamiast prostych nadkwasów mozna stosowac heteropolikwasy, na przyklad heteropoliwolfraimowe kwaisy arsenowe, antymonowe i bizmutowe. Na tej samej zasa¬ dzie stosuje sie jako katalizatory heteromolibde- nowe lub heteropolichromowe kwaisy siarkowe, se¬ lenowe i tellurowe. Na ogól dobre rezultaty uzy¬ skuje sie stosujac heteropolikwasy kwasu utwo¬ rzonego z pierwiastka nalezacego do VI grupy okresowego ukladu pierwiastków.Katalizator moze zawierac w sobie wiecej niz ¦dwa rózne heterokwasy utworzone z pierwiastków nalezacych do VI grupy okresowego ukladu pier¬ wiastków. Jako przyklad* sluza kwasy tiotelluro- wolfraimowy i selenomolibdenowolframowy. Jak podanp poprzednio, najkorzystniej jest wytwarzac odpowiednie kwasy nadtlenowe bezposrednio w srodowisku reakcji. Jako katalizatory mozna rów¬ niez stosowac weglany, kwasne weglany i fosfo¬ rany metali alkalicznych, aczkolwiek ich dziala¬ nie jest slabsze niz poprzednio wymienionych ka¬ talizatorów.Przykladami tych soli sa: weglan sodu, kwasny weglan potasu, fosforan sodu i kwasny fosforan dwusodowy. W celu osiagniecia najlepszych wyni¬ ków stosuje sie przynajmniej okolo 0,lf/o katali¬ zatora w stosunku wagowym do ilosci odpowied¬ niego zwiazku kwasu cis-propenylofosfonowego.Wieksza ilosc katalizatora nie jest szkodliwa irnozna stosowac go w razie potrzeby w ilosciach do okolo 30%, ale najkorzystniej stosuje sie okolo 0,25-Mtye nadtlenowego kwasu nieorganicznego.Przy stosowaniu tych katalizatorów zwiazek cis- -propenylafosfonowy o wzorze 2, w którym R iRi maja wyzej podane znaczenie, reaguje z nadtlen¬ kiem wodoru lub nadtlenkiem sodu aUbo potasu, w obecnosci katalizatora w odpowiednim, cieklym srodowisku reakcji. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze okolio 0°-^90°C, a zwlaszcza w tempe¬ raturze 15—80TC, P^y wartosci pH 3,0—11,0, ko¬ rzystnie .4,0—6,0. Utrzymywanie wairitosci ,pH po¬ nizej 4,0 i temperatury ponizej 15*^0 jest pozadane wtedy, gdy chce sie uniknac lub ograniczyc do minimum rozpad otrzymywanego zwiazku kwasu epoiksyprapyllofosfionowiego. Przy wyzszej wartosci pU (okolo 8,0) rozklad nadtlenku wodoru jest tak znaczny, ze ilosc jego musi byc uzupelniana w cza¬ sie reakcji. Dobre rezultaty otrzymuje sie, gdy zwiazek kwasu cis-propenylofosfonowego rozpusz¬ cza sie lub wytwarza jego zawiesine w rozpusz¬ czalniku, doprowadza do zadanej wartosci pH, a nastepnie dodaje katalizatora i nadtlenku wodoru.Szybkosc i temperature reakcji reguluje sie przez stopniowe dodawanie nadtlenku wodoru. Do¬ bre wyniki uzyskuje sie stosujac przynajmniej 1 mol naidtleaiku na 1 imol zwiazku kwalsu cdis-pro- penyaotfosfonowego, a korzystnie okolo 3 mole nad¬ tlenku na 1 mol fosfonianu. Wiekszy nadmiar nad¬ tlenku nie jest. szkodliwy. Woda i/lub alkohole mieszajace sie z naKltlenlkiem wodoru moga byc stosowane jako srodowisko reakcyjne, przy czym odpowiednie sa nizsze alkanole, takie jak metanol, etanol, propanol lub butanol. Podczas reakcji epo- ksydacji pozadana jest obecnosc w srodowisku re¬ akcji czynników tworzacych zwiazki kompleksowe 5 z metalami ciezkimi, takimi jak zelazo, nikiel lub miedz, katalizujacymi rozklad nadtlenku wodoru.Takimi czynnikami tworzacymi zwiazki komplek¬ sowe sa na przyklad kwas etyleaiodwuaminocztero- octowy, kwas etylenodwuaminodwuoctowy, glicyna 10 i /?-alanina. Gdy reakcja dobiegnie konca,- rozkla¬ da sie nadmiar nadtlenku wokloru i otrzymany zwiazek kwasu (±) cis-iy2-epoksypropylofosfono- wego wyodrebnia przez oddzielenie od nieorga¬ nicznych zwiazków, a nastepnie krystalizacje lub 15 odparowanie mieszaniny reakcyjnej do sucha.Zgodnie z wynalazkiem, jako organiczne kwasy nadtlenowe stosuje sie kwasy takie jak kwas nad¬ octowy, nadbenzoesowy, podstawiony nadbenzoeso- wy, mononadftalowy, naidmrówkowy lub nadtleno- 20 trójfluorooctowy, korzystnie w temperaturze —10 do 150°C. W razie potrzeby jako zródlo nadtleno¬ wych kwasów mozna stosowac nadtlenowe bez¬ wodniki. Utlenianie za. pomoca kwasów nadtleno¬ wych wymaga stosowania nierealktywnych roz- 25 puszczalników weglowodorowych, takich jak chlo¬ roform, dwuchlorek metylenu, benzen, toluen, pi¬ rydyna lub octan etylu. Czas realkcji nie jest sci¬ sle okreslony i reakcje prowadzi sie do momentu otrzymania maksymalnej ilosci epoksyzwiazku. 30 W celu uzyskania jak najlepszego rezultatu sto¬ suje sie w reakcji jednomolowy nadmiar organicz¬ nego kwasu nadtlenowego. Wskazane jest stoso¬ wanie w czasie reakcji odpowiedniej substancji buforowej, zwlaszcza gdy stosuje sie kwasy nad- 35 tlenowe, które w czasie realkcji ulegaja rozklado¬ wi na mocne kwasy, jak na przyklad kwas nad- Uenotrójfluoroctowy. Odpowiednia substancja bu¬ forowa jest np. fosforan dwusodowy. Nalezy nad¬ mienic, ze uzycie jako czynnika utleniajacego op- 40 tycznie czynnego organicznego kwasu nadtlenowe¬ go, takiego jaik na przyklad kwas nadkamfiorowy, powoduje otrzymanie w mieszaninie realkcyjnej wiekszej ilosci tylko jednego z optycznie czynnych izomerów zwiazku kwasu cis-l,2-epoksypropylo- « fosfonowego. Tak ma przyklad, uzycie jako srodka epoksydujacego kwasu (±) nadkamforowego powo¬ duje utworzenie sie w przewazajacej ilosci po¬ chodnej (—) kwasu cis-1,2-tepoksypropylofosfono¬ wego. Zadane produkty wyosabnia sie znanymi so metodami, na przyklad przez rozklad nadmiaru or¬ ganicznego kwasu nadtlenowego i usuniecie roz¬ puszczalnika lub rozpuszczalników.Jako srodek utleniajacy mozna w procesie we¬ dlug wynalazku stosowac równiez organiczne wo- 55 doronadtlenki w odpowiednim srodowisku reak¬ cyjnym. W zasadzie moga byc stosowane wszystkie znane organiczne wodoronadtlenki, jednak szcze¬ gólnie dobre wyniki uzyskuje sie stosujac takie, jak wodoronadtlenek izobutylu, wodóronadtlenek W kurnemu lub wodoronaldtlenek amylenu. Reakcje prowadzi sie korzystnie stosujac jako rozpuszczal¬ niki weglowodory lub weglowodory chlorowcowa¬ ne, podobne do stosowanych w reakcji epoksyda- cji przy uzyciu organicznych kwasów nadtleno- 65 wych.5 TO406 6 ¦--. Reaboja; jpnowtadar sie w tonupewataflTze od* okolo -4*30- do- «kofc 108°C, korzystnie okolo «e*3— —909C Przewaznie jaka katalizator atoeuje sie tle- nds? mietoato Vkv i VIb grupy okresowego ukftadu yterwdagtków, tafat*go< jak attolzbden, wolfram lub wanad* kooagleka- lub Ugand tych ittetali,. jak na przyklad: saesetafem4banj£ak molibdenu, w ilosci ^kale- jtyG-L—5°/* w ateaunkw wiagow^m do ilosci zwiania* jpropeoyikwego; Jtfloy katalizatory mozna te* atasowac waderetflttnkL meteli alkst^^ lub organicTmu nasady, ale fi^korzy&tniejBze sa tlen¬ ki a»etab\ Jako srodek utleniajacy motoa tez stosowac nad¬ tlenek, wodpcu w obecnosci nitrylu, z którego pod daialnniam nadtlenku wodom powstaje kwas imi- donaidkafftookeytowy. Odaawi£dnfcni nitrylami sa; na fiBgyiklafdi acetenitayl, pnopionitasyl i benzoniifaryl.W reakcji' stosuj aie przynajmniej 1 mol nad- tienku i 1 mel nilfcryfcu na 1 mol zwiazku o wzo- * me % ale srodki ufclenaajace mozna tez stosowac w nacania boksj4ewy ulega- raakladowi do amidu. Przewaznie reakeje; prowadzi ste w srodowisku wodnym lub w iTiflAngapm aJtodhelunie (reagujacym z nadtlenkiem wedoruy a- wartosc. pH utazjranuje sie w granicach 7—9. Stala wartosc pH uzjafaaje sie stosujac jako salbatancje buforowa wodoroweglan meialu alka- lioanego, alba przez stale dodawanie wodorotlenku metalu alkalicznego, na przyklad wodorotlenku sedui Gaas trwania reakcji i tempenafoura nie maja de- cydoajacego znaczenia. Po zakonczeniu reakcji nad- miac nadtlenku wodoru rozklada sie za pomoca anamyeh metod, a zadany produfet oddziela sie od amidu ^ngaiuaznegD metodami znanymi. Korzystnie jtst losowac taki nitryl i rozpuszczalnik, aby o&zymana w wyniku peakcji amina byla nieroz- puazozaki* w srodowisku reakcji, a jednoczesnie otoaymany zwiapek epoksydowy byl rozpuszczal¬ ny* Proces utleniania sposobem wedlug wynalazku m«taa^tfówróefr prowadzic ttteiafejac na aubfitraty tlenem lute powsetraam w obecnosci odpowiednie- ga katiatiTiatoca i zasadowego roztworu bufoTowe- goj Przykladami odpowiednich katalizatorów sa wolfeanaany lub; wanadany merali alkalicznych, raaTbHiiaii lloaanltu^ zetaza, manganiu lub wanadu oraz Kmdeotcaitfdtleaek izobutylu. Korzystne jest prowaalrrnlr reakcji utleniania w tetmperaturze Okolo Ta^ltóflG; gdyz: w/ nizszej: temperaftrarae pro¬ ces: epeksydacji gattbiega znacznie wolniej* Re¬ akcje te mozna prowadzic bez rozpuszczalnika, ale korzystne jestr stosowanie roogptUfizczfikiika obójet- naga* np. nizszych dwualkiltamldów kwasów, ta¬ kich jak dwuimetyiolc^znaimid,, dwumetyloacetamid kjb natazjsch estrów alkilowych kwasu benzoeso¬ wego, np* benzoesanu efcygiu, Czas reakcji nie ma decydujacej znaczenia i przewaznie przy ppowa- daaata reakcji w ciagu 15^^ godzin mozna uzy¬ skac iimfcftyiiualna wydajnosc epotosytfosfionianu. Po zakonczeniu reakoji parodakit wydziela sie z roz- pmaegalnika » po iipmedmttn oddzieleniu nierozpusz- czonego, katelizatora za pamooa znanyoh sposobów.SpuKtoem we^ug wymalaztau jato utleniacze mozna tez stosowac zwiazki podchloriowoowe metali alkalicznych, a najiepteie reaoitaty nijiflmjg «ie stosujac podohioiryny lift podtoetniny Modbp&fc fg- tastu Korzystnie jsast provwtóai6 reotoefe «prioqpia- cji w srodowifitoa wottaim iai^ -w raiBttTSp: «»- s niczmeó, takiej jak pirydfiroa lab dwanaiijLu*«iULi- mi^. w ternperaturae okoto 0°-4ie(^C, attizytiiojac wartosc pH powyAej 8^ W raaie potriattjr inotna stosowac irodki epoksydujace, które1 W5*w«Baaja podchloryny bezposrednio w srodowisku^ roofcgji, io na pczyklari^ a^*dwonigtyloJ^Nd0Mi^^ kie. Zadamy jUttdukt W3«drq£bnia: eta: «. pomoca znanych spos«ia*w, tatóch jfak adaorpqlto fcatomu na zywicy katioiutolJiiej' w oydOu fliHttowpu iw|r- dzielonie zrwiarfro 4±) cis-l^^|)okgyipaio|jyfa<(Mttuau- 15 wega z elutfru. Ztóerajao eftuat w atoeaasct JMwtóy z latwoscia otasinrujtt sigadto: Jako srodek utleniajacy jnedbft r6imi*zv steao- wac Hozon w o^potwiedirim oboj^tnyttf naanasaHrl- nikfti, albo w obecnosci donortt ©Lefiiiy;.aflteswi^E- 20 ku tw«rzajCegó z aiwnem addukt w «tobnolai ^: 1, który to aOdutot rozkiadtfjlc sia; wyflfciiela Jsrt^w- ny tlen. Rddkcte^te; pr»W4uM sie na ^terro w^ tcbti- peraturze—ae do —«fi°C,. a od^wieRMndi deoo- rarni olefin sa zwdaaiti taflde, )tdc styteon Jdfcv oV- 25 kOoheksen. Roapuszcnatoikr.stosowany w tej sMteji powinien by6 oboóeltny w wawmlrarH reiteji i ciekly w ten^peraruasna, w tatóeeft zachodzi re¬ akcja. Odpowiednimi Mpuazurtnikwil aE. dwU* ohkrametaffi, pentan- lufo heksan. Bo attriaauBlu 30 skladników reaflBCji nm tkanej xai«aatiliie. p«osta- wia sie w teraperaturze otoczenia az do zakoncze¬ nia reakcji. Zadany pnodcikt wyoth usuniecie raopittzcsaliuka i< oeayCBDzfti m |tonaica znanyidh metodi 35 Stosujac ten aposótr attensasHat na#lepBz%i wyni¬ ki uzyafaiuje sie, gdy sól JHb estartt x^4Btaii^MV9in- peoiy*ak)tóonlowego sa roapala,uiiaika,i wsb&&ov&k\i reakcji Jako srodek ufieniajaey stasuje ala? ttofl- tlenek dwuaJkiia. 40 Proces otlenlania amotwn^ w«tta§i w^afiBailru moz«a itfmn&ak jsro^adstó dtiately: na JsuHwk o wraraeu 2, w totópyaa H i 1^ mam wynaj poda¬ ne znaczenie, nadborasnem alkilu lub nadtoafcra- nem alkilUi Reakcja: te zasw^OBaj prowackl^ sie 45 w temperatura akuje sie i w wyzszych tien&ez&tunfioh; d 80°G. Stosuje sie niewielki nadmiar sonbrika epe- ksyduiaceeo. RotopusDCza-lniik nie jatrt toaniaczafc ale moze byc stasowany. Nadboran alkAkl; iMrrjnjflalad 50 nadboran cyktonelisykl,. latww oagffinaifla sia, ana- nymi sposoteami z bonami- alkiki i narittenku wo¬ doru. Zwiazek aMlonadno^forailowy ottettynlttje sie w reakcji cMarkii kwasu dwluaairitoforfceowago z wwiarotiadaenkiem nizszego atkilhit w obdaaosci 55 wodorotlenku metalu' adteaUkamcgD. ¦ Mieszanine ra<3emfczinay, otBBjymBna w^ wynaku reakcji dtlenianda dja^popaayftetfosfonlant^ raadaie- la sie tworzac sote z optjpoznie czynna amina^ ta¬ ka jak a^enylcM^ottnune* ENwft diaatereoiftaaiery 60 rozdzMa sie di»oga ^ffakicjionoiwanej kr^istaliiacji, wyodrebniajac sól kwasu (—) c^l#-epe«k*3®(r»j*y- lofiosfonowego. Kwas ten i jego eeie maja wyee- ki stopien i aktywnosici anty^patoteryBDae, Estary kwttsu (i) xte*l&*4&cteyp^ 65 go mozna praeprowadaiic w wokiy tofTas lub jago79406 jedno- i dwu- sole wieloma sposobami, jak na przyklad za pomoca hydrolizy lub redukcyjnego usuniecia grupy estrowej. Hydroliza moze byc za¬ sadowa lub kwasowa, enzymatyczna lub katalizo¬ wana swiatlem oraz poprzez pochodne trójimetylo- silyiu. Redukcyjne usuwanie grupy estrowej mozna prowadzic za pomoca wodorolizy lub chemicznie przy uzyciu na przyklad soli sodowej trzeciorzedo¬ wej amony.Dobór metody zalezy od rodzaju estru, a przy¬ klady sa podane poritizej, w czesci eksperymental¬ nej. Nalezy nadmienic, ze w pewnych przypad¬ kach warunki reakcji, w której zachodzi proces epoJksydacji, powoduja co najmniej czesciowa hy¬ drolize niektórych estrów. Nastepuje to w tym przypadku, gdy wartosc pH mieszaniny reakcyj¬ nej w czasie epoksydacji jest wyzsza niz 6,0. Spo¬ wodowane to jest tym, ze pewne epoksydowane dwuestry hydrolizuja do monoestrów w srodowi¬ sku zasadowym o wyzszej wartosci pH. Ma to te zalete, ze przemiane estrów kwasu (±) diis-fl,2-epo- ksypropylafosfonowegio w kwas lub sól mozna pro¬ wadzic bez wydzielania estru z mieszaniny epo- ksydacyjnej. I tak na przyklad, przy wartosci pH okolo 4,5 css-prqpeny1k3(fosifoni»an dwulbenzyOiu moze byc epoksydowany za pomoca nadtlenku wodoru i nadwoLCnamianu sodowego, po czym otrzymany (±) cis-l,2^epoksypropylofosfonian dwulbenzyibu, bez wyodrebniania, przeprowadza sie za pomoca wodo¬ rolizy w (±) cis-l^-epoksypropyllafosfondan dwuso- dowy.Proces epofcsydacjd zgodnie z wynalazkiem moz¬ na stosowac do otrzymywania kwasu (±) cis-1,2- -epoksypropylofosfonowego lub jego sold, bezpo- irednio z latwo utleniajacych sie estrów kwasu tisHpropenylofosftaowego, takich jak 3-krotonylo- wy, p-benzocbinonyllowy i pnna£toc!hinonylowy.Epoksyduje sie je metodami omówionymi uprze¬ dnio, ale przy zastosowaniu duzego nadmiaru srod¬ ka utleniajacego, W ten sposób otrzymany produkt jest sola kwasu <±) cfc-l,2-epcksypropylo£osfono- wego z kationem, który byl obecny w srodowisku reakcji.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja znaczna aktywnosc antybakteryj¬ na przeciwko duzej liczbie czynników chorobo¬ twórczych i moga byc stosowane jako srodki an- tymdkrobowe, hamujace wzrost bakterii chorobo¬ twórczych Gram^dodatnich oraz Gram-ujeminych.Sa one aktywne przeciwko bakteriom chorobo¬ twórczym z gatunku BacMus, Eseherdchia, Staphy- locooci, Salmonella i Proteus oraz ich odmianom odpornym na antybiotyki, np. takich bakterii cho¬ robotwórczych jak Bacillus sutatiOiis, Esoherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallina- rum, Salmonella puMerium, Proteus vulgairfis, Pro¬ teus miralbiliB, Proteus morganii, Staphylococcus aureus i Staphyflocoacus pyogenes.Zwiazki te mozna stosowac jako srodki antysep- tyczne do wyjalawiania farmaceutyków, wyposaze- nda dentystycznego i medycznego oraz wszelkich innych powierzchni podatnych na iniekcje, jak równiez w charakterze inhibitorów hamujacych wzrost bakterii w farbach stosowanych w przemy¬ sle. Moga byc równiez stosowane do wyodrebnia¬ nia pewnych niikroorganimnów z mieszaniny mi¬ kroorganizmów. Stosuje sie je w leczeniu chorób szczególnie w przypadkach zakazen szczepami od¬ pornymi na uprzednio stosowane antytoiotyfci. s Sole kwasu (±) ciiSHl,2-epoksypax)pyflofoBrtonowe- go stosuje sie w przemysle jako skutecznie dziala¬ jace inhibitory, powisttrzyimijajce niepozadany wzrost bakterii w przemysle papierniczym i w przemysle srodków powlokowych. Szczególnie io cenne wlasciwosci maja takie zwiazki o wzorze 1, jak sól jednosodowa sól dwusodowa, sól wapnio¬ wa i sól monobenzyioamoniowa kwasu <±) cis-1,2- -epoksypropylofoafionowego.Kwas (±) ciB-l,2-epoksypropylofosifonowy, jego !5 sole czy nietrwale estry jako srodki do zwalczania bakterii u ludzi lub nizszych zwierzat, mozna sto¬ sowac doustnie w postaci kapsulek lub tabletek albo cieklych roztworów lub zawiesin. Leki w tej postaci przygotowuje sie znanymi sposobami, z do¬ zo datkiem skladników rozcienczajacych, granuluja¬ cych, ochronnych, wiazacych, zapachowych i po¬ krywajacych, stosowanych powszechnie przy wy¬ twarzaniu leku w fonmde uztkowej. Srodki te mo¬ ga byc tez stosowane pozajelitowo w postaci za- 25 strzyków przygotowanych sterylnie przy uzyciu soli rozpuszczaOnych w cieczach.Jako srodek bakteriobójczy, kwas (±) cis-1,2- -epoksypropylofosifionowy stosuje sie przewaznie w postaci soli lub biologicznie czynnego estru. 30 w leczeniu infekcji bakteryjnych u ludzi doroslych dobre wyniki uzyskuje sie przy dawkach dzien¬ nych wynoszacych 1—8 g kwasu (±) ciis-l^-epo- ksypropylofoslonowego lub równowaznej ilosci jego pochodnych, przy czym wysokosc dawki jest uza- 35 lezniona od zastosowanej soli czy estru. Przy dawkach wyzszych sól czy ester dobiera sie w ten sposób, aby kation nie byl nadmiernie toksyczny przy danym stezeniu leku. Optymalna dawka zale¬ zy oczywiscie od typu i aktualnego nasilenia zwal- 40 czanej infekcji, przy czym w pediatrii stosuje sie dawki mniejsze.Mieszaniny (+) i <—) enancjomerów pochodnych kwasu cis-l,2-epoksypropy1krfos£onowego otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wymaftazfcu, moga byc 45 stosowane oddzielnie lub w polaczeniu z innymi czynnymi biologicznie srodkami, a szczególnie w polaczeniu z innymi srodkami antybakteryjny- mi, takimi jak erytromycyna, linkomycyna, peni¬ cyliny, streptomycyna, nowobiocyna, tylozyna, gen* 50 tamycyna, neomycyna, kolistyna, kanamycyna, ole- andomycyna, trójoctan oleandomycyny i spiramy- cyma.Czynny antyfbakteryjnie kwas (±) cis-l,2-epoksy- propyilofosfonowy oraz jego sole mozna rozdzielic 55 na enancjomery (+) i (—) poprzez tworzenie soli z amina optycznie czynna, rozdzielenie diastereo- izomerów tej soli, a nastepnie regeneracje (+) i (—) enancjomerów kwasu cis-l,2-epofcsypropylo- fosfonowego. Aktywnosc anitybakteryjna zwiazana «o jest z kwasem (—) cis-«l,'2-epoksypropylofosfono- wym, a mianowicie kwas ten i jego sole maja dwukrotnie wyzsza podstawowa czynnosc amtybak- teryjna niz zwiazki kwasu (±) cis-il,B-epoj5sypró- pylofosfonowego, w odniesieniu do identycznej Ho¬ ra sci obu kwasów.79408 1* Szczególnie korzystnie wlasciwosci maja takie zwiazki o wzorze 1 jak sól jedncsodowa, sól dwu- sodorwa^ sól wapniowa i sól monobenzyfloaimoniowa kwasu (±) ciB-1^2-€(pdksypr jednosodowa wytwarza sie korzystnie w ten spo¬ sób, ze sól jednosodowa kwasu tis-propenylofosfo- nowego poddaje sie dzialaniu nadtlenku wodoru w obecnosci wciframianu sodowego. Sól dwusodo- wa kwasu <±) ciB-l^-efpdksyiproipylofOBfonowego otrzymuje sie korzystnie przez reakcje soli dwuso- dowej kwasu cds-propenylofosfonoweigo z nadtlen¬ kiem wodoru w obecnosci woGframiaou sodowego lub pirzez reakcje sofli jednosodowej kwasu ds-pro- penylofosfooowego z nadtlenkiem wodoru w obec¬ nosci wolftramianu sodowego i wodorotlenku sodo¬ wego. Sól wapniowa otrzymuje sie korzystnie dzia¬ lajac na sól wapniowa kwasu cisHpnapenylofosfo- nowego wodoronadtlerikiem Ill-rzed. butylu, zas sól monobenzyloamoniowa wytwarza sie np. dzia¬ lajac na sól monoibemyfloamoniowa kwasu oiis-pro- penyiofosfónowego nadtienikiem wodoru w obecno¬ sc-wolframianu sodowego.Produkty wyjsciowe, stosowane w procesie we¬ dlug wynalazku, wytwarza sie nizej podanymi isposobami.A. W celu otrzymania kwasu ds-propenyiofosfo- nowego, 68,7 g (0,5 mola) trójchlorku fosfonu i 750 ml bezwodnego benzenu miesza sie w trójszyjnej kolbie o pojemnosci 2 liltrów, wyposazonej w mie¬ szadlo, termometr, wfcrapOacz i marke z substancja suszaca. Roztwór chlodzi sie do temperatury 5°C i w ciagu 20 minut dodaje 50,6 g (0,5 mola) trój- etyloaminy, utrzymujac temperature 5^10°C. Na¬ stepnie miesza sie w ciagu 20 minut, po czym do¬ daje w ciagu 20 minut, stale mieszajac i utrzymu- jajc temperature 5^10°C, roztwór 50,6 g (0,5 mola) trójetyloaminy i 37,06 g (0,5 mola) izobutanolu i miesza w ciagu 20 minut. Nastepnie dodaje sie w ciagu 20 minut, uforzytmujac stale temperature 5-^10°C, druga porcje izobutanolu (37,06 g to jest 0,5 mola). Mieszanine reakcyjna zawierajaca fo- sforochlorek dwu-III-rzed. butylu miesza sie w ciagu 90 minut w temperaturze 5—ilO°C. 50,6 g trójetyioamitiy (0,5 mola) i 28,0 g alkoho¬ lu propargilowego (0,5 mola) rozpuszcza sie w 40 mi bezwodnego benzenu i roztwór dodaje do mie¬ szaniny reakcyjnej, zawierajacej fosforocMorek dwu-III-rzed. butylu, mieszajac w ciagu 25 minut i utrzymujac temperature 5—10°C za pomoca chlo¬ dzenia zewnetrznego. Otrzymana mieszanine, za¬ wierajaca 2-propynylofosforyn dwu-III-rzed. buty¬ lu, miesza sie w temperaturze 5—ilO^C w ciagu 1 gekfeimy, po czym ogrzewa, pKDd chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie roztiwór ochladza sie w lazni wodnej do temperatury pokojowej i doda¬ je malymi porcjami 185 ml wody. Chlorowodorek trójetyloaminy rozpuszcza sie w warstwie wodnej.Warstwe organiczna oddziela sie od warstwy wodnej. Roztwór benzenowy ogrzewa sie pod cis¬ nieniem atmosferycznym celem usuniecia wody na drodze destylacji azeotropowej. Pozostaly roztwór benzenowy zawiera propadienyllofosfontiajn dwu-III- -rzed. butylu. W celu otrzymania czystego esfcru, ester surowy po usunieciu rozpuszczalnika podda¬ je sie destylacji pod silnie obnizonym cisnieniem.Czysty ester oznacza sie na podstawie widma pod¬ czerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego.Bezwodny roztwór benzenowy propadienylofo- sfonianu dwu-III-rzed. butylu uwodamia sie * w temperaturze 20—25% w obecnosci 5,0 g katali¬ zatora, az do ustania pochlaniania wodoru. Jako katalizator stosuje sie 5*/t pallad na weglu. Kata¬ lizator usuwa sie przez odsaczenie, przemywa 2- -krotnde 50 md benzenu i po oddestylowaniu roz- io puszczamika pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie cis^propenylctfosfonian dwu-HI-rzed. bu¬ tylu: Oznacza sie go za pomoca magnetycznego re¬ zonansu jadrowego i widma podczerwieni.Surowy ester moze byc oczyszczony przez desty- " lacje pod silnie obnizonym Cisnieniem. Ois-prope- nylofosfonian dwu-HI-rzed. butylu (1,0 mola) i kwas para-tduenosuHfonowy (0,005 mola) roz¬ puszcza sie w 235 ml benzenu, roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna az do utworzenia sie 20 obliczonej ilosci izdbiitylenu. Izobutylen wykrywa sie za pomoca urzadzen pomiarowych dla gazu.Nastepnie mieszanine reakcyjna ochlodza de do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowu¬ je pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje jako po- 29 zostalosc kwas cis-propenylofosfonowy.B. Sole kwasu cdB-propenylofosfonowego otrzy¬ muje sie, traktujac zasada wolny kwas rozpusz¬ czony w etanolu. Sole metali uzyskuje sie stosujac jako zasade tlenki lub wodorotlenki metali, a sole 30 amin wytwarza sie stosujac jako zasade zadane aminy. Azeby otrzymac monosole metali doprowa¬ dza sie wartosc pH do 4,8 przy uzyciu zasady, natomiast dla soli aminowych do 4,2. W celu otrzymania soli dwupodstawionych doprowadza sie 35 wartosc pH do 8,8 dla soli metali i do 8,2 dla soli amin. Sól uzyskuje sie po odparowaniu etanolu pod obnizonym cisnieniem. Tak na przyklad, 2 g kwasu ds-propenyOofosfonowego w 50 ml etanolu doprowadza sie do wartosci pH 4,8, stosujac w ce- 40 lu wodny roztwór wodorotOleriku sodu. Mieazanme odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, otrzymujac cte-propenylofosfondan sodowy.Gdy do powyzszego roztworu doda sie wodorotlen¬ ku sodu do wartosci pH 8,8 i mieszanine odparu- 45 je do sucha, otrzymuje sie cis^propenylofosfonian diwusodowy.Sole mono i dwubenzylóamoniowe otrzymuje sie; w ten sam sposób, doprowadzajac wartosc pH eta- niolówego roztworu kwasu cis-propenyiofosfónowe- 50 go za pomoca benzyOoaminy do 4,8 lub 8,2. Inne sole omawiane tutaj otrzymuje sie w ten sam spo¬ sób, stosujac zajdana zasade.Dwuestry kwasu cis-propenylófoslonowego otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze najpierw przeprowadza 55 sie wolny kwas cis-propenylofosfonowy w dwu- cMorek, a nastepnie otrzymany dwuchlorek pod¬ daje sie reakcji z 2 równowaznikami molowymi alkoholu o wzorze R-^OH, w którym R oznacza reszte alkoholowa otrzymanego estru. Monoestry 60 otrzymuje sie z dwuestrów przez Usuniecie zasada jednego z rodników estrowych. Mono-sól mono* esfcru moze byc nastepnie otrzymana przez reakcje monoestru z równowazna iloscia zasady.Ponizej podano przyklady tych reakcji, a nale- 65 zy rozumciiec, ze inne estry i sole otrzymuje sieTOM6 lf w: amJogkamy apodftto z rodpwraiadzuah substancji wyjlftuMWjLib.CL IBo tauta#ej toiny -taDjezyjnej dodaje sie 6,1 g kwasu. jaBnprapenjdofbsfonawsco, 60 iril bezwod- nógBo lcmzsnfci ii # tdA cpirytdyirty. Mieszanine ogrze¬ wa aieidfi S& G, Tpo ;czyjnr paizuz^wa sie grzanie i fljferaipla 3*2 g obLortcu tion^lu z tafca szyfcko- soia, afl^y 32bczyinBB& temajeratoire jnieszaniny rea- 0Mtaeejr £frj£. Naaftaprtte ochladza sie mieszantine da. *ewpcMta»y 'pokadawaj i miesza iv tej fcempe- ratozfc w ciagu; & godzin. Jffiaszanane fatmije sie, a- *praea4GK ^ndeaa pod ataitonyan cisnieniem w tempeMtamae 36^, lategwnujac 4*5 g metnego od^jtt. QW taa ipaadeatjftawuie sie, otrzymajac tlvmnnW<'imftl cifr^waifinyloJoafiónowy o temperatu¬ rze wzeaia 6?^99%T prasy eiarfenfei 9—*tó mm Hg, n^»--l,lttfc- MMmrnniag M maka dwuchtorta dc-propenylo- fatfotaowaga i D,2 tnate ifcWe^oannny w 100 ml baonem, .atate laaffteajajc, tury *°C: Po- 'mMHLWadmy Uei ttadtfje sta 0£ mola atttoohafei mattfhrweg© fe taka szsrtfeafeta, aby utrzy¬ mac- Aonogiara&ate S—sW^G. Ody zatanczy sie doda¬ wanie; ifitiaft- ttttOBda sz* w tejnopcawtusie pokojo¬ wej w ciagu 1 godfey. 'Wytracony cldonawadorek ti^rie^oaattay fodaa&za aie, a -PoapMamalaik usu- w* tpod «baiseayini dsniarttaa,. ofezyraujac cic^pro- paBtftakarfaoian dkrumetótowry- (JfHi-OR-tfltry ta«?u cifcpKfceoarfotfosfo- w jktóryiok fi ostana xodailrtoiylowy lub niwy aadnilt aJkilwy attn dlkcnytowy, otrzyiitdije sienr «iairtgi«any flpos4ftj, stosujac fl^ -mota alka- h«fca.o araojaa aDH -w M&rjim B oznacza rodnie faiirli«rr i«fe tiicaty rotaSt adtailowy alba aitowiy- o wron* 1, nr ikfefcrjaa R iritafe Ei oznaczaja atb- mor wadeftu, inafoa pKjn^rowwtec w zwiazki o wjozze i, dani sunania, lecz sde amaonaja atamrów wodo- rnt. OdaaaAnfe Tóaratez, otrzymane zwjazfci o wzo- rz* i, nr którym fi ifflwfe fit nie ozaaczaja atomów wzorze 1, wr iWnrjm A iftuto Rt azuaczaia ateny -wodraru.Tak -udac «tey Lab aole a wacrze tf mozoa prze¬ prowadzac w wolny fcwas lub inne estry atita so¬ le- jo nucie fc a nwiny ;kyaa awena iKsepronta:- dzafi w jofta bti* «B*ry. Jteatoofe de famaAL sie znaaaiwil: gppscfaaom, w «dedtos< Hy^awaitft ^efteD^r a wcocze 1 prowadzi ate ijcl ko¬ rzystnie dzialajac wodopfiltteolkacai lab iientemi metali aJteatóCBaycli lub meiaii ii«n aitkatócznyctL W «B]il opia^ppefw^dzenia estruw s(W z aimiaa^ ko- rzjptaie idziela aie saden» mr abemokd toedKXCLe- dom^i amifty. ^3mdaMfe Tryjasjiiappo dAladnóej w fiaisdatjpuija- cyjobipaEyOfllaicItteh. cas-pr®- P6iuitrf0sfi(teinRwgD ssapuanza sie w M ml wody i dadadac Iffk g: c(D,0L7 wicte) WLFuhflXim£gLarau sodo- watr dppaawiajjaa ^wayttosc p£H rOBbwca^u do 5^5—6.Do otrzymaneigar autorom aoli eodowwej kwasu cis- npawiti^yioloataB^o^ d laj tfrwnpriaq#t ^iri^aimteBi sodowego i pcawie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 obojetny TOztwAr ograowa Jia 'lazni wodnej ^do^tem- perwtrury 55^C. Nastepnie odstawia ^aia tetnie mio¬ dna i w cdaen to mamit dodaje -do tniianniiiiy X mQ :&0f/t nadtlenku ^mtou. Zawlio^ci reakcja tercmezna i yeiteaai^ dodawtaiaia aa^Hert tempenatura twanafita do :65^C: WiMfliajnde wtaBaf&a sie dodaitlMWTO 1(6 ml nadtieitorwodoru^ W czasie dodaiwasiiia nadtontai wodani x «oz- twoni wydziela sie tlen i temperatura iteKymmj* sie w granicach «6—^C, bez zawnetrahego j wania. ^Po mpljnwde nafitepnjwh 20 minut tura opada do 53%?. Wówcoas mi«zanme siie ponownie na lazni WddnJeg w ciagu daltazyshft minut do temgerjatury S6°C, a naotqpnie przesacza i praesace liafiilizujje. (Drtjrzymu^e sie :(±) ci6-l£- -epdteypijopylotosfónian jatdnoaodowy w postaci prosofleu o barwie bialej. Wydajnosc proowu wyno¬ si C5V« wydajnosci teoretycznej. Widmo magne¬ tycznego rezonanau jadrowego w DjO rwybasaje: 1,5 ppm $B&&Hs), 2,6-^3)8 ppm mufltipftet 2K (epo- ksy), 4;7 ppm nuglet H (KOD przez wymiane z fo¬ sforanem).W analogiczny ijp&acsa, stosujac jafeo $BKdu%t wyjsciowy cis-ippopeiiylocfeKfonian wapniowy, otrzy¬ muje sie (±) cis-l^-eipoksypropylofosfónian wapaaso*- wy, Jtiktojgp widmo rentgenowskie wykazuje 4 naj^iOnisjtsze tate: Odleiglosc miedzy plaszczyznami (A) 12^16 6,08 4,05 3,04 Wzgledna . . intenis.ywnoic 1 1 4,5 4,5 7,5 j Stosujac jako produkt wyjsciowy cia-pajopenylifc- fosifonian magnezu, w analegiczny ^osob ofcr^- muje sie i(±) cis-l^^poiki&yprap^oloflfioniafi maone- zowy. Y^dmo Tentgenowadfiie praoukto wytoeauje tyJIteo jedna «ilna liaie d(A)-=± 12*30, zas powtftale linie sa slalbe* Przyklad U. W 2-MtrKywoj kolbie ^^jsayjfDat zafopafanzjoaej w imkwrfadlp, tcgmtnmtiUr, ftlrirtpode: pH-oaetra i sstaaptaez* limi^fiacaa-sie 1» tg iM51 m(nmiMyi maaoJbeaagtoamoiafi^ we«p i W2 iltca wody, dodaoe pstmSU *fr% t*AH mda) dwwrwodnego woLfea*niaBu sadatwago, a #o 10 -minutech w te«B(p«r«torae 50%, dap»owadwk wartosc pH do 5^0—45^5 atoaujac w tjua 'calu Jfcpn woder^tlenelt Hodn. Natifcapa&e* w czaaie penad 15; miauit, w teraperaituTze 56—30°<: dadaje aie^ IW J3sJ 3^A aaó^lanku woderu, utrzymujac Twar^oac jpH w grankach 4/8—^5^ za painoca w*Kto©atOenksu,aa- du. Pd IngodEnanym jniefizaniu w tonpeffataMze 55^, m^szaaiBe achiadea sie do *eflnpeca*uay &e- ko^wei, dodajac w *yma. czasie !#•/* wadnaga doz?- twonu tewannego siarczynu sadowega^ az ido uaff- s-kaaaia wymtau nfigatjwwaego w aaaaieBfindfti i«da- -stenobiewyrn. aulwbancje stafe odfiitmawl^ sia, pnseiacr (S^a^ rowu^ do staeha pod' (Jbroztenyim cisaHieiajuam, a .na stepnie suszy prz«miytwajac ^-^krainiie H) ml ben- aemftl; Naat^wite dodaje sie flQi tol trwAattofttl i li2507MI ml ;aotitoua i miesza U(iixijuuuOi|c w stanie wrzenia pod'^haadriica jij wiHfltaa} wxi|^a 1 *nan.ut, po czym przesacza i prawaj/iwa goraca mieszanina acetonu z auttsatiieim. l*zasaez adpaarowufe sla* do sacha podlOtattcDytm cftfcaieniam, stala poaoslatofc miesza 5 z 025 ml acetonrtryflu w stanie wrzenda pod chlód* nic* iz^sraana -w. icjagu 20 minut i zawiesine' cnio- dzil do taazpaBatary ilfl^C, po czym odsacza produkt 0 aacnia attfaej d przemywa go actftonitryflem w lenaaarasacae flflSG!, Poodtact razy sie pod obali- 10 zonym tifinisnienz w tauperatorae 60%, otrzyrnu^ jae csal MFSiisriMMggaoajtnpaiawa tawaau '(i) cia-1,2- (j[iUhgypg*ftytogódloj|Piwii#u^ Wydajnosc procesu wynrcrOOl&TaydajnaBoitteazaftpoznej. Pred*rt paze- kr^aKsflszcaaana- r HO czesci objetosciowymi etanolu 15 topnieje w TfcgmpaaatteiBe 155—13S3C.Bra padessnosci 25fc uad, zaopatrzonej w mieCTHdlo i wfcrapftacz unówacza sfe 13*4 « {6,11 jodla) kwasu cis-pr©- penjtoiDKtenicwwgo, po ozyra mieszajace dodaje *ie 20 126 ud n-aHapenolu. TDo olreynaanego roztworu wtarapla sie 12j0 ml (dttjM g, 0,11 mola) benzylo- amdny i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, a po zakonczeniu grzania, goracy roz¬ twór przesacza. Przesacz zawierajacy .cis-l,2-pro- 25* penylofosforiiam; benzyloamoniowT umieszcza sie w koibde kulistej o pojemnosci 50D ml, wyposazo¬ nej w mieszadlo, termometr i wferaplacz. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 55°C na lazni olejowej i dodaje 0,50 g dwuwodnego wolfiramtianu sodu. 30 Wartosc pH mieszaniny wynosi 5,3 ( ru w 1,9 ml wody).Utrzymujac temperature w granicach 56—60°C, wtaaaala aia; m czasie ponad 15 mannit 36 oni 3%*h nadtlenku wodami. Jtuaftpcjg prowadzi sie w ciagu 35 1 godziny w tempeDatoaae 55—nsV)C, jaj-iz^imajac waaaaM: pH fltjjrazimrry w granicach 4fi—&fl doda¬ jac ir Tazes" potrzeby wuiiuy roztwór wodorotlen¬ ku aacat JaaaBjpaae odassaa 3ie zradto ciepla i wtoarJa 2D*ferarodny rooawar masrm^caai. s«daw*e- «o go* "W cafer iraaasaBaaa nadmdacu naalfenfent wodo¬ ru, iULii/jmatjajc aauajLgaagra; pomaej 55^CL afiaaza- niiaj stela sse pad: dhniBH!i\ym (osnieniem. do obje¬ tosci as zaiv 'dodase tafta sama ilotc aiHprapanolu i jaaauwnii aEbaaa do aWaioM (tt imL J*oda*e aoe 45 puaaamai. »6ft aat nHpnaaaagdui.i sodiBMaHraje da ob¬ jetosci 62 ml. Tak otrzymana mieszanine iroBBBsn- cza? siai JfiOi tdl aaaaihifeiego zaartanohL i ansesza w laaasaMifBaairfr paanjjouatj w caajtt 1 gadainy, po czjbd Ddsafcaa sif. aaiaataajoja ularaapuasKaalBe 50 9oaacaana paaaBaoze satajia sie pod obrosonym cisnieniem do 62 ml, dodaje sie Jaka sama ilosc n-paaaaiMMii i atezynnany aoatwdr ^utajaa db ohde- toaaLOL mi. iowtarar naeaza sar i «Etóarira aa ia- k ani lodaaKi. ftR upiacade 1 ;aadzhiy ryava; sb) aaisacaaie i aafte uiawgaciaa w *empera- tuaaa (ft%! na pzaaciag datazyclt lfi aadzin. fEryata- lioany aaodaait odfiillteaaniija ader ipraamywai daró- ma paBBjasiil pa iaff ml ahaaaaa n-pc»pan szjr pod obnatanym cMnieBicnx w tamparatunse 60^ IMia&irwje «ie t(±^ ci^li^e|aik«3«jM»pyarf«Hfo- niajt Jaaazylkoaaawiioagy t tamperatiatae topnienia 14B—!3#fC Wydajnasc praeaaui iKynoai 45t/a wy- dainasci itacmetycnnaj. iPradoirt praakrystafaoawny 65 14 z !iiHaaxpB»ala ^opiw^e w ftanpeaaturae W mnaloajczny apoaóib, stosujac 0,11 mola cis- -poopesi^ofasloiaiEDja elyleiladaruaznoniowego otrzy- m«}e sie <(±) lciB*4^-tBfiiaaiytii ai^ji^tofasfogiian etyle- nodwuamoniowy o temperaturze tapnienia 120— —130°C nolu, zas beawadna sól, wytracona z metanolu za pomoca etanolu toposeje w temperaturze 160— W analogicany aposób, stosujac cis-propetiylofo- 5foaxan iponopipepazymocwy, otrzymuje aia (±) cis- «l^apoBBypaapyQial który przefcrytsitalizowany z 85?/t gaprapanola top¬ nieje w tamperatatnaffi lflSr^G.PnyikLad IY. W ckottaa o pojemnosci 250 ml, wj^wsaionej ~m mieszadlo i wtarap&acz umieazcza sie lfl^ g krwasa ci^ipropeTrytofosioncwe^o i 125 ml m^cBopanolu i do roztworu alkraptat okolo 14 g (±) ix-ftfeiny]Ka?tyioainaxiyy ad do otrzynoania warto¬ sci pH 5^—5^8. Otzrzymamy Tnatwór ogrzewa sie do temperatiKry 55Q<:, dodaje roatwor 0,5 g wdHra- mtenu aoAowega i Oyl g soM dwosadowej kaaasu etyteniaiamamaiK3cz*eTOc^awego w 6 mi wody. Na¬ stepnie dodaje s^ pwwoM, w ciaau ponad 15 imi- nuit, 17,-5 ml 80^/t nadtlenku wialcmn z tafca szyb¬ koscia, aby utrzymac temperature 55—60QC po czysn laaabatdr iialiwum aie w ciaaju 1,' godzio^y w itamtoarasaBze 55—d0pC, a naatepnie oblodzi ni temperattaHry —*°C i dahaj miesza w tej inmaam- tugzza -w citjsu ^ ajaseihi.Otnynaaaa aufcatancje stala odfiltrowuóe aie, przemywat -aft ml faailrajo n-prapanolL Rrodukt ten; aawaeca ;aa5arnie i(—) ^s-lya-epaTaHypropy^ofos- fonian (-h) a-fanydfiEttyiaamoniawy o temperatura* topnienia JAa-nldfifC. Piwhikt oczjiszlcza aie;. roz* pusaczajajc w aneaaaaioie 40 nal Jzoptropanala i 16 ml anody w tfimgWTiaawaze !&€* .m. ttaatapole przer powotoer ochlodzenie da taojparaftury okolo D°C.WWtrjsstaftizawaaa aataatancde staaa odfaltayaaije aie i ptaangma ziaanyon iaoprapackolem, otEzaamujac 1 iBiiawiiii1 «zaatr M) cJs-l^Hepaks^prrjpaiofaala- nian t(+-) as^fanyOaalyloaaaDitkiiwy o tempemtacze tcpniasBT 1«5^186%!.PraryarLad V. W hnlifitej kioubie trópazyjnej o pojaznoasci 50 mil z zamocowanym temnanebram, m^eazadkam i -tadmaplaczam umiasacza aie fLjtt ^ (O^l)mcaiD) QJE-pia?pawaTtnafoffliaTra jnoaomgtytowe- go w 80 ml mnatanflltt i za panwna 2,5n a/adanD- tlenlat aadtn^ego dopcawadza, wartosc pH do 4.5.Naatepesfi dartajr aie mjaoa soaav mlaazansne ogrzewa do temperatary 55*C ±n «iajgLpDoad 15 minut wikrapte ^ roi 30*/t nadtanaan wsdazai *ar tampcEatuDae 5aV-«aa^Ci mie¬ szanine pozostawia w tej temperaturze am 1 aa- dziae Jfaatejade dadaje sie nadttenkw wodom w ilosci portrzebnaj do otrzyimaaai; wjsnifeu dodai- niega w oznaczeniu jCKioskrabiowym i nastepnie pBaacywB sie jjealfcie przez dodawwoie nasyconego roaawormr siaBaapna aadoawago, aL do udemrwga wy- nam w peafcae jooV3ateobiowej.Saibsaanaje atfiinaanir me odsacza sie, przesacz cdpanowate do polowy objotosci i chlodzi. GKtrzy- many ataay C±1 ca-l^^ipDkBypffopyloiesfonian ho- doaawBsaioary /aaaapaa aie,. przemywa etanolem79406 15 i suszy. Widmo magnetycznego rezonansu jadro¬ wego w D20 wykazuje dublet przy 1,2—,1,5 ppm, multiplet przy 2,6—3,5 ppim i singlet przy- 4,7 ppm.Analogiczne wyniki uzyskuje sie stosujac zamiast wolfraimianu sodowego wanadan cynku lub seleno- moiMlbdenowolfraimian sodowy.W analogiczny sposób, jezeli nadtlenkiem wodo¬ ru traktuje sie równamolowe ilosci cis-propenylo- fiasfonianu etylowego, wówczas otrzymuje sie (±) cis-l,2-epoksypropylofosfonian sodowoetylowy, któ¬ rego widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje klwintuplet przy 1,1—»1,5 ppm, multiplet przy 2,7^3,5 ppm, kwintupUet przy 3,6—4,2 ppm i singlet przy 4,8 ppm.Przyklad VI. Do kolby reakcyjnej zawiera¬ jacej 1000 ml n-propaniolu dodaje sie 1,53 mola ois-propenylofosfonianu dwualliilu, a nastepnie po¬ woli 0,018 mola wanadanu amonu i mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50^C, przy czym war¬ tosc pH doprowadza sie do 5,3 za pomoca wodoro¬ tlenku amonu. Nastepnie dodaje sie w ciagu po¬ nad 30 minut 200 ml 30°/o nadtlenku wodoru, utrzymujac temperature 50—60°C i wartosc pH 5,0—5,3, dodajac w razie potrzeby zasady. Miesza¬ nine miesza sie dalej w ciagu 45 minut w tempe¬ raturze 60°C, chlodzi do temperatury pokojowej i dodaje siarczynu sodu, az do ujemnego wyniku w próbie jodoskrabiowej. Mieszanine przesacza sie i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc eks¬ trahuje sie 1800 ml mieszaniny aceton^metanol i wyciag odparowuje pod obnizonym cisnieniem do sucha, otrzymujac (±) cis-il^-epoksyipropylofo- sfonian dwuallilowy o temperaturze wrzenia 105— —illl5°iC/Ó,5 mm Hg, nD«* = 1,46123. Wydajnosc pro¬ duktu wynosi 55*/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. W 10 ml wody rozpuszcza sie 2,2 g (0,018 mola) kwasu cis-propenyllofosfonowego, dodaje 0,15 g dwuwodnego wolframianu sodowego i ochladza do temperatury 5—ilO°C, po czym stop¬ niowo, w ciagu ponad 15 minut, dodaje sie 3 ml 30Vo nadtlenku wodoru, utrzymujac temperature ponizej 10aC za pomoca chlodzenia zewnetrznego.Nastepnie mieszanine odstawia sie na przeciag 2 godzin w temperaturze 10°C, po czym nadmiar nadtlenku wodoru rozklada sie rozcienczonym wodtnym roztworem kwasnego weglanu sodu, az do uzyskania ujemnego wyniku w próbie jodoskrobio- wej. Nastepnie mieszanine zateza sie do objetosci okolo 3 ml, przesacza i przesacz liofilizuje, otrzy¬ mujac jako pozostalosc kjwas (±) cis-l,2-epo(fcsy- propylofosfonowy. Kwas ten przeprowadza sie w sól monosodowa dodajac wodroweglanu sodo¬ wego do wartosci pH = 5,5 i liofilizacje roztworu.Sól monosodowa ma cechy identyczne z podanymi w przykladjzie I.Przyklad VIII. W kulistej kolbie o pojem¬ nosci 50 ml, z zamocowanym mieszadlem i wkra- placzem, umieszcza sie 1,22 g (0,01 mola) kwasu cis-piropenyilofosfonowego i 20 ml wody, dodaje 2 ml (0,01 mola) 20% roztworu wodorotlenku so¬ du, w celu utworzenia soli monosodowej kwasu cisHpropenyiofosfonowego i nastepnie dodaje sie 3 ml 30% nadtlenku wodoru i miesza w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 3 tygodni. Nadmiar nad¬ tlenku wodoru rozklada sie siarczynem sodowym 16 15 20 30 35 45 50 55 i calosc zateza do malej objetosci. Roztwór prze¬ puszcza sie nastepnie przez zywice jonitowa Do- wex 50 w cyiklu kwasowym, w temperaturze 0°C, a eluaty zbiera W\ obecnosci 0,01 mola benzyloa- miny ,(Dowex jest poiisulfonowa, polistyrenowa zy¬ wica jonitowa).Eluat odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do sucha, substancje stala przekrystalizowuje 3- nkrotnie z n-propanolu, otrzymujac sól benzylo- amoniowa kwasu (±) cis-l^-epoksylpropylofosfonó- wego o temperaturze topnienia 155—il57°C. Dwu- sodowa sól kwasu aisHpropenylofiosfonowego epo¬ ksyduje sie analogicznie, stosujac 0,02 mola wodo¬ rotlenku sodowego. Epoksydowany produkt oddzie¬ la sie od pozostalej soli olefimowej droga kilka¬ krotnej rekrystalizacji z etanolu lub n-propanolu.W analogiczny sposób, stosujac zamiast nadtlen¬ ku wodoru 1,6 g nadtlenku sodu i 0,01 g wolfra¬ mianu sodu i przesaczajac mieszanine przed prze¬ puszczeniem jej przez zywice jonitowa, otrzymuje sie sól dwusodowa kwasu (±) cis-l,2-epoksypropy- lofosfonowego. Widmo rentgenowskie produktu wylkazuje 4 najsilniejsze linie: Odleglosc pomiedzy plaszczyznami (A) 14,04 5,36 5V14 | 3y01 Wzgledna intensywnosc- 100 27 21 41 1 [Przyklad IX. W kolbie kulistej o pojemnosci 100 ml umieszcza sie 5 g (0,022 mola) cis^prope- nylofosfonianu benzyOoamoniowego i 30 ml chloro¬ formu i dodaje 3,04 g (0,022 mola) kwasu nadben- zoesowego w 20 ml chloroformu. Roztwór utrzy¬ muje sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 60°C, po czym chlodzi i odsacza. Otrzymany (±) cis-1,2- -epoksypropylofosfonian monobenzyloamoniiowy oczyszcza sie przez przeikryfstalizowanie z 10 cze¬ sci 95% etanolu. Temperatura topnienia substancji czystej wynosi 155—ili370C. Podobne wyniki otrzy¬ muje sie, gdy zamiast kwasu nadbenzoesowego stosuje sie 0,022 mola kwasu nadoctowego czy nad- mrówkowego.W analogiczny sposób, stosujac 0,022 mola soli prokainowej kwasu cis-propenylofosfonowego, otrzymuje sie sól monoprokainowa kwasu (±) cis- Hl,2-epdksypropylofosfonowego, która po przekry- stalizowaniu z 30°/© izopropanolu topnieje w tem¬ peraturze 1,27^130°C.Prizyklad X. 2,8 g kwasu nadtlenotrójfluoro- octowego, otrzymanego wedlug metody Emmons'a (J. Am. Ohem. Soc. 75, 4623 (1953)), rozpusacza sie w 20 ml chloroformu i dodaje do mieszaniny 5 g (0,022 mola) cis-propenylofosfonianu benzyloamo- nowego i 7 g stalego kwasnego dwusodowego fo- 60 sforami w 30 ml chloroformu. Meszandne pozosta¬ wia sie w temperaturze 0°C na przeciag 16 godzin, przesacza i osad miesza z okolo 10 ml metanolu, a nastepnie ponownie przesacza. Przesacz odparo¬ wuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, 65. otrzymujac (±) cis-l;2-epoksypropylo£osfonian ben-17 79406 18 zyloamoniowy. ProdtUkt przekrysializowany z 10 czesci 95Vt etanolu topnieje w temperaturze 155— —157°C, W analogiczny sposób, stosujac 0,022 mola cis- -¦ptropenylofosfonianu dwusodowego, otrzymuje sie (±) cisnl^-epoksypropylofosfonian dwusodowy o wlasciwosciach fizykochemicznych identycznych z podanymi w przykladzie VIII.Przyklad XI. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie X, stosujac 0,02 mola cis-propenyiLofosfonianu dwumetylu lub cis- -propenyioirosfondanu dwufenylu, otrzymuje sie od- powtiednio (±) cis-epoksypropyiofasfonian dwume¬ tylu o temperaturze wrzenia 70—72°C/0,5 mm Hg lub (±) cis-epoksypropyiofosfonian dwufenylu o temperaturze topnienia 46—48°C.Przyklad XII. W trójszyjnej kolbie kulistej o pojemnosci 100 ml z zamocowana elektroda pH- -imetru, mieszadlem i wkraplaczem umieszcza sie 11,4 g (0,05 mola) CLSHpropenylofosfonianu benzylo- amoniowego i 4,5 g (0,05 mola) izoibutylowodoro- naditlenku w 50 ml metanolu. Nastepnie wartosc pH mieszaniny doprowadza sie do 8,0 stezonym wodorotlenkiem sodu i miesza w ciagu 1 1/2 go¬ dziny w temperaturze 35—40°C dodajac w razie potrzeby wodorotlenku sodu w ilosci potrzebnej do utrzymanda wartosci pH = 8,0. Nastepnie miesza¬ nine odparowuje sie pod obnizonym ctisnieniem do malej objetosci, zakwasza kwasem siarkowym do wartosci pH 4,6 i dodaje n-propanolu. Substancje stale odsacza sie, z przesaczu odparowuje metanol pod zmniejszanym cisnieniem i roztwór propanolo- wy rozciencza sie do (25 ml i odstawia na okres 16 godzin w temperaturze 0*°C.Otrzymany (±) cis-l,2-epoksypropylofosforjdan benzyloamoniowy odsacza sie i suszy pod obnizo¬ nym cisnieniem. Podobne wyniki uzyskuje sie sto¬ sujac sole dwuetylenotrójaminowe, wapniowe, ma¬ gnezowe, l,6HSzesciometylenodwuaminowe lub ety- loaminowe zamdastt sold benzyflKJtamondowej cis-pro- penyiofosfonianu. Otrzymuje sie wówczas odpowie- dniie sole kwasu (±) cis-l,2-epoksyipropylofosfono- wego. Sól zawierajaca 1 czasteczke dwuetyleno- trójaminy, rekrystaldizowana z izopropanolu, topnie¬ je w temperaturze 182—il83°C. Sól zawierajaca 1 czasteczke l,6HSzescdometylenodwuaimdny, rekrysta- lizowana z niieszandny 1:3:3 woda : metanol : izopropanol ma temperature topnienia 104°C.Przyklad XIH. W kolbie kulistej o pojem¬ nosci 500 ml z zamocowanym mieszadlem i wkra¬ placzem umieszcza sie 300 ml metanolu, 61 g (0,5 mola) kwasu cis-propenylofosfonowego i 40 g wo¬ dorotlenku sodu. Nastepnie dodaje sie 52 g (0,5 moda) benzondtrylu i mieszanine chlodzi do tempe¬ ratury pokojowej i z wkrapiacza dodaje powoli 34 g 50Vt nadtlenku wodoru. Po zakonczeniu wtoraplania mieszanine mtiesza sie w temperaiturze pokojowej w ciagu 40 godzin, nastepnie rozklada sie nadmiar nadtlenku nasyconym roztworem siar¬ czynu sodowego, az do ujemnego wyniku w ozna¬ czeniu jc^Hstaobiowym. .Roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc ekstrahuje 10 objetosciami metanolu.Roztwór metanolowy przesacza sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc ekstrahuje sie 2-krotnie 20 ml wody, celem oddzielenia soli dwusódowej kwa¬ su (±) cis-l^-epoksypropylofosfonowego od benza- midu. Wodne wyciagi laczy sie i przepuszcza przez kolumne wypelniona zywica Dowex 50 w cyklu s kwasowym, w temperaturze 0°C. Eluat zawierajacy wolny kwas fosfonowy zbiera sie wobec 0,5 mo¬ la benzyloamiiny. Sól monobenzyloamoniowa kwasu (±) cis-l,2-epctoypropylofosfonowego otrzymuje sie przez odparowanie do sucha pod zmniejszonym io ctisnieniem. Produkt praekrystaliBOwany z 10 cze¬ sci 95Vt etanolu topnieje w temperaturze 155— —il57°C.Przyklad XIV. W kolbie o pojemnosci 200 ml z mieszadlem umieszcza sie 8,3 g (0,05 mola) 15 cisHpropenylofosfonianu dwusodowego, rozpuszczo¬ nego w 100 ml wody, dodaje powoli 75 ml 5§/o wodnego roztworu podchlorynu sodowego (0,05 mo¬ la) i mieszanine miesza sie przez cala noc w tem¬ peraturze pokojowej. Wodny roztwór zateza sie 20 pod obnizonym cisnieniem do polowy objetosci a nastepnie liofilizuje, otrzymujac (±) ois-l,2-epo- ksypropylofosfonian owusodowy o wlasciwosciach fizykochemicznych identycznych z podanymi w przykladnie VIII. 25 Przyklad XV. W kulistej kolbie trójszyjnej, z zamocowanym mieszadlem, termometrem, rurka doprowadzajaca gaz i odpowietrzeniem, umieszcza sie 12,2 g (0,1 mola) kwasu cis-propenyilofosfono- .. wego, 100 ml dwumetyloformamidu i 8 g wodoro- 30 tlenku sodu w granulkach, po czym dodaje sie 0,1 g ruafltenianu kobaltu i 0,1 g wodoronadtlenku izobutylu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 100°C i utrzymujac w tej temperaturze przepusz¬ cza w ciagu 21 godzin powietrze. Nastepnie zateza 35 sie mieszanine óo polowy objetosci i rozciencza równa iloscia wody.Mieszanine kilkakrotnie ekstrahuje sie chlorofor¬ mem celem oddzielenia dwumetyloformamidu i wodny roztwór (± cis-il^-elpoksypropylofosfonia- 40 nu dwusodowego przepuszcza sie w temperaturze 0°C przez kolumne wypelniona zywica Dowex 50 w cyklu kwasowym, do wodnego roztworu benzy- loaminy (0,1 mola benzyioaminy). Otrzymana sól benzyjloamoniowa kwasu (±) cisnl^-epoksypropylo- 45 fosfonowego oczyszcza sie droga rekrystalizacji z 10 czesci 959/« etanolu, otrzymujac produkt iden¬ tyczny z produktem otrzymanym w przykladzie XIJL Przyklad XVI. Mieszanine 14,9 g (0,1 mola) 50 cóBHpropyaeniofastfondanu dwiumetyOu i 31,8 g (0,1 mo¬ la) cyfcloheksyOonadboranu miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa w temperaturze 80°C w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine chlodzi 55 sie do temperatury pokojowej, przerywa reakcje przez dodanie 30 ml wody, oddziela faze orga¬ niczna, a warstwe wodna 3-lkirotnde ekstrahuje 10 ml chloroformu. Wyciagi chloroformowe laczy sie z faza organiczna i calosc odparowuje do su- 60 cha pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc (±) cis-ll^-epoksypropylofosfonian dwu- metyilowy. Produkt oczyszcza sie w drodze desty¬ lacji. Temperatura wrzenia wynosi 70—72°IC, przy cisnieniu 0,5: mm Hg. , 65 Przyklad XVII. Roztwór 30,0 g ciis-pirope-19 TO406 20 ny^Giafianlianu dwufenylu w 300 ml dhtartrfocmu traktuje sie w temperaturze pokojowej 38,2 g (0,1 mola) nadfosforanu dwukutyloHmono-ElI-a&edi bu¬ tylu, otazynaanego fosfochlorku dwubuAyiowego i 1 mola- wod»rointtidt(Lenlta iSOdowoiziotoutyLorwago 5 w 1150 ml ciMorofoflmu.iMteHaa^ne girzejesiewcia- gtu 15 godzin pod chlodnaca zwrdtna, Nadepnie odsjaoawufte sie rozpmasaaallniik pod obnizonym cis¬ nieniem, otrzymujac (+) cis-ly2^epokisyipiropylDfo6fo- maw dwufenylu o konsystencji oleju. Produkt io przedefityileiwany pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowany z heksanu topnieje w tem- penatarze 44-^4j6°C.Przyklad XVIII. Bater dwu^HCmetyio^-bu- tyflenowy) kwasu cis^psopenyiofostfonowego przygo- 15 tttwuje sie przez reakcje równomolowyieh ilosci 3-lke^o-butendanu metylu, wodorku sodu i eteru dwuety&owegp i traktuje otczymauy produkt dwu- eMorikiem kwasu cisnpropenylofo^onofwego. Do Bostwaru 3rl,© g (0,1 mola) astau w 300 nd n-flaro- 20 panolu dodaje sie 0,6 g dwuwodnego woisramdanu soda i mieszanine ogrzewa do temperatury 55°C, pe ezym w ciagu ponad 4fi mindft dodaje sie 90 ml 30°/o nadtlenku wodoru (0,9), utrzymujac tempe- natttre 55—QQXt. Mieszanine, miesza sie: *r tej tern- 25 peraturze w ciagu 3 godam dodajac w razie po¬ trzeby nadtlenku wodoru w ilosici potezatenej do utrzymania dodatniego wyndku w próbie jodo- -akrobiowiej oraz wodorotlenku sodu w ilosci po-m trzebnej do utrzymania wartosci pH w granicach 30 4,5—^5. Nastepnie nadmiar nadtlenku; wodoru rozklada sie nasyconym wodnym roztworem siar¬ czynu sodowego i mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje ped zniniejiszonym cisnieniem do polowy ob- jeltosei, po czym rozciencza sie woda, do pcearwot- 35 nej objejtosci.Otrzymany (±) ciis^l^-«ap<5kisyprop5Hlotfó^Qnian so¬ du, oczyszcza sie przez przepuszczenie wodnego roztiworu przez zywice Dowex 50 w cykiu kwa¬ sowym, a eluat zbiera w obecnosci równowaznej 40 iliosoi benzyflfoanTiittiy. Otrzymana eót benzyflioamo- ndowa fosftaniamu rekrylstailizuge slie z 95°/o sta- noki, otrzymujac czysta substancje o temperatu¬ rze topnie-ntia 155^-11157^.Przyklad XIX. Do roztworu 5,25 g cifl-pro- 45 penylofosfionianu dwuzfenyiawego w 260 ml chlorku metylenu dodaje sie lilfl g kwasnego fosforanu dwuisodowego i otrzymana zawiesine miesza sie i ogrsewa pod cbtodnseaj zwrotna;. Do wrzacego pod chlodnica zwrotna roztworu dodaje sie malymi 50 porcjami w ciagu 15 miimat 100 mi (2,fr mola) kwa¬ su trójfliioronadoctoiweigo. Otrzymana mieszanine chlodzi sie i przesacza celem oddzielenia nieEDz- puisflezalnych soli nieorganicznych. Sole te prze¬ mywa sie niewielka iloscia dwuchiorometanii, 55 a ciecze po przemyciu laczy sie. z filtraifcam.Otrzymany .przesacz (okolo 250 ml) przemywa sie koiejno 2 porcjami po 50 md 20*/o wodnego roztworu: kwasnego siarczynu sodu; % porcjami po 50 mi 2,5n wodnego roztworu wodorotlenku sodu, 60 2 porcjaimi po 50 ml wody, a w koncu nasyconym roatiworem chlorku sodu. Przemyte roztwory suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym dsmemem, az do Oltrzyraania ole%tej cieszy, która pozosta- 65 wiona w spokoju krystalizuje. Otrzymany produkt (±): cds-l,^-epoksypr(pyao(foHtonian. dwufiwtylowy ma temperature topnienia 46-^48°C.Ois-prapenylofostoiiian drwufenylowy stosowany jako produkt wyjsciowy wytiwarza sie w ten spo¬ sób, ze do 30 g dwiatdhikwku ois^ppapenyiofsfonD- wego w 150 ml eteru etylowego wfcraplai sie roz¬ twór 33,87 g fenolu i 2Bfi ml pirydyny w 200 ml eteru etylowego, stale utrzymujac mieszanine w temjpera^urze 5—10°G. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 3 godzin, a nastepnie chlodzi do temperatury 5°C. Oziebiony roztowór filtruje sie celem oddzielenia wytraconego chlorowoctoku pirydyny, który przemywa sie mala iloscia eteru efcykjwsgo. Rraesacz odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do malej objetosci przesacza ce¬ lem oddzielenia cftal stai&ncfy przasaez zaseca i pod¬ daje frakcjonowane! dcstyOacji P«d obnizonym cis¬ nieniem. Frakcje destylujaca w temperaturze 128— I41°€ przy cisnieniu 0^020 do Oil&mmHig w Hosci 2Lfi g rdkry&talizuje sie z haksanu, Otrzymujac cifi^proipenyGafoefonian drwucenyiowy o temperatu- sze topnieinia 44—46°€.Prz y kila d XX. Do roztworu 1$& g cis^prope- nylofoisfantianu dwusodowego w: 50 ml wody do- dajje sie noztwór 23 & 85°fa tewasu m^chloronad- bensoBaawiegOj w 75 mi metanulu i mieaza sie w ciagu 4 godzin, w tempeoai-turae 25—*8?C,- uisrzymu- jae wontotó pS£ 5—€,5 za_ pomoca 50ffc wodnego Doattooru wJKkmotienfcu scclu. Na^epma mieszanine odpaiH)wuj« sie w tampeaatturze 50—aa°C pod ctai- zoiijcn cdsnieniEm do okolo - polowy objetosci, od- pafnawujac metanol, po czym dodaje sie 75 ml wody i mieszanine ponownie. zafeEna do polowy ob¬ jetosci* jaroesacza, i do pr-zeBaczu dodaje M g octa¬ nu wapnia w 75 ml wody. Miiesaanme powwrtawia ste w temperalturze pokojowej na okree 30 minut, odsaeza produtafcy stale i auszy pod obnizonym casnioniem. Do pczesapzu dodaja sie 8 g octanu wapnia w 25 ml wody, otrzymany roztwór chlo- dai w ciagu nosy, odsacza i oaad sum^podi^Rinaed- szonym cisnieniem, Obie pantie: pnadutoturlaczy flie, atezytnujae a^6 g soli wapratwaj, Inwamu (±) eis- ^lep(akBjai?o©yloic^«tnorw tu wynoai 23,7^ wydajnosci teoretycznej, a pt»- duktt iest idtaatyczuy l oito^rnanyBn w agtasob? ofid- sany w poyktedoe I.PiTayfehard XXI. 4ft nil tewaiau njnilmn/tyau)- wego dodaje sie w tetm|ertóurze 83°C do roz- twoorui a,4 z cjs^ropenyil w 20 ml wody. Otrzymana: notiiazanine miesza sie w ciagu 3—+1/I2 godzin w temperatuorza ottoczenia, utirzymujac wartosc pH 4,#—5,1 przez: dKwtawaaiie zasady. Nastepnie roiAwór chlodzi sie do tenapera- toary pokojowej, i doprowaiclza do wartosci pi§ 9, dodajac 50^/r Woidny Foctrwór woclorotatenku so&O- we®D. Noartjepnie dodaje sie 25^ g. aGtanu wa»nia w 70 ml wodfc, otaymana. gesta mi^szansne jffze- sajczai Osad przemyrwa sie woda; i auiszy pod obni¬ zonym cisnieniem w terapeiraturze 509iQ otrzymu- jac produkt zawlftrajae^ (±) t^4lv2v«pokisypfl)QP5fk)- foatdniaoi wapniowy, ftfzy czjnn wydajiaflsc pro- oeisu wyniosi 12D/o wyidajnosoi teoretyczned.(P rxylLla di X3LLL Bo mwttzanany 8^ g da^ro- pentfiofosionianu dwnfl»«tow€»o w 36 ml lojotewale21 79406 22 go kwasu octowego dodaje sie 10 ml 40Vo kwasu nadoctowego zawierajacego 800 mig trójwodnego odtanu sodowego. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperalturize pokojowej w ciagu 24 go¬ dzin, a nastepnie dodaje 200 mg 5'/o palladu na weglu celem rozlozenia pozostalego kwasu nad¬ tlenowego i przesacza. Do przesaczu dodaje sie 25,9 g octanu wapnia w 70 ml wody i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie filtruje. Przesacz liofilizuje sie, otrzymujac produkt zawierajacy (±) cis-l,2-epoksypiropylofosfo- nian wapniowy z wydajnoscia wynoszaca 24°/o wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXIII. Do roztworu 15,0 g cis-pro- penydofosfonkuKu dwumetylowego w 80 mi benzenu dodaje sie 1 g aoetyloootanu watidyUu. Do otrzyma¬ nego roztworu dodaje sie 9,9 g swiezo destylowa¬ nego wodoronacttlanku Ill-rzed. izobutylu i miesza¬ nine ogrzewa w temperaiturze 60°«C w atmosferze azotu w ciagu 8 godzin, po czyim chlodzi do tem¬ peratury pokojowej i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem, celem usuniecia benzenu i nadmiaru czynnika utleniajacego. Pozostalosc za¬ wiera glownie (+) cis^l,2-epaksypropy0ofisfoniain dwumetylu. Produkt przedestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac czysty ester o temperaturze wrzenia 70—72°C/0y5 mm Hg.Przyklad XXIV. Do roztoworu 6yl g kwasu cis-il-propenylofosfonowego w 60 ml octanu etylu dodaje sie porcjami 6,06 g d-fenyloetyloaminy, przy czym powstaljaaa :s61 monoHd-tfenyfloetylloamo- ndowa kwasu ois-1-propenyllotfosionowego^ wytraca sie z roztworu. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i w ciagu ponad 10 minut dodaje roztwór 9,4 g kwasu m-chloronad- benzoesowego w 30 ml octanu etylu. Mieszanine odstawia sie na okres 3 godzin, po czym do otrzy¬ manego klarownego roztworu dodaje sie miesza¬ nine 3 ml wody i 3 ml propanolu, roztwór ozie¬ bia do temperatury -^5°C—0^C, powodujac wytra¬ canie jednowodnego krystalicznego eis-l,2-epoksy- propylofosfonianu D-tfenetyfloatmoniowego, który od¬ sacza sie i przemywa zimnym n-propanolem.Surowy produkt reteryistaMzuje sie z 90f/o n-pro- panolu, otrzymujac czysta substancje o tempera¬ turze topnienia 135—137°C. Wydajnosc procesu wy¬ nosi 65Vo wydajnosci teoretycznej. Powyzszy pro¬ ces moze byc prowadzony przy zastosowaniu ta¬ kich rozpuszczalników jak chloroform, dwuchlo- rometan, dwuchloroetan, kwas octowy, eter lub aceton zamiast octanu etylu i nadkwasów orga¬ nicznych takich jak kwas nadoctowy, trójfluoro- nlaldoctowy, nadfoenzoasowy, nadfiuranokarlboksylo- wy, mononaidbursztynowy i mononiadfitallowy za- maast kwalsu clhllorionaldbenzoelsowielgo.Przyklad XXV. W kolbie trójszyjnej o po¬ jemnosci 250 ml, wyposazonej w chlodnice zwrot¬ na chlodzona suchym lodem i rurke wlotowa ga¬ zu, umieszcza sie 100 ml acetonu, 1)2,2 g kwasu cis-lHpropenylofosfonowego, 12,1 g d-fenyloetylo- aminy i 40 g benzaldehydu. Nastepnie przez rurke wlotowa gazu wprowadza sie osuszony tlen, jedno¬ czesnie naswietlajac mieszanine lampe rteciowa o mocy 100 W. Temperature reagujacej miesza¬ niny utrzymuje sie w granicach 25—35°C za po¬ moca chlodzenia zewnetrznego. Po 6 godzinach do¬ daje sie 4 ml wody i mieszanine ochladza do-tern- ' peratury —20°C. Krysztaly odffiJtaowuje sie i re- 5 krystalizuje z 80*/o izopropanolu, otrzymujac cis- -1,2-epoksypropylofosifonlian D-fenyloetyloamoniowy 0 temperaturze topnienia 135—137°C.Wydajnosc procesu wynosi 05*/o wydajnosci teore¬ tycznej. 10 Powyzsze reakcje mozna prowadzic w takich rozpuszczalnikach jak czterochlorek wegla, mety- loetyioketon, eter, tetrachloroetan zamiast w ace¬ tonie.Przyklad XXVI. Do roztworu 6,1 g kwasu cis-1-propenyilofosfonowego w 70 ml wody dodaje sie 50 mg soli dwusodowej kwasu etylenodwuami- noczterooctowego, 250 mg dwuwodnego wolfiramia- mu sodowegio i miesza az do rjozpusECzendia. Do kla¬ rownego roztworu dodaje sie porcjami w ciagu ponad 5 minut 8,9 g czterowodnego nadboranu sodowego. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 50°C i mieszajac w temperaturze 50^55°C w ciagu 1 godziny. Niewielki nadmiar nadboranu sadowego rozklada ^sie przez dodanie 10% roztworu kwasne¬ go siarczynu sodowego. Mieszanine reakcyjna wol¬ na od nadboranu liofilizuje sie, otrzymujac dl-cis- x -1,2-epoksypropylofosfonian sodowy.Przyklad XXVII, Roztwór 49,1 g soli mono- 30 benzyloamondowejracemicznego kwasu cis-l,2-epo- ksypropylofosfonoweigo w 490 ml wody ochladza sie do tempera/tury 0—6°C i przepuszcza przez ko¬ lumne zatwierajjajca 3130mi zywicykaltionitowej Do- wex 50, bedacej zywica polistyrenowa z grupami 35 sulfonowymi, w cyklu kwasowym, uprzednio ochlo¬ dzonej do 0—l2°C. Sól kwasu fosfonowego przepu¬ szcza sie przez zywice z szybkoscia 20—40 ml na minute. Nastepnie kolumne przemywa sie 660 ml wody w temperaturze 0—i5°C z taka sama szybko- 40 scia. Polaczone wycieki zbiera sie mieszajac do roztworu (+) -«-ifenyfloetyloaimiiny w 100 ml wody i wartosc pH otrzymanego notztwotnu doprowadza sie do 4,8 wtaapiajac w razie potrzeby wodny roztwór (+) -w-tftoyloetylloaminy. 45 Otrzymany roztwór odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 95—1100 ml, do¬ daje dostateczna ilosc izopropanolu (okolo 320 ml) ogrzanego do temperatury 70°C tak, ze otrzymany roztwór zawiera okolo 20°/o wody. Otrzymany roz- 50 twór ogrzewa sie mieszajac do temperatury 75— 79°C, a nastepnie szybko ochladza do temperatury 60°IC i zaszczepia niewielka iloscia (—) cis-*l,2-epo- ksypropylofostonianu monon(+)-!fenyioetyioamonio- wego. Roztwór ochladza sie nastepnie do tempe- 55 ratury 0—3°C i miesza powoli w ciagu 16—24 go¬ dzin. W tym czasie wykrystalizowuja krysztaly diastefreomeru, który odsacza sie. Osad przemywa sie 40 ml zdmnego roztworu izopropanol-woda (9:1), a nastepnie 40 ml zimnego izopropanolu. oo Krystaliczny produkt suszy sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do stalej wagi, w temperaturze 40°C. Otrzymany (—) cis-M-epoksypropylofosfonian monM+)-fenyloetyloamoniowy topnieje w tempe¬ raturze 129—132°C, gdy próbke wstawia sie do 05 temperatury 125°C i ogrzewa z szybkoscia 2°C na23 79406 24 23^C minute. Produkt wykazuje skrecalnosc M^5u = 2,6° (c^»5°/t, H20). Rekrystalizacja z wodnych roz¬ tworów izopropanolu daje produkt krystaliczny o temperaturze topnienia 133—136^C i tej samej skrecamKasci. PL PL PL PL