PL79137B1 - Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2) [GB1141487A] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania obnizajacych cisnienie krwi i dzialajacych uspokajajaco nowych pochodnych 2-anilino-l, 3-dwuazacyklopentenu-(2) i 2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia obnizajacych cisnienie krwi i dzialajacych uspokajajaco nowych pochodnych 2-anilino-l,3- -dwuazacyklopentenu-(2).Wiadomo, ze niektóre grupy 2-aryloamino-l,3- -dwuazacyklopentenów-(2) maja dzialanie farma¬ kologiczne.Na przyklad w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 2 899 426 w kolumnie 1 podano, ze podstawione 2-naftyloamino-l,3-dwuazacyklopenteny moga po¬ wodowac zarówno wzrost, jak i obnizenie cisnie¬ nia krwi. O farmakologicznym dzialaniu dalszych opisanych tam 2-aryloamino-l,3-dwuazacyklopente- nów-(2) brak w tym opisie wzmianki. Podano je¬ dynie, ze zwiazki te powoduja przyspieszenie pro¬ cesów wulkanizacji.Z belgijskiego opisu patentowego nr 623 305 wia¬ domo poza tym, ze substancje o wzorze 1, w któ¬ rym Ar oznacza ewentualnie jedno- lub wielopod- stawiona grupe arylowa, R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n liczbe 2 lub 3, maja korzystne wlasciwosci zwezajace naczynia krwionosne i piloerektoryczne, w wyniku czego mozna je stosowac do produkcji srodków na katar, oraz srodków pomocniczych przy goleniu. Podane w tym opisie patentowym substancje zbadano pod wzgledem ich dzialania na naczynia peryferyczne blony sluzowej nosa, w wyniku czego stwierdzono, ze maja one dzialanie zwezajace te naczynia. 10 15 20 80 Dzialanie zwezajace naczynia krwionosne ozna¬ cza zawsze dzialanie zwiekszajace cisnienie krwi.Stwierdzono nieoczekiwanie,, ze niewielka ilosc zwiazków o ogólnym wzorze 2, aczkolwiek obje¬ tych ogólnym wzorem 1 z belgijskiego opisu pa¬ tentowego nr 623 305 dziala silnie obnizajaco na cisnienie krwi. Wprawdzie niektóre ze zwiazków wymienionych w belgijskim opisie patentowym wy¬ kazuja równiez pewne dzialanie obnizajace cis¬ nienie, lecz jednoczesnie posiadaja one niepozada¬ ne dzialanie uboczne, polegajace na hamowaniu wydzielania soku zoladkowego, co w zasadzie unie¬ mozliwia stosowanie tych znanych zwiazków jako srodków obnizajacych cisnienie krwi. Uboczne dzialanie hamujace wydzielanie soku zoladkowego, wykazywane przez zwiazki o wzorze 2, wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku jest znacznie mniejsze i nie stanowi przeszkody w stosowaniu ich do obnizania cisnienia krwi. Potwierdzaja to badnia porównawcze, sluzace do okreslenia wply¬ wu leków na wydzielanie soku zoladkowego, pro¬ wadzone na szczurach metoda von Shay'a (Castro- enterology tom 5, str. 43 (1945)).Podane w nastepujacej tablicy wartosci ED50 sta¬ nowia graficznie ustalone z pojedynczych dawek dawki powodujace 50% zahamowanie objetosci wy¬ dzielonego soku zoladkowego lub 50% zmniejsze¬ nie calkowitej kwasowosci. W ostatniej kolumnie tablicy podane sa srednie wartosci, wyprowadzone z danych z poprzednich kolumn. Im mniejsza jest 7913779137 przy tym wartosc ED50 tym wieksze jest dzialanie hamujace wydzielanie soku zoladkowego.T Zwiazek z belgijskiego opisu patentowego 623 305 2-(2-chloro-6-metylo an4lino)-l,3-dwuaza- eyklopenJ;en-(2)-B[Cl 2-(2-chloro-4-metylo/ anilino)-1,3-dwuaza-/ cyklopenten-(2) ¦HCl otrzymywany sposo¬ bem wedlug •., . ; wynalazku 2-(2-fluoro-4-metylo- anilino)-l,3-dwuaza- cyklopenten-(2) • HCl 2-(2-metylo-5-fluo- 1 roanilino)-1,3-dwu- 1 azacyklopenten-(2)* HCl 2-(2-metylo-4-bro- , moanilino)-l,3-dwu- azacyklopenten-(2) • •HCl ab lic a Objetosc soku zo¬ ladkowe¬ go 0,115 0,200 10 10 0,850 Calko¬ wita kwaso¬ wosc 0,057 0,180 10 10 0,390 Srednia wartosc 0,086 0,190 10 10 0,620 Z danych zamieszczonych w powyzszej tablicy wynika w pposób przekonujacy nieoczekiwana wyzszosc zwiazków otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku nad znanymi z literatury patento¬ wej zwiazkami.Potwierdzaja to równiez inne badania na dzia¬ lanie obnizajace cisnienie krwi.Jako zwierzeta doswiadczalne sluzyly króliki poddane narkozie uretanowej, przy czym cisnienie krwi z Arteria carotis mierzono za pomoca mano¬ metru rteciowego. Substancje podawano dozylnie.Jako substancje porównawcza stosowano znany srodek obnizajacy cisnienie krwi o nazwie handlo¬ wej Cuanethidin. 10 15 20 25 95 40 45 odznaczaja sie posiadaniem w pierscieniu fenylo- wym podwójnym podstawieniem scisle okreslonymi podstawnikami w scisle okreslonych polozeniach, z których jeden oznacza grupe metylowa lub me- toksylowa, a drugi jest chlorowcem lub podstawni¬ kiem o podobnym do chlorowca charakterze far¬ makologicznym.Zwiazkom tym odpowiada wzór ogólny 2, w któ¬ rym Rx oznacza fluor, chlor, brom, grupe "metylo¬ wa lub metoksylowa, a Rg oznacza fluor, chlor, brom lub grupe metylowa albo metoksylowa w polozeniu 3, 4, 5 lub 6 pierscienia fenylowego, przy czym jeden z symboli Rj lub R2 oznacza grupe metylowa lub metoksylowa. Zakresem wynalazku nie jest jednak objete wytwarzanie 2-chloro-mety- lo- i 2-chloro-6-metyloanilino-l,3-dwuazacyklo- pentenu-(2) oraz zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rj oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza chlor.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2 wytwarza sie nastepujaco: Sól izotiouroniowa o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, R' oznacza nizsza grupe alkilowa, a X oznacza anion kwasu, zwlaszcza kwasu chlorowcowodorowego wprowadza sie w reakcje z etylenodwuamina.Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w obecnosci rozpuszczalnika. W obecnosci rozpusz¬ czalnika reakcja zachodzi lagodniej, lecz czas re¬ akcji jest wówczas dluzszy.Stosowana jako produkt wyjsciowy sól izotio¬ uroniowa o wzorze 3 wytwarza sie w znany spo¬ sób przez ogrzewanie pochodnej tiomocznika, otrzy¬ manej z odpowiedniej dwupodstawionej aniliny i rodanku anionu (Houben Weyl, tom 9, str. 887) ze srodkiem alkilujacym, takim jak halogenek alki- lu lub siarczan dwualkilu.Potrzebne zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie przez reakcje izocyjanianu fenylowego z etylenodwuami¬ na (Journal of Org. Chemistry tom 24, str. 818 (1959) ).Wyzej podanymi sposobami mozna wytworzyc, na przyklad nastepujace zwiazki: 2-(2-metylo-3-bromoanilino)-l,3-dwuazacyklopen- ten-(2) 2-(2-metylo-5-fluoroanilino)-l,3-dwuazacyklopen- ten-(2) Dzialanie w porówna¬ niu z Cuanethidin=1 Zastosowana dawka w porównaniu z Cua¬ nethidin = 1 LD50 s.c. mg/kg myszy Indeks terapeu¬ tyczny = LD50 CH8 CH, Br 3 Br 5-F 4-OH8 Cuanethidin 117 42 24 1 0,00855 0,0238 0,0416 1 227,5 355 90 470 26.600 14.900 2.160 470 Ponadto niektóre z otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków wykazuja w dawkach skutecznych dla obnizenia cisnienia krwi jedno¬ czesnie dzialanie uspokajajace.W grupie 2-anilino-l,3-dwuazacyklopentenów-(2) zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 2-(2-metylo-5-bromo-anilino)-l,3-dwuazacyklopen- ten-(2) 2-(2-metylo-5-chloro-anilino)-l,3-dwuazacyklopen- ten-(2) 2-(2-bromo-4-metylo-anilino)-l,3-dwuazacyklopen- ten-(2)79187 2-(2-bromo-5-metylo-anilino)-l,3-dwuazacyklopen- ten-(2) 2-(2-chloro-3-metylo-anilino)-l,3-dwuwodorocyklo- penten-(2) 2-(2rChloro-5-metylo^anilino)-1,3-dwuazacyklopsn- ten-(2) 2-(2-chloro-5-metoksy-anilino)-l,3-dwuazacyklo - penten-(2) 2-<2^metoksylo-4-chloroanilino)-l,3-dwuazacyklo- penten-(2) 2-(2-metoksylo-5-chloroanilino)-1,3-dwuazacyklo- penten-(2).Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 2 mozna stosowac równiez w po¬ staci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Ja¬ ko sole stosuje sie, na przyklad sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, jak halógenkowodorki, fosforany, szczawiany, sole 8- -chlóroteofiliniany lub sole z kwasnymi zywicami syntetycznymi na przyklad „Zeo-Karb 225".Preparaty farmaceutyczne zawierajace substan¬ cje otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga zawierac poza tym inne substancje czynne o wzo¬ rze 2, ewentualnie równiez inne farmakologicznie czynne substancje, na przyklad saluretica. Poza tym moga one zawierac inne znane srodki, jak wypelniacze, nosniki, srodki wiazace, poslizgowe, zageszczajace lub rozcienczajace, ulatwiajace za¬ wieszanie lub powodujace przedluzone dzialanie stosownie do przeznaczenia gotowego leku.Leki wytwarza sie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, proszków, emulsji wodnych lub ole¬ istych, oraz w postaci srodków o przedluzonym dzialaniu.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jednak jego zakresu.Przyklad I. 2-(2-metylo-5-brómo-anilinoM,3- -dwuazaeyklopenten-(2). 6,1 g jodowodorku N-(2-metylo-5-bromofenylo)- -izotiuroniowego (0,016 mola) ogrzewa sie z 1,6 ml etylenodwuaminy w 20 ml metanolu w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik oraz nadmiar etylenodwuaminy usuwa sie nastep¬ nie w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w niewiel¬ kiej ilosci metanolu i alkalizuje roztwór 50%-to- wym lugiem potasowym. Wydzielona, poczatkowo oleista zasada imidazolinowa krystalizuje po ochlo¬ dzeniu lodem, Odsacza sie ja, przemywa woda i eterem naftowym, po czym suszy. Wydajnosc wy¬ nosi 5 g co odpowiada 29,6% wydajnosci teoretycz¬ nej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzol (eter naftowy) (zakres wrzenia 40—80°C) otrzymuje sie 1,2 g zasady imidazolinowej, o temperaturze topnienia 145°C.Eteryczny roztwór zasady po oczyszczeniu we¬ glanu, zakwasza sie eterowym roztworem kwasu solnego. Otrzymuje sie 0,9 g chlorowodorku imi- dazolinowego, o temperaturze topnienia 194—196°C.Chromatograf cienkowarstwowy: czysty; W analogiczny sposób mozna otrzymac nastepu¬ jace zwiazki (ten sam rozpuszczalnik, taki sam czas trwania reakcji, taki sam sposób przerobu). 2-(2-chloro-3-metylo-anilino)-l,3-dwuazacyklo- penten-(2), wydajnosc zasady odpowiadajaca 22,0% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia za^ 10 15 20 25 35 46 50 55 60 65 sady 187—190°C, temperatura topnienia chlorowo¬ dorku 178—180°C. 2-(2-bromo-5-metylo-anilino)-l,3-dwuazacyklo- penten-(2), wydajnosc chlorowodorku 24%, tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku 238—240°C. 2-(2-metylo-5-chloro-anilino)-l,3-dwuazacyklo - penten, wydajnosc zasady odpowiadajaca 34,9% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 176—178°C, temperatura topnienia chlorowodorku 181—182°C.Przyklad II. 2-(2-metylo-5-fluoro-anilirio)-l,3- -dwuazacyklopenten-(2). 13 g (0,08 mola) chlorowodorku 2-metylo-5-flu- oroanilinowego ogrzewa sie z 6,4 g rodanku amo¬ nowego (105%) w 110 ml chlorobenzenu w ciagu 7,5 godzin do temperatury 95—100°C. Po ochlodze¬ niu przesacza sie i przemywa eterem naftowym.Surowa substancje ekstrahuje sie na cieplo 200 ml wody, dodaje 200 ml eteru naftowego, alkalizuje za pomoca sody i odsacza. 7 g (0,038 mola) otrzy¬ manego 5-fluoro-2-metylofenylo-izotiomocznika, ó temperaturze topnienia 119—122°C ogrzewa sie do wrzenia z 3,5 ml jodku metylowego w 40 ml meta¬ nolu w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie zageszcza sie i suszy w prózni. Otrzymany jako pozostalosc jodo- wodorek izotiuroniowy (wydajnosc ilosciowa) ogrze¬ wa sie z 3,8 ml etylenodwuaminy w 40 ml metanolu w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni, pozosta¬ losc rozpuszcza w niewielkiej ilosci metanolu, al¬ kalizuje za pomoca 50% lugu potasowego, a po ochlodzeniu miesza intensywnie z eterem nafto¬ wym. Nastepnie odsacza sie zasade, przemywa wo¬ da i suszy. Wydajnosc wynosi 5 g, co odpowiada 68,0% wydajnosci teoretycznej. Temperatura top¬ nienia 119—121°C. Chlorowodorek wytraca sie z eterowego roztworu zasady po oczyszczeniu aktywowanym weglem, za pomoca eterowego roz¬ tworu kwasu solnego i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny metanol/eter. Temperatura topnienia 160— 170°C. Chromatogram cienkowarstwowy: czysty., Sposobem podanym w przykladzie II otrzymuje sie 2-(2-fluoro-4-metylo-anilino)-l,3-dwuazacykio- penten-(2) z wydajnoscia odpowiadajaca 59,5% wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia zasa¬ dy 130—131°C. Temperatura topnienia azotanu 139°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie 2-(2«-mety-r lo-4-fluoroanilino)-dwuazacyklopenten-(2) z wydaj¬ noscia odpowiadajaca 34,6% wydajnosci teoretycz¬ nej. Temperatura topnienia zasady 101—103°C.Przyklad III. 2T(2-metylo-3-bromo-anilino)r -1,3-dwuazacyklopenten-(2).Z 58,0 g 2-amino-6-nitro-toluenu na drodze re¬ akcji Sandmeyer'a z Cu/-I-/Br, 20 g 2-bromo-6-ni- tro-toluenu) co odpowiada 24,4% wydajnosci teore¬ tycznej), który przez krystaliczne uwodornienie ni¬ klem Raney'a w normalnych warunkach (przerwa¬ nie uwodorniania po wchlonieciu teoretycznie obli¬ czonej ilosci H2) zostaje przereagowany do 9,2 g 3-bromo-2-metylo-aniliny) (temperatura topnienia chlorowodorku 245°C). Nastepnie 11,0 g (0,05 mola) chlorowodorku 3-bromo-2-metylo-aniliny ogrzewa sie z 4 g rodanku amonu (105%) w 100 ml chloro-79 137 o 10 lino)-l,3-dwuazacyklopentenu-(2), o temperaturze topnienia 287—289°C.Analogicznie jak w przykladzie V otrzymuje sie 2-(2-bromo-4-metyloanilino)-l,3-dwuazacyklopen- ten-(2), z wydajnoscia odpowiadajaca 79,2% teore¬ tycznej. Temperatura topnienia zasady 145—148°C z mieszaniny benzen (eter naftowy), temperatura topnienia azotanu 165—166°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania obnizajacych cisnienie krwi i dzialajacych uspokajajaco nowych pochod¬ nych 2-anilino-l,3-dwuazacyklopentenu-(2) o wzo¬ rze 2, w którym Rx oznacza fluor, chlor, brom, gru¬ pe metylowa lub metoksylowa, R2 oznacza fluor, chlor, brom lub grupe metylowa albo metoksy¬ lowa w polozeniu 2-, 4-, 5- lub 6 pierscienia feny- lowego, a jeden z symboli Rt lub R2 oznacza grupe metylowa lub metoksylowa, z wyjatkiem 2-chlo- ro-4-metylo- i 2-chloro-6-metylo-anilino-l,3-dwu- azacyklopentenu-(2) oraz zwiazków o wzorze 2, w którym Rx oznacza grupe metylowa, a R2 -oznacza chlor, znamienny tym, ze sól izotiuroniowa o wzo¬ rze 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna^ czenie, a R' oznacza nizsza grupe aklilowa, a X oznacza anion kwasu, korzystnie kwasu chlorow- cowodorowego, poddaje sie reakcji z etylenodwu- amina i otrzymana zasade ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje soli izotiuroniowej o wzorze 3 z etyle- nodwuamina prowadzi sie w srodowisku rozpusz¬ czalnika lub bez rozpuszczalnika. toKI. 12p,9 79137 MKP C07d 49/34 Ar—N — I R \ N N I H K^n Wzór 1 C$»Q H Wzór 2 1 /NH NH— C -HX SR1 \ cni Wzór 3 CZYTELNIA I Urzedu Potentowego "' W.D.Kart. C/997/75, 110 + 15, A4 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL