PL78565B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynonu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe metylowa lub trójfiuorometyIowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, a n ozna¬ cza 2 lub 3, ewentualnie w postaci ich soli addy¬ cyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi.Stwierdzono, ze nowe zwiazki, a zwlaszcza l-[2-[4-(8-metylo-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]tie- pin-10-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-3-metylo-2-imi- dazolidynon oraz ich sole posiadaja cenne wlasci¬ wosci farmakologiczne o wysokim wskazniku lecz¬ niczym. Stosowane doustnie, doodbytniczo i poza- jelitowo dzialaja przytlumiajaco na uklad central¬ ny, np. zmniejszaja ruchliwosc i poteguja dziala¬ nie narkotyków, przy czym wykazuja próbe do¬ datnia na „test de la traction". Posiadaja takze doskonale dzialanie sympatykolityczne, przeciw- wymiotowe' i antagonistyczne wobec serotoniny. Te rodzaje dzialania potwierdzone odpowiednimi ba¬ daniami standardowymi [por. R. Domenjoz i W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) i W. Theobald i inni, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] charakteryzuja zwiazki jako nada¬ jace sie do leczenia stanów napiecia i pobudliwosci.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, R jako nizsza grupe alkilowa oznacza na przyklad grupe mety¬ lowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, 10 20 25 izobutylowa, II-rzed. butylowa lub III-rzed. buty¬ lowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znacze¬ nie lub soli z metalem alkalicznym tego zwiazku, ze zdolnym do rekacji estrem zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R i n maja znaczenie po¬ dane przy omawianiu wzoru 1 i otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Jako odpowiednie zdolne do reakcji estry zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 3 stosuje sie na przyklad halogenki, jak chlorki lub bromki, albo estry kwasu sulfonowego, np. metanosulfoniany lub o- albo p-toluenosulfoniany.Estry te poddaje sie reakcji z wolnymi zasadami o wzorze 2, korzystnie w obecnosci rozpuszczal¬ nika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa te, które w warunkach rekacji pozostaja obojetne i jako takie stosuje sie weglowodory, jak benzen lub toluen, chlorowcoweglowodory, jak chloroform, ciecze eterowe, jak eter lub dwuoksan, a takze nizsze alkanony, jak aceton, metyloetyloketon lub dwuetyloketon.W sposobie wedlug wynalazku, w rekacji jed¬ nego równowaznika molowego zdolnego do reakcji estru z jednym równowaznikiem molowym wolnej zasady odszczepia sie jeden równowaznik molowy kwasu. Kwas moze zwiazac sie z nadmiarem za- 78 56578 56S sady o wzorze ogólnym 2 lub z dwuzasadowym produktem rekaeji. Korzystnie jednak do miesza¬ niny reakcyjnej dodaje sie srodek wiazacy kwa¬ sy. Jako odpowiednie srodki wiazace kwasy sto¬ suje sie na przyklad weglan metalu alkalicznego, taki jak weglan sodowy lub potasowy, trzeciorze¬ dowa zasade organiczna, jak na przyklad pirydyna, trójetyloamina, a zwlaszcza N,N-dwuizopropyloety- loamina. Nadmiar amina trzeciorzedowej mozna takze stosowac w charaktrze rozpuszczalnika.Jezeli w sposobie wedlug wynalazku zamiast wolnej zasady o wzorze ogólnym 2 stosuje sie jej sól z metalem alkalicznym, na przyklad sól sodowa, potasowa lub litowa, to korzystnie jest prowadzic reakcje w weglowodorze takim jak benzen lub toluen.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wy¬ twarza sie przykladowo z 10-chloro-10,ll-dwuwo- dorodwubenzo[b,fltiepin podstawionych rodnikiem X w polozeniu 8. Tiepiny te sa zdolnymi do reakcji estrami zwiazków o wzorze ogólnym 4, zawieraja¬ cych grupe wodorotlenowa. Kondensuje sie je w benzenie z estTem etylowym kwasu piperazyno- karboksylowego-1 otrzymujac odpwiednie estry etylowe kwasu 4-(10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]- tiepin-1O-ylo)-1-piperazynokarboksylowego, które hydrolizuje sie wodorotlenkiem potasu w etanolu i jednoczesnie dekarboksyluje.Drugim reagentem w sposobie wedlug wyna¬ lazku jest ester zwiazków o wzorze ogólnym 3.Sposród zwiazków tych znany jest na przyklad M2-chloroetylo)- i M3-chloropropylo)-3-metylo-2- -imidazolidynon oraz l-(2-chloroetylo)-3-butylo-2- -imidazolidynon. Inne zwiazki tego rodzaju mozna otrzymac w analogiczny sposób.Wedlug innej metody sposobu wedlug wynalazku zdolny do reakcji ester zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym X ma znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, w którym R i n maja znacze¬ nie podane przy omawianiu wzoru 1, lub z sola metalu alkalicznego itego zwiazku i otrzymany pro¬ dukt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym.Jako zdolne do reakcji estry zwiazków o wzorze ogólnym 4 stosuje sie na przyklad halogenki, jak chlorki i bromki, estry kwasu sulfonowego, jak metanosulfonian lub o- albo p-toluenosulfonian.Jako sole metali alkalicznych zwiazków o wzorze ogólnym 5 nadaja sie na przyklad sole sodowe, potasowe lub litowe.Wedlug tej metody reakcje wolnych zasad lub ich soli metali alkalicznych ze zdolnymi do rekaeji estrami prowadzi sie w takim samym rozpuszczal¬ niku, jaki podano przy omawianiu poprzedniego sposobu. Jezeli do reakcji wprowadza sie wolne zasady, to mozna takze stosowac te same srodki wiazace kwas.Wyjsciowe zwiazki — zdolne do reakcji estry zwiazków o wzorze ogólnym 4, np. 8-metylo-10- -chloro-10,11-dwuwodorodwubenzo[b,f]tiepina sa opisane w literaturze. 20 25 30 Jako przedstawiciele zwiazków o wzorze ogól¬ nym 5 znane sa na przyklad I-[2-(l-piperazynylo)- -etylo]-3-metylo-2-imidazolidynon, l-[3-(l^pipera¬ zynylo)-propylo]-3-metylo-2-imadazolidynon, a tak- 5 ze odpowiednie zwiazki 3-etylowe. Dalsze zwiazki tego typu mozna otrzymac w analogiczny sposób.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie nastepnie zwyklym sposobem w ich sole addy¬ cyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi. Na przyklad roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w rozpuszczalniku organicznym trak¬ tuje sie kwasem pozadanym jako skladnik soli lub jego roztworem. Korzystnie dobiera sie do reakcji takie rozpuszczalniki organiczne w których pow¬ stajaca sól jest trudno rozpuszczalna, tak aby ja mozna bylo oddzielic przez odsaczenie. Takimi roz¬ puszczalnikami sa na przyklad metanol, aceton metyloetyloketon, mieszanina acetonu i etanolu, mieszanina metanolu i eteru lub mieszanina eta¬ nolu i eteru.Do stosowania jako substneje lecznicze mozna zamiast wolnych zasad wprowadzac farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, to znaczy sole z takimi kwasami, których aniony w stosowanych dawkach sa nietoksyczne. Korzy¬ stnie jest tez, jezeli sole stosowane jako substancje lecznicze dobrze krystalizuja i nie sa higroskopijne lub tylko w malym stopniu. Do tworzenia sie soli ze zwiazakmi o wzorze ogólnym 1 stosuje sie na przyklad kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas P-hydroksyetanosulfo- nowy, kwas octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embonowy.Nowe substancje biologiczne czynne podaje sie 40 doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo. Dawkowa¬ nie zalezy od sposobu ich podawania, rodzaju leku, wieku oraz indywidualnego stanu chorego. Dzienne dawki wolnych zasad lub ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli wahaja sie w granicach 45 0,15—10,5 mg/kg dla osobników stalocieplnych. Od¬ powiednie postacie dawki jednostkowej, jak dra¬ zetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja ko¬ rzystnie 5—200 mg substancji biologicznie czynnej lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli. 50 Postacie dawki jednostkowej do podawania do¬ ustnego zawieraja jako substancje biologicznie czyn¬ na korzystnie 1—90*/o zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli. Do wytwarzania tabletek albo rdzeni drazetek laczy 55 sie substancje biologicznie czynna ze stalymi sprosz¬ kowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacha¬ roza, sorbit, mannit; ze skrobiami, jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana albo amylopek- tyma, daje ze sproszkowanym blaszencem lub 60 sproszkowana pulpa cytrusowa; z pochodnymi ce¬ lulozy lub zelatyna ewentualnie z dodatkiem ta¬ kich srodków jak stearynian wapniowy albo steary¬ nian magnezowy albo poliglikole etylenowe. Rdze¬ nie drazetek powleka sie na przyklad stezonymi 65 roztworami cukru, które moga zawierac jeszcze78 565 6 na przyklad gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytamu albo tez lakierem rozpuszczonym w latwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w miesza¬ ninie takich rozpuszczalników. Do powlok tych mozna dodac barwniki, na przyklad do znakowa¬ nia róznych dawek substancji biologicznie czynnej.Jako dalsze postacie dawki jednostkowej do po¬ dawania doustnego nadaja sie kapsulki do zamyka¬ nia z zelatyny oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i ze zmiekczacza, jak gliceryna. Kap¬ sulki do zamykania zawieraja substancje bilogicz- nie czynna korzystnie w postaci granulatu, na przy¬ klad w mieszaninie z napelniaczami, jak skrobia kukurydziana i/lub ze srodkami nadajacymi poslizg, jak talk lub stearynian magnezowy oraz ewentual¬ nie ze stabilizatorami jak pirosiarczyn sodowy (Na2S205) lub kwas askrobinowy. W miekkich kap¬ sulkach substancja bilogicznie czynna rozpuszczona jest lub zawieszona korzystnie w odpowiednich cieczach, jak ciekle poliglikole etylenowe, przy czym równiez dodaje sie stabilizatory.Jako postacie dawki jednostkowej do stosowania doodbytniczego wchodza w rachube na przyklad czopki, które skladaja sie z polaczenia substancji biologicznie czynnej lub odpowiedniej jej soli z masa podstawowa do czopków. Dalej wchodza w rachube takze kapsulki z zelatyny, które skladaja sie z polaczenia substancji biologicznie czynnej lub jej odpowiedniej soli z poliglikolem etylenowym.Amipulki do podawania pozajelitowego, zwlaszcza domiesniowego zawieraja korzystnie rozpuszczalna w wodzie sól substancji biologicznie czynnej w stezeniu 0,5—5'%, ewentualnie razem z odpowied¬ nimi srodkami stabilizujacymi i substancjami buforowymi w wodnym roztworze.Przytoczone ponizej przepisy wyjasniaja wytwa¬ rzanie tabletek, drazetek, kapsulek, czopków i ampulek: a) 250 g l-[2-[4-(8-metylo-10,ll-dwuwodorodwu- benzo[b,i]tiefpdra-10-ylo) - 1 -pipexazynylo]-etylo]-3- -metylo-2-imidazolidynonu miesza sie z 175,80 g laktozy i 169,70 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alkoholowym roztworem 10 g kwasu ste¬ arynowego i granuluje na slicie. Po wysuszeniu do¬ daje sie 160 g skrobi ziemniaczanej, 200 g talku, 2,50 g stearynianu magnezowego i 32 g koloidalnego dwutlenku krzemu i mieszanine prasuje na 10,000 tabletek, kazdia po 100 irig wagi i 25 mg zawartosci substancji biologicznie czynnej, przy czym tabletki ewentualnie zaopatruje sie w naciecia w celu do¬ kladniejszego dopasowania dawkowania. b) Z 250 g dwuchlorowodorku l-[3-[4-(8-metylo- -10,11-dwuwodorodwubenzo [b,f]tiepin-10-ylo)-l- -piperazynylo]-propylo] -3-metylo-2-imidazolidyno- nu, 175,90 g laktozy i alkoholowego roztworu 10 g kwasu stearynowego wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 56,60 g koloidal¬ nego dwutlenku krzemu, 165 g talku, 20 g skrobi ziemniaczanej i 2,50 g stearynianu magnezowego i prasuje na 10,000 rdzeni drazetek. Nastepnie po¬ wieka sie je stezonym syropem skladajacym sie z 502,28 g krystalicznej sacharozy, 6 g szelaku, 10 g gumy araib&Mej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlenku tytanu i suszy. Otrzymane drazetki waza po 120 mg i zawieraja po 25 mg substancji biologicznie czynnej. fc" c) w celu - otrzymania 1000 kapsulek kazda o za¬ wartosci 25 mg substancji biologicznie czynnej, s miesza sie 25 g l-[2-[4-(8-metylo-10,ll-dwuwodoro- dwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]- -3-metylo-2-imidazolidynonu z 248,0 g laktozy, mie¬ szanine zwilza sie równomiernie wodnym roztwo¬ rem 2,0 g zelatyny i granuluje na odpowiednim w sicie (np. sito III wedlug Ph. Helv. V.). Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobi kukurydzia¬ nej i 15,0 g talku, po czym napelnia sie ta miesza¬ nina 1000 twardych kapsulek zelatynowych o wiel¬ kosci 1. 15 d) mase podstawowa do czopków przygotowuje sie z 2,5 g l-{2-[4-(8-metylo-10,ll-dwuwodorodwu- benzo[b,f]tiepin-10-ylo)-l-pipierazynylo]-etylo]-3- metylo-2-imidazolidynonu i 165,5 g Adeps solidus (tluszczu stalego) i odlewa na 100 czopków o za-" 20 wartosci 25 mg substancji biologicznie czynnej kazdy. e) roztworem 25 g dwuchlorowodorku l-[2-[4-(8- -metylo-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,i]tiepin-10- ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-3-metylo-2-imidazolidy- M nonu w 1 litrze wody napelnia sie 1000 ampulek i sterylizuje. Kazda ampulka zawiera 2,5% roz¬ twór 25 mg substancji biologicznie czynnej.Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz dotad nie opisanych produktów posrednich, nie ograniczajaciprzy tym zakresu wynalazku. Tem¬ peratury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 13,0 g (0,05 mola) 8-metylo-10- M -chloro-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]tiepiny i 21,2 g (0,1 mola) l-[2-(l-piperazynylo)-etylo]-3-me- tylo-2-imidazolidynonu rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego toluenu i mieszanine ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin.^ Nastepnie mieszanine reakcyjna traktuje sie 100 ml wody i 10 ml 2 n lugu sodowego, dobrze wy¬ trzasa i oddziela faze organiczna. Faze organiczna przemywa sie pieciokrotnie woda stosujac kazdo¬ razowo 200 ml, po czym ekstrahuje ja 1 molowym 45 wodnym roztworem kwasu metan©sulfonowego.Kwasny ekstrakt alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym i ekstrahuje imieszandna eteru i chlorku metylenu (2:1). Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje 50 do sucha w prózni. Pozostalosc stanowiaca surowa zasade rozpuszcza sie w eterze i za pomoca etero¬ wego roztworu kwasu solnego wytraca sie dwu- chlorowoderek. Otrzymany dwuchlorowodorek l-[2-[4n(8-metylo-10,lljdwuwodorodwubenzo[b4]- 55 tiepin-10-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-3-metylo-2- -imidazolidynonu po przekrystalizowaniu z etanolu topniejew temperaturze 208—210°, Wolna zasada ma temperature topnienia 129—131°.Przyklad II. 18,2 g (0,05 mola) 8-trójfluoro- 60 metylo-10-(l-piperazynylo)-10,ll-dwuwodorodwu- benzo[b,f]tiepiny, 10,6 g (0,06 mola) M3-chloropro- pylo)-3-metylo-2-imidazolidynonu i 13,8 g weglanu potasowego w-100 ml dwuetyloketonu ogrzewa sit do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 g<^ 65 dzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie78 565 8 do 300 ml lodowatej wody i dodaje 50 ml 2 n lugu sodowego. Warstwe organiczna oddziela sie, a faze wodna wytrzasa z mieszaniny eteru i chlorku metylenu (2:1). Polaczone wyciagi organiczne prze¬ mywa sie woda, a nastepnie wytrzasa sie z 1 molo¬ wym wodnym roztworem kwasu metanosulfonowe- go. Kwasne wodne ekstrakty alkalizuje sie na¬ stepnie stezonym lugiem sodowym i ekstrahuje mieszanina eteru i chlorku metylenu (2:1). Po prze¬ myciu woda organiczne ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik usuwa pod próznia. Otrzymana oleista surowa zasade rozpuszcza sie w acetonie i za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego wytraca sie dwuchlorowo- dorek. Po dodaniu eteru odsacza sie produkt, prze¬ mywa go mieszanina acetonu i eteru i suszy w prózni. Po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu i eteru otrzymuje sie czysty dwuchlorowo- dorek l-[3-[4-(8-trójfluorometylo-10,ll-dwuwodoro- dwubenzo[b,f]-tiepin-10-ylo)-l-piperazynylo]-propy- lo]-3-metylo-2-imidazolidynonu.W analogiczny sposób z 15,72 g (0,05 mola) 8-trójfluorometylo-10-chloro-10,ll-dwuwodorodwu- benzo[b,f]tiepiny i 21,2 g (0,1 mola) l-[2-(l-pipera- zynylo)-etylo]-3-metylo-2-imidazolidynonu otrzy¬ muje sie l-[2-[4-(8-trójiluorometylo~10, 11-dwuwo- dorodwubenzo[b,i ]tiepin-10-ylo)-1-piperazynylo]- -etylo]-3-metylo-2-imidazolidynon. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych imida- zolidynonu o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza grupe metylowa albo trójfluorometyIowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, a n oznacza 2 lub 3, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie lub sól z metalem alka¬ licznym tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zdol¬ nym do reakcji estrem zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R i n maja znaczenie wyzej podane, lub zdolny do reakcji ester zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym X ma wyzej podane znacze¬ nie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, lub z sola tego zwiazku z metalem alkalicznym i otrzymany produkt reakcji ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasen nieorganicznym lub organicznym. CH2-CH, CH2-CH2 < ;n-(chA.-n n-r 0 CH-CH, zor CH2-CH2 HO-fCH^-N N-R XC/ OH XN . CH-CH2^ CCsJO CHó-CH, ^N-H :or 2. H- CH2-CH2 N-(CH^n-Nx Ji-R 0 izór 5. :or 3 ^zor 4. Cena 10 z! R.Z.G. — 1188/75 110 egz. form. A-4 PL