PL78505B1 - Tuberculostatic n,n'-bis (hydroxyalkyl)-ethylenediamines prepn - by hydrogenation of 2,2'-bis-oxazolines[DE2140681A1] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania postaci optycznie czynnych lub racemicznych i mezo-form pochodnych N/N/-bis/a-hydroksyalkilo/-etylenodwuaminy Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania postaci optycznie czynnych lub racemicznych i mezo- ¦form pochodnych N,N-bis/a-hydroksyalkilo/-etylenodwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—4 atomach wegla oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Podane wyzej zwiazki wykazuja silne dzialanie turberkulostatyczne, przy czym zwiazek z tej klasy, a mia¬ nowicie N,N'-bis/1-hydroksymetylo-propylo/-etylenodwuamina jest praktycznie stosowany w przypadkach lecze nia schorzen gruzliczych uodpornionych na streptomycyne.Znanych jest kilka sposobów otrzymywania zwiazków o wzorze 1. Wedlug brytyjskiego opisu patentowego nr 961 317, zwiazek ten otrzymuje sie na drodze alkilowania 2-aminoalkoholi za pomoca dwuhalogenku etylenu.Wada tej metody jest koniecznosc stosowania znacznego nadmiaru drogiego, optycznie czynnego 2-aminoalko- holu (przy czym unika sie wielokrotnego alkilowania aminoalkoholu). W wspomnianym opisie patentowym podany jest takze sposób wytwarzania z N,N'-bis-/hydroksyalkilo/ -dwuamidu kwasu szczawiowego za pomoca LiALIH4, wiazacy sie z licznymi trudnosciami. ' Wedlug japonskiego opisu patentowego nr 15 163 (1965) cytowanego wChem. Abstr. 64, (1966) strona 594d, optycznie czynny izomer N,N'-bis7hydroksymetylopropylo/-etylenodwuaminy otrzymuje sie na drodze kondensacji racemicznego 2-aminobutanolu zpoliglioksalem i hydrogenolizy otrzymanej bis-oksazolidyny w obecnosci niklu - Raneya w podwyzszonej temperaturze i pod podwyzszonym cisnieniem.Stwierdzono, ze d-N,N'-bis-/1-hydroksymetylopropy'IbAetylenodwuamine i dalsze^wiazki o^gólnymVzb- rze 1 otrzymuje sie z dobra wydajnoscia na drodze uwodornienia odpowiednich bis-oksazolin o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z reakcja przedstawiona jako schemat na rysunku.Zwiazki o wzorze 2, wytwarza sie analogicznie do sposobu znanego, podanego przez R.C. Elderfielda w publikacji Heterocyklic Compounds. tom 5, strona 377-386, wydanie John Willey and Sons Verlag, 1957.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie w obecnosci katalizatora platynowego, ewentualnie osadzo¬ nego na nosniku, lub korzystnie katalizatora zlozonego rod-platyna w lagodnych warunkach. Nieoczekiwana jest2 78505 przy tym okolicznosc, ze za pomoca katalizatora platynowego lub zlozonego katalizatora platynowo-rodowego, zawierajacego* 3—4 czesci rodu na 1 czesc platyny, zwanego katalizatorem Nishimura (Buli. Chem. Soc„ Ja¬ pan, 34 1544 (1961), 2,2-bis-oksazolina ulega uwodornieniu, podczas gdy w tych samych warunkach nie zachodzi hydrogenoliza odpowiedniej bis-oksazolidyny (japonski opis patentowy nr 15 163). Zaznaczyc nalezy, ze tego typu katalityczna redukcji pierscienia oksazolinowego nie zostala opisana w literaturze fachowej.Zpublikacj w Angew. Chem. 82, (1970), nr 12, strona 483 wiadomo, ze w wyniku katalitycznej redukcji pochodnych oksazoliny na palladzie, a pochodnych oksazolu na platynie (porównaj Chem. Ber. 86, (1953), 384), otrzymuje sie odpowiednio podstawione amidy, natomiast nie uzyskuje sie aminoalkoholi, otrzymanych w sposo- \ bie wedlug wynalazku. Równiez nieoczekiwanym faktem jest to, ze katalizatory palladowe i rodowe nie katalizuja tego uwadaMlania. Hydrogenoliza wspomnianych pochodnych oksazoliny zachodzi na katalizatorach platyno¬ wych, przy czym okazalo sie, ze szczególnie korzystne wyniki uzyskuje sie w obecnosci katalizatora zlozonego, zawierajacego rod i platyne w stosunku 4 :1 oraz ze ten ostatni katalizator kilkakrotnie przyspiesza uwodornia¬ nie.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie tak, ze bis-oksazoline o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku takim, jak metanol, etanol lub octan etylu, i po dodaniu katalizatora uwodarnia sie wodorem w temperaturze co najwyzej 100°C i podcisnieniem 1-100 atm. Szczególnie korzystnie zachodzi uwo¬ dornianie w temperaturze pokojowej i pod podwyzszonym cisnieniem nie przekraczajacym 50 atm. gdyz wów¬ czas otrzymuje sie pochodne hydroksyalkiloetylenodwuaminy z prawie ilosciowa wydajnoscia. Podwyzszona temperatura uwodorniania przyspiesza te reakcje tylko w przypadku, gdy stosuje sie srodowisko absolutnych rozpuszczalników, eliminujace hydrolize bis-oksazojiny. < Pr zy k l ad I. 1,4 g (10 milimoli) 2,2-bis-oksazoliny w 30 ml etanolu uwodarnia sie na katalizatorze platyna-rod w ciagu 4 godzin pod cisnieniem 50 atm i w temperaturze 20°C. Po odsaczeniu i zatezaniu przesaczu otrzymuje sie surowy produkt, który sublimuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 1,35 g (91% wydaj¬ nosci teoretycznej) N,N'-bis-/hydroksyetylo/-etylenodwuaminy o temperaturze topnienia 82°C.Przyklad II. 1,68 g (10 milimoli) 5,5'-dwumetylo-2,2-bis-oksazQliny uwadarnia sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°C i pod cisnieniem 17 atm. analogicznie, jak w przykladzie I.Po odsaczeniu i zatezeniu przesaczu otrzymane krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze- krystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 1,5 g (85% wydajnosci teoretycznej) N,N'-bis-/2-hydroksypropylo/-etyle- nodwuaminy o temperaturze topnienia 118°C.Przyklad III. 1,96 g (10 milimoli) 4,4',4,4'-czterometylo-2,2'-bis-oksazoliny uwadarnia sie analogicz¬ nie, jak w przykladzie I, pod cisnieniem 85 atm i w temperaturze 20°C. Po obróbce przeprowadzonej analogicz¬ nie jak w przykladzie II otrzymuje sie 1,84 g (90% wydajnosci teoretycznej) N,N'-bis7l-hydroksy-2-dwumetylo- etyloAetylenodwuaminy o temperaturze topnienia 192°C.Przyklad IV. Wytwarzanie N,N'-bis-/1-hydroksymetylopropylo/-etylenodwuaminy. a) Hydrogenoliza 4,4'-dwuetylo-bis-oksazoliny w temperaturze 20°C pod cisnieniem 1 atm. 1,96 g (10 milimoli) d-4,4'-dwuetylo-bis-oksazoliny w 30 ml etanolu uwadarnia sie na 0,3 9 zlozonego katalizatora platyna-rod, zawierajacego 4 czesci rodu na 1 czesc platyny, pod cisnieniem 1 atm i w temperaturze pokojowej, az do chwili ustania wchlaniania wodoru (w ciagu okolo 6 godzin). Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz zateza sie do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chloroform-eter naftowy, otrzy¬ mujac z wydajnoscia równa 85% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 85-88°C. b) Hydrogenoliza w podwyzszonej temperaturze i podwyzszonym cisnieniu. 19,6 g (0,1 mola) 4,4'-dwuetylo-bis-oksazoliny w 180 ml metanolu uwadarnia sie na 2 g zlozonego kataliza¬ tora platyna-rod, zawierajacego 4 czesci platyny na 1 czesc rodu, pod cisnieniem 60 atm i w temperaturze 80°C.Uwodornianie trwa wciagu okolo 5godzin. Po odsaczeniu katalizatora i zatezaniu przesaczu do objetosci okolo 30 ml, otrzymany roztwór rozciencza sie eterem i wprowadza sie do niego chlorowodór. Otrzymane krysztaly dwuchlorowodorku N,N'-bis-/1-hydroksymetylopropylo/-etylenodwuaminy odsacza sie i przemywa eterem etylowym. Produkt o temperaturze topnienia 198-200°C otrzymuje sie z wydajnoscia równa 78% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad V. 0,98 g (5 milimoli) optycznie nieczynnej 4,4'-dwuetylo-2,2'-bis-oksazolidyny w 30 ml etanolu uwadarnia sie na 0,1 g katalizatora platyna-rod (4:1) pod cisnieniem 1 atm wodoru i w temperaturze 20°C, az do chwili ustania wchlaniania wodoru (wciagu okolo 6godzin). Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz zateza sie do sucha i zadaje 50 ml eteru. Powstale krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z miesza¬ niny chloroform-eter naftowy. Otrzymuje sie 0,68 h (67% wydajnosci teoretycznej) produktu w postaci mezo- -N,N',-bis-/1-hydroksymetylopropylo/-etylenodwuamine o temperaturze topnienia 120°C.78505 N 3 Otrzymany po odsaczeniu krysztalów przesacz eterowy zateza sie do sucha/a pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z alkoholu, otrzymujac 0,3 g (29% wydajnosci teoretycznej) d,1-N'N'-bis-/1-hydroksymetylopropy- loAetylenodwuaminy o temperaturze topnienia 86°C.Przyklad VI. 1,96 g (lOmilimoli) d-4,4'-dwuetylo-bis-oksazoliny w 30 ml etanolu w temperaturze 20°C pod cisnieniem 50 atmosfer uwadarnia sie na katalizatorze Pt02 (znanym jako katalizator Adams'a /do ustania wchlaniania wodoru (wciagu okolo 8 godzin). Nastepnie katalizator odsacza sie, przesacz zateza sie do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chloroform-eter naftowy, otrzymujac z wydajnoscia równa 91 % wydajnosci teoretycznej produkt ó temperaturze topnienia 82-84°C.Przyklad VII. 1,96 g d-4,4'-dwuetylo-bis-oksazolioy uwadarnia sie na.1,5 g katalizatora platynowego osadzonego na nosniku weglowym (5% zawartosc Pt) wciagu 10godzin analogicznie, jak w przykladzie VI.Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 87% wydajnosci teoretycznej produkt o temperaturze topnienia 82—85°C.Przyklad VI U. W takich samych warunkach, jak w przykladzie V, lecz stosujac octan etylowy zamiast etanolu absorbuje sie teoretycznie obliczona ilosc wodoru w mieszaninie reakcyjnej w ciagu 12 godzin. Produkt otrzymany z taka sama wydajnoscia wykazuje wlasciwosci produktu otrzymanego wedlug przykladu V. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania postaci optycznie czynnych lub racemicznych i mezo-form pochodnych N,N'-bis—/a-hydFoksyetylo/-etylenodwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym R1# R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—4 atomach'wegla, znamienny tym, ze 2,2'-bis-oksazoline o ogólnym wzorze 2, w którym Rlr R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, uwadarnia sie w obojetnym rozpuszczalniku na katalizatorze platynowym ewentualnie osadzonym na nosniku lub na katalizatorze zlozonym platyna-rod w temperaturze co najwyzej 100°C i pod cisnieniem co najwyzej 100 atm, po czym otrzymane zwiazki przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie zlozony katalizator platyna-rod, zawierajacy 3—4 czesci rodu na 1 czesc platyny.

3. Sposób wedlug zastrz! 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania d-N,N'-bis-/1-hydroksymetylo- propylo /-etylenoaminy, d-4,4?-dwuetylo-2,2'-bis-oksazoline otrzymana z optycznie czynnego d-2-aminobuta- nolu, uwadarnia sie w obojetnym rozpuszczalniku na katalizatorze zlozonym platyna-rod w temperaturze 0-100°C oraz pod cisnieniem 1-100 atm.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje sie nizsze alkohole takie, jak metanol, etanol i propanol, lub estry takie, jak octan etylu, octan propylu i octan butylu.KL 12q, 32/01 78505 MKP C07c 91/12 R-_0 D-/'- "' u) ^N Ri R—CH-OH HO-HC-R, % R„—C-lW-CH,-CIVNH-(l—Ra R 2 R, R* Hzór Z k '2 w,,2 A/zar / Schemat B» Czy; ELN/, ****ve Prac. Poligraf. UPPRL. Naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL