Uprawniony z patentu: May and Baker Limited, Dagenham, Essex (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych cyklopentanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych cyklopentanu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1-10 atomów wegla, a n oznacza liczbe calkowita 5-8. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci lecznicze.Stosowane w opisie okreslenie „nizsze rodniki alkilowe" oznacza rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, okreslenie „nizsze rodniki alkenylowe" oznacza rodniki alkenylowe o 2—4 atomach wegla, a okreslenie „nizsze rodniki alkanoilowe" oznacza rodniki alkanoilowe o 2-5 atomach wegla, przy czym wszystkie te rodniki moga miec lancuchy proste albo rozgalezione.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3432541 wiadomo, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik pentylowy i n oznacza liczbe 6, to jest kwas 7-[2-hydroksy-5-/3-hydro- ksy-1-oktenylo/- cyklopentylo]-heksanokarboksylowy-l, zwany tez kwasem 9,15-dwuhydroksyprostenokarbo- ksylowym-13, ma cenne zdolnosci obnizania cisnienia krwi i zapobiegania nadcisnieniu. Podany w tym opisie patentowym sposób wytwarzania tego kwasu obejmuje 13 etapów reakcji, przy czym tylko w 2 etapach stosuje sie produkty wyjsciowe latwe do otrzymania, a mianowicie w pierwszym etapie nizsze estry alkilowe kwasu W-chlorowcoheksanokarboksylowego-1, takie jak W-bromoheksanokarboksylan etylu i sole metali alkalicznych nizszych estrów alkilowych kwasu cyklopropanokarboksylowego-2, takie jak sól potasowa estru etylowego kwasu cyklopentanokarboksylowego-2 i w etapie 7 chlorek kwasu 2-/6-karbometoksyheksylo/- cyklopentanono-1 -karbo¬ ksylowego-.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3455992 podano kolejnosc etapów procesu nieco inna, niz w powolanym wyzej opisie patentowym nr 3432541, a mianowicie od etapu kwasu 2-/6-karbometoksyheksylo/- -cyklopentano-l-karboksylowego-3, ale i ten zmodyfikowany sposób obejmuje 11 lub 12 etapów reakcji i równiez tylko 2 produkty wyjsciowe sa latwo dostepne.Sposób wedlug wynalazku obejmuje tylko ó etapów reakcji, a stosowane produkty wyjsciowe sa zwiazkami wytwarzanymi latwo znanymi sposobami.2 72 989 Wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 in maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze w pierwszym etapie enamine cyklopentanonu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a R9 oznacza atom wodoru lub grupe nietrwala, w kwasnym srodowisku, to jest dajaca sie latwo usuwac droga hydrolizy w kwasnym srodowisku i nie dajaca ubocznych reakcji, np. grupe 2-czterowodoropirany- lowa, ewentualnie podstawiona np. co najmniej jednym nizszym rodnikiem alkilowym- Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie atomatycznego weglowodoru, np. benzenu, w temperaturze 60—120°C, usuwajac w sposób ciagly wode i nastepnie produkt reakcji hydrolizuje sie wodnym roztworem kwasu, np. kwasu solnego w temperaturze pokojowej i ogrzewa z kwasem, np. z stezonym kwasem solnym, korzystnie w temperaturze okolo 100°C, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. butanol. Ogrzewanie z kwasem powoduje przesuniecie podwójnego wiazania z pozycji egzocyklicznej w pozycje endocykliczna, przy czym otrzymuje sie 2-hydroksyalkilo-2-cyklopentenowy-l o ogólnym wzorze 4, ^n^óryrfi "R* i n maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te sa zwiazkami nowymi i korzystnie wyosobnia sie je znanymi sposobami.; W drugim etapie procesu keton o wzorze 4 poddaje sie reakcji dzialania srodka bedacego zródlem cyjanowodoru, np. z cyjanohydryna acetonu, w obecnosci zasady, korzystnie weglanu metalu alkalicznego, takiego jak np. weglan sodowy, w wodnym roztworze organicznego rozpuszczalnika, np. nizszego alkanolu, korzystnie metanolu, w temperaturze 50—110°C, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna. Otrzymany ketonitryl o wzorze 5, w którym R1 in maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie w trzecim etapie procesu za pomoca kompleksowego zwiazku metalicznego z srodkiem redukujacym, korzystnie za pomoca wodorku dwualkiloglinowego, np. wodorku dwuizobutyloglinu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w aromatycznym weglowodorze, takim jak benzen w temperaturze -80°C do 30°C, przy czym otrzymuje sie aldehyd kwasu 3-hydroksy-2-hydroksyalkilocyklopentanokarboksylowego o wzorze 6, w którym R! i n maja wyzej podane znaczenie.W czwartym etapie procesu aldehyd o wzorze 6 poddaje sie reakcji z alkanoilometylenofosforanem trójfenylowym lub trójalkilowym o ogólnym wzorze 7,^w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza anizszy rodnik alkilowy lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w czterowodorofuranie, w temperaturze 20—100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Otrzymany nienasycony keton o wzorze 8, w którym R1, R2 i^h maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie w piatym etapie procesu tak, aby nie naruszajac podwójnych wiazan pomiedzy atomami wegla przeprowadzic grupe hydroksylo¬ wa w grupe ketonowa i koncowa grupe hydroksymetylowa w grupe karboksylowa. Reakcje utleniania prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak keton, np. aceton, za pomoca znanych srodków utleniajacych, korzystnie za pomoca trójtlenku chromu w kwasie siarkowym, w temperaturze -5°C do 25°C, otrzymujac kwas cyklopentanonoalkanokarboksylowy o wzorze 9, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie. Kwas ten redukuje sie w ostatnim etapie procesu za pomoca znanych srodków redukujacych grupe ketonowa do grupy hydroksylowej bez naruszania podwójnych wiazan pomiedzy atomami wegla. Redukcje obu grup ketonowych w zwiazkach o wzorze 9 prowadzi sie korzystnie za pomoca wodorków borometalicznych, np. wodorku borosodowego, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w nizszym alkanolu, takim jak etanol, korzystnie w obecnosci zasady, np. wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodny roztwór wodorotlenku sodowego, albo za pomoca izopropoksyglinu w izopropanolu. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze okolo 100°C.Enaminy cyklopentanonów o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie wytwarza sie z cyklopentanonu i drugorzedowej aminy, stosujac jako rozpuszczalnik weglowodór aromatyczny, na przyklad benzen lub toluen, metoda podana przez G. Stork i in., J. Am. Chem. Soc, 1963, 85, 207. Jako aminy drugorzedowe korzystnie stosuje sie piecio- lub szescioczlonowe, drugorzedowe zasady heterocykliczne zawierajace azot, majace w pierscieniu 1 lub 2 dodatkowe heteroatomy, takie jak tlen lub azot, na przyklad morfoline. Gdy amina zawiera wiecej niz jeden atom azotu, wówczas jeden z atomów azotu jest drugorzedowy, a pozostale sa trzeciorzedowe.Produkty wyjsciowe o ogólnym wzorze 3 wytwarza sie znanymi sposobami lub sposobem obejmujacym reakcje nitrylu o ogólnym wzorze 10, w którym n i R9 maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak nizszy eter dwualkilowy, np. eter dwuetylowy, z wodorkiem dwualkiloglinu, np. z wodorkiem dwuizobutyloglinu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w weglowodorze aromatycz¬ nym, takim jak benzen, korzystnie w temperaturze -80°C do 30°C Zwitki o wzorze 3 wytwarza sie równiez przez utlenianie zwiazku o ogólnym wzorze 11, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a R9 oznacza grupe nietrwala w srodowisku kwasnym, np. grupe 2-czterowodoropiranylowa. Jako srodek utleniajacy stosuje sie taki72 989 3 srodek, który przeprowadza grupe hydroksymetylowa w grupe formylowa bez naruszania wiazania eterowego, na przyklad sulfotlenek dwumetylu i kompleks pirydyny z trójtlenkiem siarki, w temperaturze otoczenia.Cyklopentanony o ogólnym wzorze 2 i nitryle o ogólnym wzorze 10 sa latwe do uzyskania znanymi sposobami.Zwiazki o ogólnym wzorze 7, w którym R2 i Q maja wyzej podane znaczenie, stosowane w reakcji z nowymi zwiazkami o wzorze 6, wytwarza sie w reakcji l-chloro-2-alkanonu o ogólnym wzorze ClCH2-CO~R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, z odpowiednia trójfenylo- lub trójalkilofosfina} w rozpuszczalniku organicznym, na przyklad chloroformie, w atmosferze azotu, korzystnie w temperaturze 20-100°C, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, po czym otrzymany chlorek 2-ketoalkilo- fosfoniowy poddaje sie reakcji z nieorganiczna zasada, na przyklad z wodnym roztworem weglanu sodowego w temperaturze otoczenia.Kwasy o wzorze 1, wytwarzane sposebem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac znanymi sposobami w nietoksyczne sole, to jest sole, których kationy sa stosunkowo nieszkodliwe dla organizmów zwierzecych przy stosowaniu dawek terapeutycznych, aby korzystne wlasciwosci farmakologiczne zwiazku macierzystego o ogól¬ nym wzorze 1 nie zostaly pomniejszone przez uboczne dzialanie tych kationów. Korzystnie jest, aby sole rozpuszczaly sie w wodzie. Do odpowiednich soli naleza sole metali alkalicznych, na przyklad sodu lub potasu, sole amonowe i przydatne farmaceutycznie, to jest nietoksyczne sole z aminami.Do odpowiednich amin tworzacych takie sole z kwasami karboksylowymi naleza znane aminy, na przyklad takie, które wywodza sie teoretycznie od amoniaku przez zastapienie jednego lub wiekszej liczby atomów wodoru grupami jednakowymi lub róznymi, gdy zastapieniu ulega wiecej niz jeden atom wodoru, takimi, jak rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksyalkilowe o 1-3 atomach wegla, rodniki cyldoalkilowe o 3—6 atomach wegla, rodniki fenylowe, rodniki fenyloalkilowe o 7-11 atomach wegla i rodniki fenyloalkilowe 0 7—15 atomach wegla, przy czym fragmenty alkilowe moga byc podstawione grupami hydroksylowymi.Rodniki alkilowe i rodniki alkilowe w rodnikach fenyloalkilowych maja lancuchy proste lub rozgalezione, a rodniki fenylowe i fragmenty fenylowe rodników fenyloalkilowych moga byc podstawione jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacymi 1—6 atomów wegla. Do odpowied¬ nich amin naleza tez takie, które wywodza sie teoretycznie od amoniaku przez zastapienie jednego lub dwóch atomów wodoru lancuchem weglowodorowym, który moze zawierac jako czlon atom azotu, tlenu lub siarki, tworzac razem z atomem azotu amoniaku, co którego przylaczone sa jego koncowe grupy, piecio- lub szescioczlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy azot, przy czym pierscien ten moze byc ewentualnie podstawiony 1 lub 2 rodnikami alkilowymi o lancuchach prostych lub rozgalezionych, zawierajacymi 1—6 atomów wegla. Do przykladów odpowiednich kationów aminowych naleza: jedno-, dwu-, trójmetyloamoniowy, jedno-, dwu-, trójetyloamoniowy, jedno-, dwu-, trójpropyloamoniowy, jedno-, dwu-, trójizopropyloamoniowy, etylodwumetyloamoniowy, jedno-, dwu-, trój-2-hydroksyetyloamoniowy, etylo-bis-(2-hydroksyety!o)amoniowy, butylo(2-hydroksyetylo)amoniowy, trój(hydroksymetylo)amoniowy, cykloheksyioamoniowy, benzyloamonio- wy, benzylodwumetyloamoniowy, dwubenzyloamoniowy, fenylo-2-hydroksyetyloamoniow\ piperydyniowy, morfoliniowy, pirolidyniowy, piperazyniewy, 1-metylopiperydyniowy, 4-etylomorfoliniowy, 1-izopropylopiroli- dyniowy, 1,4-dwumetylopiperazyniowy, 1-butylopiperydyniowy, 2-metylopiperydyniowy i l-etylo-2-metylopi- perydyniowy.Nietoksyczne sole wytwarza sie w reakcji stechiometrycznych ilosci zwiazków o ogólnym wzorze 1 z odpowiednia zasada, na przyklad z wodorotlenkiem lub weglanem metalu alkalicznego, wodorotlenkiem amonowym, amoniakiem lub amina, w odpowiednim rozpuszczalniku, najlepiej w wodzie, jesli wytwarza sie sole metali alkalicznych lub w mieszaninie wody z izopropanolem, jesli wytwarza sie sole amoniowe lub aminowe.Sole wyodrebnia sie z roztworu przez liofilizacje lub, jesli sa wystarczajace nierozpuszczalne w srodowisku reakcji — przez odsaczenie, w razie potrzeby po uprzednim usunieciu czesci rozpuszczalnika.Przyklad L Kwas 7-[2-hydroksy-5-(3-hydroksy-l-oktenylo)cyklopentylo]-heksanokarboksylowy-l.A. Mieszanine 22 g (0,1 mola) 7-(2-tetrahydropiranyloksy)heptanalu i 21,4 g (0,14 mola) 1-morfolinocy- klopentenu, to jest morfolinowej efiaminy cyklopentahonu w 25 ml benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zweptna w ciagu 12 godzin, w atmosferze azotu, a wydzielajaca sie wode usuwa w sposób ciagly za pomoca glowicy Deana i Starka. Do mieszaniny dodaje sie 10 ml benzenu, a nastepnie wkrapla 28 ml 18% kwasu solnego, po czym miesza w ciagu 2 godzin. Warstwe organiczna oddziela sie i odparowuje, do pozostalosci dodaje sie 72 ml stezonego kwasu solnego i 300 ml butanolu, mieszanine ogrzewa w temperaturze 100°C wciagu 1 godziny, a nastepnie odparowuje. Do oleistej pozostalosci dodaje sie eteru dwuetylowego, roztwór eterowy przemywa wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, nastepnie woda i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 11,7 g (60%) 2-(7-hydro- ksyheptylo)-2-cyklopentenonu-l o temperaturze wrzenia 125-170 C (0,15 mm Hg, n^- 1,490, ^max 228 m/l (etanol).4 72 989 B. Mieszanine 17 g (0,087 mola) 2<7-hydroksyheptylo)-2-cyklopentenonu-l, 8,5 g (OJ mola) cyjanohydry- ny acetonu, 8 ml 6% wodnego roztworu weglanu sodu i 50 mi metanolu miesza sie i* utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym oddestylowuje sie metanol pod znacznie zmniejszonym cisnieniem, dodaje 100 ml wody, ekstrahuje mieszanine eterem dwuetyIowym i wyciag suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 13,3 g (68%) 2<7-hydroksyheptylo)-3-keto-cyklopentanokarbonitrylu o temperaturze wrzenia 144-182°C (0,15mmHg,n^-L4795.C. Roztwór 25,6 g (0,18 mola) wodorku dwuizobutyloglinu w 250 ml benzenu dodaje sie, mieszajac energicznie, do roztworu 10 g (0,045 mola) 2-(7-hydroksyheptylo)-3-ketocyklopentanokarbonitrylu w 250 ml bezwodnego eteru dwuetylowego, w temperaturze 10-15°C. Po dalszym mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciagu 15 minut mieszanine wlewa sie do 300 ml 2n roztworu wodnego kwasu octowego w temperaturze ponizej 15°C. Warstwe organiczna oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje eterem dwuetylowym. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 4,5 g (43%) 3-hydroksy-2-(7-hydroksyheptylo)cyklopentanokarbaldehydu o tempe¬ raturze wrzenia 185-193°C/0,1 mm Hg, n^ 1,4995.D. Mieszanine 4,5 g (0,02 mola) 3-hydroksy-2-(7-hydroksyheptylo)cyklopentanokarbaldehydu i 7,5 g (0,02 mola) heksanoilometylenotrójfenylofosforanu w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym. Eluujac mieszanine benzyny o tempera¬ turze wrzenia 40-60°C i octanu etylu w stosunku 3 : 2 otrzymuje sie 4 g (63%) 2-(7-hydroksyheptylo)-3-(3-keto- -l-oktenylo)cyklopentanolu, Xmax 230 m/i, e 12.900 (etanol), Xmax 1660 cm-1 (ciekla blonica).Heksanoilometylenotrójfenylofosforan stosowany jako produkt wyjsciowy otrzymuje sie w ten sposób, ze roztwór 33 g l-chloro-2-heptanonu i 60 g trójfenylofosfiny w 50 ml chloroformu nasyca sie azotem i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, w ciagu nocy. Chloroform oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 150 ml chlorlu metylenu. Do roztworu dodaje sie 600 ml bezwodnego eteru dwuetylowego, wytracajac 60 g chlorku 2-ketoheptylotrójfenylofosfoniowego o temperaturze topnienia 165-168°C. 23 g tego zwiazku dodaje sie porcjami do roztworu 25 g weglanu sodowego w 250 ml wody i miesza energicznie w ciagu 24 godzin, po czym ekstrahuje eterem dwuetylowym i ekstrakty eterowe suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje sie, pozostalosc chlodzi i uciera z benzyna o temperaturze wrzenia 40—60°C. Otrzymane cialo stale krystalizuje sie z benzyny o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzymu¬ jac 17 g heksanoilometylenotrójfenylofosforanu o temperaturze topnienia 73—74°C.E. 3,24 ml 8 n odczynnika Jonesa (J. Chem. Soc, 1953, 457) dodaje sie mieszajac do roztworu 1,4 g (0,0043 mola) 2/-7-hydroksyheptylo/-3-/3-keto-l-oktenylo/cyklopentanolu w 10 ml acetonu w temperaturze 15—25°C, z taka predkoscia, aby silne czerwone zabarwienie spowodowane dodaniem jednej kropli odczynnika zmienialo sie na zielone przed dodaniem nastepnej kropli. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie taka iloscia wody, aby rozpuscic wytracone sole chromowe, a nastepnie ekstrahuje sie trzykrotnie eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty sterowe przemywa sie 2n wodnym roztworem kwasu siarkowego, a nastepnie dodaje do 100 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodowego i miesza w ciagu 1 godziny. Warstwe wodna, zawierajaca zadany kwas w postaci soli sodowej, oddziela sie i przemywa eterem dwuetylowym. Nastepnie roztwór pokrywa sie warstwa eteru dwuetylowego, chlodzi do temperatury ponizej 20°C i zakwasza do wartosci pH = 1, dodajac kroplami stezony kwas solny. Warstwe eterowa oddziela sie, warstwe wodna ekstrahuje ponownie eterem dwuetylowym, polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezu, po czym oddestylowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 0,79 g surowego kwasu. Kwas ten oczyszcza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine benzenu, dioksanu i kwasu octowego w stosun¬ ku 65 : 15 : 1. Po odparowaniu otrzymuje sie 0,38 g (26%) czystego kwasu 7-[2-keto-5-/3-keto-1-oktenylo/cyklop- entylo] heksanokarboksylowego-1, Xmax228 m/i, 11,600 (etanol), Xmax 1730 cm"1, 1700 cm"1, 1670 cm"1, 1625 cm"1 i 980 cm"1 (cienka blonka/.M.RJ. okolo 10% roztwór w deuterochloroformie) 0,9 6 (triplet J = 5 c/sek, koncowa grupa CH3), 1,2-2,0 6 (nakladajace sie multiplety, cykliczny i lancuchowy CH2), 2,0—2,8 8 (multiplet CHaC=0), 6,17 5 (dublet J = 16 c/sek, CH=CHC=0) i 6,8 6 (dublet dubletów J = 16 c/sek. i J = 7 c/sek. HCH=CHC=0).F. Roztwór 0,035 g (0,0009 mola) borowodorku sodowego w 0,35 ml 0,2 n wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego wkrapla sie do roztworu 0,14 g (0,0004 mola) kwasu 7-[2-keto-5-/3-keto- 1-oktenylo/cyklopen- tylo] heksanokarboksylowego-1 w 3 ml etanolu i w 0,42 ml (0,0004 mola) In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 1 dnia, a nastepnie odparowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie mala ilosc wody, po czym ekstrahuje sie roztwór dwukrotnie eterem72 989 5 dwuetylowym, aby usunac substancje nie kwasowe. Roztwór wodny pokrywa sie waistwa eteru dwuetylowego i zakwasza do wartosci pH = 1 dodajac kroplami stezony kwas solny, a nastepnie chlodzi rozlwói do temperatu¬ ry okolo 10°C. Warstwe eterowa oddziela sie i^warstwe wodna ekstrahuje znów dwukrotnie eterem dwuetylo¬ wym. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje, uzyskujac 0,08 g (57%) kwasu 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy- 1-oktenylo/cyklopentyloJrTeksanokarboksylowego-l, Xmax 1700 cm"1 i 980 cm"1 (ciekla blonka), nie wymagajacego dalszego oczyszczania. M. R. J. (okolo 10% roztwór w deutero- chloroformie), 0,9 5 (triplet J = 5 c/sek, zakonczenie CHj), 1,1 -2,0 5 (szerokie pasmo, cykliczny i lancuchowy CH2), 2,3 8 (triplet J = 6 c/sek, CHa=0) 4,0 6 (szeroki multiplet H-C-OH), 5,25 5 (szeroki singlet, OH), 5,4 6 (szerokie maksimum H—C—CH—). 7-/2-tetrahydropiranyloksy/heptanol, stosowany jako substancja wyjsciowa w powyzszym przykladzie, wytwarza sie w ten sposób, ze 272 g (3,35 mola) 3,4-dwuhydro- 2H-piranu dodaje sie kroplami, mieszajac w temperaturze 40°C do 284 g (2,24 mola) 7-hydroksyheptanonitrylu i 10 kropli stezonego kwasu solnego.Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 65°C i utrzymuje w tej temperaturze wciagu 1 godziny. Roztwór chlodzi sie, dodaje 500 ml benzenu, przemywa wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 411 g (87%) 7-/2-tetrahydropiranyloksy/-heptanonitrylu o temperaturze wrzenia 100-130°C/0,1 mm Hg, n^-1,455. 19,4 g (0,14 mola) wodorku dwuizobutyloglinu w 50 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie w temperaturze 10°C, mieszajac, do roztworu 20,6 g (0,1 mola) 7-/2-tetrahydropiranyloksy/ heptanonitrylu w 200 ml bezwodne¬ go eteru dwuetylowego. Roztwór miesza sie w temperaturze 10°C w ciagu 30 minut, a nastepnie dodaje do 300 ml 2n wodnego roztworu kwasu siarkowego w temperaturze 0°C. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 30°C w ciagu 30 minut, po czym nasyca chlorkiem sodowym i oddziela warstwy. Warstwe wodna ekstrahuje sie eterem dwuetylowym i polaczone warstwy organiczne przemywa wodnym roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go, nastepnie wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowu¬ je sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 12,7 g (66%), 7-/2-tetrahydropiraiiyloksy/ heptanalu o temperaturze wrzenia 78—106°C/0,1 mm Hg, nl^ 1,456. Zamiast 7-/2-tetratiydropiranyloksy/hepta- nalu mozna stosowac 7-hydroksyheptanol, który wytwarza sie w sposób analogiczny do sposobu wytwarzania 7-/2-tetrahydropiranyloksy/haptanalu,lecz przy uzyciu 7-hydroksyheptanonitrylu zamiast 7-/2-tetiahydropirany- loksy/heptanonitrylu.Przyklad II. Kwas 7-[2-hydroksy-5/3-hydroksy- l-oktenylo/-3-metylocyklopentylo]heksanokarbo- ksylowy-1.A. Mieszanine 22 g (0,1 mola) 7-/2-tetrahydropiranyloksy/heptanalu i*20,2g (0,12 mola) morfolinowej enaminy 2-metylocyklopentanonu w 25 ml benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 12 godzin, w atmosferze azotu, usuwajac powstajaca wode w sposób ciagly za pomoca glowicy Deana i Starka. Nastepnie dodaje sie 10 ml benzenu i wkrapla 24 ml 18% kwasu solnego, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin. Warstwe organiczna oddziela sie i odparowuje, do pozostalosci dodaje sie 72 ml stezonego kwasu solnego i 300 ml butanolu, ogrzewa mieszanine w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny, po czym roztwór odparowuje sie. Do oleistej pozostalosci dodaje sie eteru dwuetylowego, roztwór eterowy przemywa wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, nastepnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac w przyblizeniu równomolowa mieszanine 12 g (57%) 2-/7-hydroksy-heptylo/-5- metylo-2-cyklopent,enonu-l i 5-/7-hydroksyheptylo/-2-metylo-2- cyklopenteno- nu-1 o temperaturze wrzenia 130-170°C/0,12 mm Hg, X,nax 228 mju (etanol).B. 31,5 g (0,15 mola) w przyblizeniu równomolowej mieszaniny 2-/7-hydroksyheptylo/-5-metylo-2-cyklo- pentenonu-1 i 5-/7-hydroksyheptylo/-2- metylo- 2-cyklopentenonu-l, 14,4 g (0,17 mola) cyjanohydryny aceto¬ nu, 13,6 ml 6% wodnego roztworu weglanu sodowego i 90 ml metanolu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym oddestylowuje sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 150 ml wody, ekstrahuje mieszanine eterem dwuetylowym i suszy nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 25,8 g mieszaniny (49%) 2-/7-hydroksyheptylo/- 4-metylo-3-ketccyklopentanokarbonitrylu i 4-/7-hydroksyhe- ptylo/-2- metylo-3-ketocyklopentanokarbonitrylu o temperaturze wrzenia 150-200°C/0,15 mm Hg.C. Roztwór 58 g (0,41 mola) wodorku dwuizobutyloglinu w 500 ml benzenu dodaje sie, energicznie mieszajac, do roztworu 25,8 g (0,109 mola) mieszaniny 2-/7-liydroksyheptylo/- 4-metylo-3-ketocyklopentanokar- bonitrylu i 4-/7-hydroksyheptylo/- 2-metylo-3-ketocyklopentanokarbonitrylu w 500 ml bezwodnego eteru dwu¬ etylowego, w temperaturze 10-15°C i miesza w temperaturze otoczenia wciagu dalszych 15 minut, po czym mieszanine wlewa sie do 500 ml 2n wodnego roztworu kwasu octowego w temperaturze ponizej 15°C: Warstwe organiczna oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje eterem dwuetylowym. Polaczone warstwy organiczne6 72 989 przemywa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 8,4 g (32%) mieszaniny 3-hydroksy-2-/7-hydroksyheptyio/4- metylocyklopentanokarbaldehydu i 3-hydro- ksy-4-/7-hydroksyheptylo/-2- metylocyklopentanokarbaldehydu o temperaturze wrzenia 185-i98°C/0,J5mmHg.D. 8,4 g (0,035 mola) mieszaniny aldehydu kwasu 3-hydroksy-2-/7- hydroksyheptylo/4-metylocyklopen- tanokarboksylowego i aldehydu kwasu 3-hydroksy4- /7-hydroksyheptylo/-2- metylocyklopentanokarboksylowe- go oraz 16 g (0,043 mola) heksanoilometylenotrójfenylofosforanu w 80 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym- Po wymyciu mieszani¬ na benzyny o temperaturze wrzenia 40-60°C i octanu etylu w stosunku 3 :2 uzyskuje sie 5,3 g (45%) mieszaniny 2-/7-hydroksyheptylo/-5-metylo-3-/3- keto-1-oktenylo/cyklopentanolu i 5-/7-hydroksyheptylo/-2-me- tylo-3-/3-keto-l-oktenylo/cyklopentanolu, Xmax 1660 cm-1,1620 cm"1 (ciekla blonka).E. 11,6 ml 8n odczynnika Jonesa dodaje sie mieszajac do roztworu 5,2 g (0,0154 mola) mieszaniny 2-/7-hydroksyheptylo/-5-metylo-3-/3- keto-1-oktenylo/ cyklopentanolu i 5-/7-hydroksyheptylo/-2-metylo-3-/3- -keto-1-oktenylo/cyklopentanolu w 35 ml acetonu, w temperaturze 15—25°C, z taka predkoscia, aby silnie czerwone zabarwienie spowodowane dodaniem jednej kropli odczynnika zmienilo sie na zielone przed dodaniem nastepnej kropli. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda w ilosci wystarczajacej do rozpuszczenia wytraco¬ nych soli chromowych, a nastepnie ekstrahuje trzykrotnie eterem dwuetylowym. Polaczone esktrakty eterowe przemywa sie 2n roztworem wodnym kwasu siarkowego, a nastepnie dodaje do 200 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodowego i miesza w ciagu 1 godziny. Warstwe wodna, zawierajaca zadany kwas w postaci soli sodowej, oddziela sie i przemywa eterem dwuetylowym. Nastepnie pokrywa sie roztwór warstwa eteru dwuetylowego, chlodzi do temperatury ponizej 20°C i zakwasza do wartosci pH = 1, dodajac kroplami stezony kwas solny.Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje ponownie eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym i po odparowaniu eteru pod znacznie zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 3,45 g surowego kwasu. Kwas ten oczyszcza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine benzenu, dioksanu i kwasu octowego w stosunku 65 :15 :1. Po odparowaniu otrzymuje sie 1,03 g (19%) kwasu 7-[3-metylo-2-keto-5-/3-keto-l- oktenylo/cyklo- pentylo] heksanokarboksylowego-1, Xmax 228 mjw, X 12,100 (etanol), Xmax 1730 cmH , 1700 cm"1, 1670 cm4 i 1625 cm"1 (ciekla blonka). M.RJ. (okolo 10% roztwór w deuterochloroformie) 0,89 5 (triplet J = 5,5 c/sek, zakonczenie CH3), 1,06 i 1,11 5 (dwa dublety J = 6 c/sek, pierscieniowy CH3), 1,35 6 (multiplet lancuchowy CH2), 2,1 5 (multiplet, CH-C=C), 2-2,7 6 (multiplet, CH2CO), 6,17 i 6,75 5 (dublet, J = 16 c/sek i dublet dubletów J = 16 c/sek. i 8 c/sek., CH-CHCO), 10,22 5 (singlet COOH). Analiza: znaleziono - C- 72,3, H 9,8, obliczono wedlug C*1H3404 - C 72,0, H 9,8%.F. Roztwór 0,18 g (0,0046 mola) borowodorku sodowego w 1,8 ml 0,2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego wkrapla sie do roztworu 0,5 g (0,0014 mola) kwasu 7-[3-metylo-2-keto-5-/3-keto-l-oktenylo/cyklopen- tylo]- heksanokarboksylowego-1 w 15 ml etanolu i 1,4 ml (0,0014 mola) In roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 1 dnia, a nastepnie odparowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje mala ilosc wody i ekstrahuje roztwór dwukrotnie eterem dwuetylowym, w celu usuniecia substancji nie kwasowych. Roztwór wodny pokrywa sie warstwa eteru dwuetylowego i zakwasza do wartosci pH = 1, dodajac kroplami stezony kwas solny, po czym chlodzi sie roztwór do temperatury okolo 10°C.Warstwe eterowa oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje znów dwukrotnie eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac 0.4 g (80%) kwasu 7-[2-hydro ksy-5-/3-hydroksy-l-oktenylo/-3-metylocyklopentylo] heksanokarboksylowego-1, nie wymagajacego dalszego oczyszczania. M.RJ. (okolo 10% roztwór w deuterochloroformie), 0,84 5 (triplet J = 5 c/sek., zakonczenie CH3), 0,95 5 (dublet J = 6 c/sek., pierscieniowy CH*), 1.31 6 (multiplet, lancuchowy CH2), 2,24 6 (triplet J = 6 c/sek., GHaCO), 3,68 i 3,98 6 (nakladajace sie multiplety, HCOH), 5,39 6 (multiplet, CH=CH), 5,77 5 (singlet OH i COOH). Analiza: znaleziono - C 71,1 %, H 10,7%, a obliczono wedlug wzoru C21H3 »04 - C 71,2% i H 10,8%.P r z y k l a d III. Kwas 6-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l- oktenylo/cyklopentylo] pentanokarboksylowy-1.A. Mieszanine 23,2 g (0,116 mola) 6-/2-czterowodoropiranyloksy/- heksanalu i 25,5 g (0,16 mola) 1-morfo- linocyklopentenu w30ml benzenu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin w atmosferze azotu, a wydzielajaca sie wode usuwa sie w sposób ciagly za pomoca glowicy Deana i Starka.Nastepnie dodaje sie 12 ml benzenu, wkrapla 28 ml 18% kwasu solnego i miesza wciagu 2 godzin. Warstwe organiczna oddziela sie, odparowuje i do pozostalosci dodaje 84 ml stezonego kwasu solnego i 350 ml butanolu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C wciagu 1 godziny, a^iastepnie odparowuje. Do oleistej72989 7 pozostalosci dodaje sie eteru dwuetylowego i przemywa roztwór eterowy wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,7 g (50%) 2-/6-hydroksyheksylo/-2- cyklopentenonu-1 o temperaturze wrzenia 105-160°C/15 mm Hg, n^s 1,491.B. Mieszanine 10,5 g (0,058 mola) 2-/6-hydroksyheksylo/-2-cyklopentenonu-l 5,6 g (0,065 mola) cyjano- hydryny acetonu, 5,2 ml 6% wodnego roztworu weglanu sodowego i 35 ml metanolu miesza sie i utrzymuje wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 4 godzin, po czym oddestylowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 70 ml wody i ekstrahuje mieszanine eterem dwuetylowym. Wyciag suszy sie nad siarczanem magnezowym, odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,8 g (73%) 2-/6-hydroksyheksylo/-3-keto- cyklopentanokarbonitrylu o temperaturze wrzenia 135-178°C/0,15 - mm Hg,n^ 1,4812.C. Roztwór 19,3 g (0,125 mola) wodorku dwuizobutyloglinu w 170 ml benzenu dodaje sie, energicznie mieszajac, do roztworu 8,8 g (0,042 mola) 2-/6-hydroksyheksylo/-3- ketocyklopentanokarbonitrylu w 200 ml bezwodnego eteru dwuetylowego w temperaturze 10-15°C, miesza w temperaturze otoczenia w ciagu 15 minut, a nastepnie dodaje do 170 ml 2n wodnego roztworu kwasu octowego w temperaturze ponizej 15°C. Warstwe organiczna oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje eterem dwuetylowym. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i po odparo¬ waniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie 8,6 g surowego 3-hydroksy 2~/6-hydroksy- heksylo/cyklopentanokarbaldehydu, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania,.D. Mieszanine 8,6 g 3-hydroksy-2-/6*hydroksyheksylo/ cyklopentanokarbaldehydu il6g (0,043 mola) heksanoilometylenotrójfenylofosforanu w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna wciagu 6 godzin, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym. Po wymyciu mieszanina benzyny o temperaturze wrzenia 40—60°C i octanu etylu w stosunku 3 : 2 otrzymuje sie 8 g 2-/6-hydroksyheksylo/-3-/3-keto-l -oktenylo/ cyklopentanolu, Xmax 1660 cm"1,1620 cm"1 (ciekla blonka).E- 19,4 ml 8n odczynnika Jonesa dodaje sie mieszajac do roztworu 8,0 g (0,026 mola) 2-/6-hydroksyheksy- lo/-3- /3-keto-l-oktenylo/cyklopentanolu w 60 ml acetonu w temperaturze 15 -25°C z taka predkoscia... aby silnie czerwone zabarwienie spowodowane dodaniem jednej kropli odczynnika zmienilo sie na zielone przed dodaniem nastepnej kropli,, Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda w ilosci wystarczajacej do rozpuszczenia wytraco¬ nych soli chromowych, a nastepnie ekstrahuje trzykrotnie eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie 2n wodnym roztworem kwasu siarkowego, a nastepnie dodaje do 350 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodowego i miesza w ciagu 1 godziny. Warstwe wodna, zawierajaca zadany kwas w postaci soli sodowej, oddziela sie i poddaje dzialaniu eteru dwuetylowego. Nastepnie roztwór pokrywa sie warstwa eteru dwuetylowe¬ go, chlodzi do temperatury ponizej 20°C i zakwasza do wartosci pll = 1, dodajac kroplami stezony kwas solny.Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje ponownie eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,62 g surowego kwasu. Kwas ten oczyszcza sie przez chromatografie cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine benzenu, dioksanu i kwasu octowego w stosunku 65:15:1. Po odparowaniu otrzymuje sie 1,66 g (20%) czystego kwasu 6-[2-keto-5-/3-keto-l- oktenyio/cyklopentylo]pentano- karboksylowego-1, Xrnax 228 m/i, X 13,200 (etanol), Xmax 1730 cm"1, 1700 cmA , 1625 cm1 (ciekla blonka).M.RJ. (okolo 10% roztwór wdeuterochloroformiej 0,89 6 (triplet J = 5,5 c/sek. zakonczenie CH3), 1,4 5 (multiplet, lancuchowy CH2), 2-2,7 5 (multiplety), 6,15 i 6,75 5 (dublet J = 16 c/sek. i-dublet dubletów J = 16 c/sek. i 7,5 c/sek, CH=CHCO), 10,15 5 (singlet, COOH). Analiza: znaleziono- C 70, 4% i H 9,3%, obliczono wedlug wzoru Ci 9H3004 - C 70,8% i H 9,3%.F. Roztwór 0,2 g (0,005 mola) borowodorku sodowego w 2 ml 0,2 wodnego roztworu wodorotlenku sodowego wkrapla sie do roztworu 0,61 g (0,0019 mola) kwasu 6-[2-keto-5-/3-keto-l-oktenylo/ cyklopentyJo]- -pentanokarboksylowego-1 w 15 ml etanolu i 1,9 mi (0,0019 mola) In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 1 dnia, a nastepnie odparowuje etanol pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie mala ilosc wody i ekstrahuje roztwór dwukrotnie eterem dwuetylowym, aby usunac substancje nie kwasowe. Roztwór wodny pokrywa sie warstwa eteru dwuetylowego i zakwasza do wartosci pH = 1 dodajac kroplami stezony kwas solny, chlodzac roztwór do temperatury okolo 10°C. Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ponownie ekstrahuje dwukrotnie eterem dwuetylowym- Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac 0,53 g (86%) kwasu 6-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l-oktenylo/ cyklopentylo]pentanokarboksylowego-l, nie wymagajacego dal¬ szego oczyszczania. M.RJ. (okolo 10% roztwór w deuterochloroformie (0,82 ^6 (triplet J = 5,5 c/sek., zakoncze¬ nie CH3), 1,32 5 (multiplet, lancuchowy CHa), 1,63 5 (multiplet CH-C=C), 2,30 6 (triplet J = 6,5 c/sek,8 72 989 CH2CO), 3,6-4,3 5 (nakladajace sie multiplety, HCOH), 4,90 6 (singlet, OH i COOH), 5,41 6 (multiplet, CH-CH). Analiza: znaleziono - C 69,7, H 10,5, obliczono wedlug wzoru Ci 9H34O4 - C 69,6, H 10,5%. 6-/2-czterowodoropiranyloksy/heksanal, stosowany jako substancja wyjsciowa w tym przykladzie, wytwa¬ rza sie modyfikujac sposób opisany przez Bohlmann, Jeute i Reinecke, Chem. Ber., 1969, 102, 3283. Mianowicie 33,6 g (0,4 mola) 3,4-dwuwodoro-2-H-piranu wkrapla sie w temperaturze 30°C, mieszajac, do 47,2 g (0,4 mola) heksanodiolu-1,6 w 500 ml chloroformu z 30 kroplami stezonego kwasu solnego, ogrzewa do temperatury 40°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 3 godzin. Nastepnie roztwór przemywa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym suszy nad weglanem potasu. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 46,1 g (57%) 6-/2-czterowodoropiranyloksy/ heksanolu o temperaturze wrzenia 102—120°C/0,2 mm Hg. 17,1 g (0,108 mola) kompleksu pirydyny z trójtlenkiem siarki w 90 ml sulfotlenku dwumetylu wkrapla sie do mieszaniny 7,2 g (0,036 mola) 6-/2-czterowodoropiranyloksy/ heksanolu i27g (0,27 mola) trójetyloaminy w 90 ml sulfotlenku dwumetylu w temperaturze 25°C i miesza w ciagu dalszej 1 godziny, nastepnie uodaje sie kolejno 100 ml 2n kwasu octowego, 200 ml wody i 500 ml eteru dwuetylowego, oddziela sie warstwy i warstwe wodna ekstrahuje eterem dwuetylowym. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie szybko 2n kwasem solnym i wodnym roztworem weglanu sodowego, po czym suszy nad siarczanem sodowym*, Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,65 g (63%) 6-/2-czterowodoropiranylo- ksy/heksanolu o temperaturze wrzenia 75-105°C/0,l 5 mm Hg.'Przyklad IV. Kwas 7-/2-hydroksy-5-/4-etylo-3-hydroksy-l-oktenylo/cyklopentylo/ heksanokarboksy- lowy-U ¦ ¦ A. Mieszanine 6 g aldehydu kwasu 3-hydroksy-2-/7-hydroksyheptylo/ cyklopentanokarboksylowego wytworzonego w sposób opisany w przykladzie I, i 9 g 2-etyloheksanoiio- metylenotrójfenylofosforanu w 70 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu, w ciagu 6 godzin, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc uciera z benzyna o temperaturze wrzenia 40-60°C. Po ochlodzeniu do temperatury 0°C przesacza sie w celu usuniecia tlenku trójfenylofosfiny i przesacz odparowuje, otrzymujac 4,4 g surowego 2-/7-hydroksyheptylo/-3-/4-etylo-3- keto-1-oktenylo/cyklopentanolu, Xmax 1620 cm"1, 1655 cm-1 .(ciekla blonka), który stosuje sie w nastepnym etapie syntezy bez dalszego oczyszczania.B* 0,4 ml 8n odczynnika Jonesa dodaje sie mieszajac do roztworu 0,42 g 2-/7-hydroksyheptylo/-3-/4-etylo- -3-keto-l- oktenylo/cykiopentanolu w 4 ml acetonu, w temperaturze ponizej 20°C, z taka predkoscia, aby silnie czerwone zabarwienie spowodowane dodaniem jednej kropli odczynnika zmienilo sie na zielone przed dodaniem nastepnej kropli. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda w ilosci wystarczajacej do rozpuszczenia wytraco¬ nych soli chromowych, a nastepnie ekstrahuje trzykrotnie eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie 2n wodnym roztwoiem kwasu siarkowego, a nastepnie dodaje do 50 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodowego i miesza w ciagu 1 godziny. Warstwe wodna oddziela sie i pokrywa warstwa eteru dwuetylo¬ wego, po czym zakwasza do wartosci pH = 1 dodajac kroplami stezony kwas solny. Warstwe eterowa oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje ponownie eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym i po odparowaniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 0,12 g kwasu 7-[2-keto-5-/4- -etylo-3-keto-l-oktenylo/cyklopentylo] heksanokarboksylowego-1, \max 1620 cm"1, 1680 cm"1, 17Q0cm4, 1730 cm4 (ciekla blonka).C, Roztwór 0,0095 ml borowodorku sodowego w 0,95 ml 0,2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego wkrapla sie do roztworu 0,4 g kwasu 7-[2-keto-5-/4-etylo-3-keto-l-oktenylo/cyklopentylo]heksanokarboksylo- wego-1 w 9 ml etanolu i 1,2 ml In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 1 dnia, a nastepnie odparowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie mala ilosc wody, po czym ekstrahuje roztwór dwukrotnie eterem dwuetylowym, aby usunac substancje nie kwasowe.Roztwór wodny pokrywa sie wasrtwa eteru dwuetylowego i zakwasza do wartosci pH = 1, dodajac kroplami stezony kwas solny i chlodzac roztwór do temperatury okolo 10°C. Warstwe eterowa oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje ponownie dwukrotnie eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem magnezowym, odparowuje i oczyszcza przez chromatografie cienkowarstwowa, otrzymujac 60 mg kwasu 7-[24iydroksy-5«/4-etylo-3-hydroksy-l- oktenylo/cyklopentyloj heksanokarboksylowego-1, Xmax 1700 cm"1, 980 cm-1. Analiza: znaleziona- C 71,0% i H 10,4%, obliczono wedlug wzoru C22H40O4 - C 71,7% i H 10,9%. 2-etyloheksanoilometylenotrójfenylofosforan stosowany w tym przykladzie wytwarza sie w ten sposób, ze 60 g chlorku 2-etyloheksanoiiu wkrapla sie w temperaturze ponizej 10°C do roztworu 20 g dwuazometanu w 160 ml eteru dwuetylowego i miesza roztwór w ciagu nocy w temperaturze otoczenia. Nastepnie wprowadza sie do roztworu przez belkotke nadmiar bezwodnego chlorowodoru w ciagu 3/4 godziny i miesza dalej w ciagu 172 989 9 godziny, po czym dodaje sie pokruszony lód w celu uzyskania objetosci roztworu wodnego okolo 1 litra,.Warstwe wodna nasyca sie chlorkiem sodowym, a warstwe organiczna oddziela sie, przemywa dwukrotnie woda i wodnym roztworem weglanu sodowego, znów woda i suszy nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu otrzymuje sie 88,4 g surowego l-chloro-3-etyloheptanonu-2, który stosuje sie natychmiast do nastepnego etapu syntezy.Roztwór 88,4 g l-chloro-3-etyloheptanonu-2 i 81 g trójfenylofosfiny w 100 mi chloroformu nasyca sie azotem i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu nocy, po czym oddestylowuje sie chloroform pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 176,1 g surowego chlorku 2-keto-3- etyloheptylotrójfenylofosfoniowego. 88 g surowego chlorku 2-keto-3-etyloheptylotrójfenylofosfoniowego dodaje sie do roztworu 100 g weglanu sodowego w 1 litrze wody i miesza energicznie w ciagu 24 godzin. Nastepnie ekstrahuje sie mieszanine eterem dwuetylowym i ekstrakty suszy nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 63,3 g surowego produktu, który rekrystalizuje sie z benzyny o temperaturze wrzenia 60-80°C, uzyskujac 2-etyloheksanoilometylenotrójfenylofosforan o temperaturze topnienia 105,5-107^5°C. Analiza: znaleziono — C 80,2% i H 7,5%, obliczono wedlug wzoru C* 7Ha i OP- C 80,5% i H 7,5%.Przyklad V. 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l-oktenylo/ cyklopentylo]heksanokarboksylan-l metylu.Roztwór 0,327 g dwuazometanu w 10 ml suchego eteru dwuetylowego dodaje sie do roztworu 0,4 g otrzymane¬ go w sposób opisany w przykladzie I kwasu 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l-oktenylo/ cyklopentylo] heksanokar- boksylowego-1 w 10 ml bezwodnego eteru dwuetylowego. Otrzymany roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej wciagu 18 godzin, po czym odsacza wytracony osad i przesacz odparowuje. Pozostale slady eteru usuwa sie z pozostalosci przez odsysanie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,3 g (72%) 7-[2-hydroksy- -5-/3-hydroksy-l- oktenylo/cyklopentylo] heksanokarboksylanu-1 metylu. Analiza: znaleziono-C 70,8% i H 10,6%, obliczono wedlug wzoru CaiH3|04 - C 71,25%i H 10,72%, Xmax 1730 cm"1, (ciekla blonka). M.RJ. (okolo 10% roztwór w deuterochloroformie) 0,92 6 (triplet J = 5 c/sek., zakonczenie CH3), 1,7,1,4 (nakladaja¬ ce sie multiplety, cykliczny i lancuchowy CHa), 2,38 5 (triplet J = 6,5 c/sek., GH2C = O), 2,70 5 (szeroki singlet -OH), 3,76 6 (singlet -COOH), 4,32, 4,15 i 4,00 6 (nakladajace sie multiplety, cis i trans Il-C-OH), 5,62 6 (multiplet, HC=C-).Przyklad VI. 7-/2-metoksy-5-/3-metoksy-l-oktenylo/cyklopentylo/ heksanokarboksylan-1 metylu.Roztwór 0,6 g 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l-oktenylo/ cyklopentylo]heksanokarboksylanu-l metylu, wytwo¬ rzonego wedlug opisu w przykladzie V, w 30 ml bezwodnego eteru dwuetylowego chlodzi sie do temperatury -40°C. Swiezo przygotowany roztwór bwzwodnego dwuazometanu w eterze dwuetylowym, ochlodzony do temperatury -40°C dodaje sie do roztworu estru metylowego natychmiast po dodaniu 3 ml trójfluorku borowego w dwumetyloeterze. Roztwór dwuazometanu dodaje sie az do uzyskania trwalego zabarwienia zóltego. Po pozostawieniu mieszaniny w temperaturze -40°C wciagu 15 minut i w temperaturze otoczenia w ciagu nocy odsacza sie roztwór od wytraconych polimetylenów, przemywa roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Ostatnie slady rozpuszczalnika usuwa sie odsysajac pod bardzo znacznie zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 0,42 g (65%) 7-[2-metoksy-5-/3-metoksy-l- oktenylo/cyklopentylo]heksanokarboksylanu-l mety¬ lu. Analiza: znaleziono- C 72,4% i H 10,3%, obliczono wedlug wzoru C23H42O4 - 72,3% i H 11,0%. *max 1730 cm"1,110 cm"1 i 990 cm-1 (ciekla blonka).Przyklad VII. Kwas 7-[2-acetoksy-5-/3-acetoksy-l- oktenylo/cyklopentylo] heksanokarboksylowy-1.Do roztworu 0,5 g kwasu 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l-oktenylo/ cyklopentylo]heksanokarboksylowego-l, wytworzonego wedlug opisu w przykladzie I, w 12,5 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 12,5 ml bezwodnika octowego. Otrzymany roztwór pozostawia sie w temperaturze otoczenia w ciagu 20 godzin, a nastepnie rozciencza woda chlodzac w lazni z lodem. Roztwór wodny ekstrahuje sie dwukrotnie eterem dwuetylowym, a polaczone ekstrakty odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, aby usunac nadmiar bezwodnika octowego.Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda, a nastep¬ nie suszy nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 0,4 g (64%) kwasu 7-[2-acetoksy-5-/3-acetoksy-l-oktenylo/cyklopentylo] heksanokarboksylowego-1. Analiza: znaleziono C 68,6,H 9,6, obliczono wedlug C34H40O6 - C 68,0, H 9,4,imax 1725 cm"1,1700 cm4 ,1380 cm"1,1240 cm4 i 970 cm"4 (ciekla blonka). Stwierdzono jedna plamke podczas chromatografii cienkowarstwowej.Przyklad VIII. N-metyloamid kwasu 7-/2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l- oktenylo/cyklopentylo/heksano- karboksylowego-1. Do roztworu 0,8 g 7-/2-hydroksy-5-/3-hydroksy- 1-oktenyló/cyklopentylo/heksanokarboksy- lanu-1 metylu, wytworzonego wedlug opisu w przykladzie V, w 16 ml etanolu dodaje sie 4 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu, po czym 0,8 ml roztworu etanolanu sodowego w etanolu, zawierajacego 0,2 g sodu rozpuszczonego w 1 ml etanolu. Otrzymany roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 dnia, po czym odparowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciencza woda10 72 989 chlodzona lodem i ekstrahuje dwukrotnie dwuchlorometanem- Polaczone ekstrakty dwuchlorometanowe suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac 0,2 g (25%) N-metyloamidu kwasu 7-/2-hydroksy-5- -/3-hydroksy-l-oktenylo/cyklopentylo/ heksanokarboksylowego-1. Analiza: znaleziono-C 71,9, H 10,6, obli¬ czono wedlug C21H39NO3 -C 71,4, H 11,05%, pmax 3300 cm"1, 1650 cm"1, 1570 cm*4 i 980 cm"1 (ciekla blonka).Przyklad IX - Hydrazyd kwasu 7-[2-hydroksy-5-/3- hydioksy-1-oktenylo/cyklopentylo] heksanokar¬ boksylowego-1. Roztwór 0,4 g 7-[2- hydroksy-5-/3-hydroksy-l-oktenylo/cyklopentylo] heksanokarboksylanu-1 metylu, wytworzonego wedlug opisu w przykladzie V, 0,8 ml 100% wodzianu hydrazyny i 10 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Po 12 godzinach ogrzewania dodaje sie dalsza ilosc 0,8 ml wodzianu hydrazyny, odparowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozciencza sie. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie eterem dwuetylowym i polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem magnezowym, otrzymujac 0,25g (62,5%) hydrazydu kwasu 7-[2-hydroksy-5-/3- hydroksy-l-oktenylo/cyklopentylo]heksanokarboksylowego-l. Analiza: znaleziono —C 67,4% i H 10,ó%, obli¬ czono wedlug wzoru CC0H38N203-C 67,8% iH 10,72% imax 3300 cmH, 1650 cm"4 (odgalezienie 1630 cm"4 ), 980 cm"1 (ciekla blonka).Przyklad X. Kwas 7-/2-hydroksy-5-/3-hydroksyoktylo/ cyklopentylo/heksanokarboksylowy-1. Roz¬ twór 1 g kwasu 7-[2-keto-5-/3-keto-l- oktenylo/cyklopentylo]heksanokarboksylowego-l, wytworzonego wedlug opisu w przykladzie I, w 50 ml etanolu redukuje sie katalitycznie wodorem na niklu Raney'a, stosujac 1 g niklu Raney*a i wodór pod cisnieniem 28 atm. Po przesaczeniu i odparowaniu otrzymuje sie 1,0 g kwasu 7-[2-keto-5-/3- -keto-1- oktylo/cyklopentylo]heksanokarboksylowego-l, *max 1720 cm"1, 1700 cm""1 (ciekla blonka). M.RJ. (okolo 10% roztwór w deuterochloroformie) 0,90 5 (triplet J = 5 c/sek., zakonczenie CH3, 1,35 6 (serie multipletów, lancuchowy CH2), 1,6 5 (multiplet, cykliczny CH2), 2,1-2,5 5 (serie multipletów, CH2C=0), 10,23 6 (szeroki singlet, -COOH).Roztwór 0,8 g surowego kwasu 7-[2-keto-5-/3-keto-l-oktenylo/ cyklopentylo]heksanokarboksylowego-l w 20 ml etanolu zobojetnia sie dodajac 2,40 ml In wodorotlenku sodowego. Na otrzymany roztwór dziala sie nastepnie 0,25 g borowodorku sodowego w 2,5 ml 0,2 n wodorotlenku sodowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 dnia. Nastepnie odparowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje wody i usuwa wszelkie substancje nie kwasowe przez ekstrakcje eterem dwuetylowynic, Warstwe wodna pokrywa sie warstwa eteru dwuetylówego i zakwasza dodajac kroplami kwas solny* Warstwe eterowa oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje ponownie eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac 0,6 g kwasu 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l-oktylo/cyklopentylo]heksanokarboksylow- ego-1. < Próbke czystego kwasu uzyskuje sie po oddzieleniu zanieczyszczen metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej. Plytki pokrywa sie zelem krzemionkowym, a wymywa sie mieszanina benzenu, dioksanu i kwasu mrówkowego w stosunku 30:9:1. Analiza: znaleziono - C 69,9% iH 11,0%, obliczono wedlug wzoru C2oH*804 - C 70,2% i H 11,1%, *max 1700 cm"1 (ciekla blonka). M.RJ. (okolo 10% roztwór w deuterochlo¬ roformie) 0,94 8 (triplet J = 5 c/sek., zakonczenie CH3), 1,7, 1,4 6 (nakladajace sie multiplety, cykliczny i lancuchowy CH2), 2,38 6 (triplet J = 6,5 c/sek., -CH2C=0), 4,35,4,04, 3,72 5 (nakladajace sie multiplety, cis i trans H-C-OH), 5,53 6 (szeroki singlet -OH).Przyklad XI. 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-1,2-epoksy-l-oktylo/cyklopentylo] heksanokarboksylan-1 metylu. Roztwór l50g 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l-oktenylo/ cyklopentylo]heksanokarboksylanu-l, metylu, wytworzonego wedlug opisu w przykladzie V, 2,0 g kwasu m-chloronadbenzoesowego i dwuchlorometan utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 dni. Wytracony kwas m-chlorobenzoesowy odsacza sie po ochlodzeniu i przemywa dwuchlorometanem. Przesacz przemywa sie kolejno roztworem siarczynu sodowego, dwukrotnie 5% roztworem wodoroweglanu sodowego i w koncu woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje otrzymujac 0,96 g (92%) 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy- 1,2-epoksy-l-oktylo/ cyklo- pentylo]heksanokarboksylanu-l, metylu, vm ax 3450 cm "x, 1730 cm-1 i 1170 cm"1.Przyklad XII. 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l,2- cyklopropylo-l-oktylo/cyklopentylo]heksanokarbo- ksylan-1 metylu. Zawiesine 1,0 g polaczenia cynku z miedzia, wytworzonego sposobem opisanym przez R. S.Shank iH. Schechter, J. Org. Chem., 1959, 24, 1825, w4g dwujodometanu i 10 ml bezwodnego eteru dwuetylówego utrzymuje sie w stanie wrzenia z krysztalem jodu pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 godziny. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 1,0 g 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-l-oktenylo/ cyklopentylo]heksanokarboksy- lanu-1 metylu, wytworzonego wedlug opisu w przykladzie V, w 10 ml bezwodnego eteru dwuetylówego i otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Dodatek nasyconego roztworu chlorku amonowego rozklada powstaly zwiazek kompleksowy, a pozostala ilosc polacze¬ nia cynku z miedzia usuwa sie przez odsaczenie. Po oddzieleniu przesaczu, osuszeniu warstwy eteru dwuetylowe-72 989 11 go nad siarczanem magnezowym i odparowaniu, otrzymuje sie 1,04 g 7-[2-hydroksy-5-/3-hydroksy-J ,2-cyklopro- pylo-1-oktylo/cyklopentylo] heksanokarboksylanu-1 metylu. Produkt ten oczyszcza sie przy pomocy chromato¬ grafii cienkowarstwowej, sposobem opisanym w przykladzie X, *max 3400 cm"1,1730 cm"1 i 1170 cm"1. PL PL