PL71219B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania 1-podstawionych pochodnych benzodwuaze- piny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych w pozycji 1 pochodnych ben- zodwuazepiny, lub ich soli, o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik alkilenowy o 1—5 atomach wegla, majacy lancuch prosty lub rozga¬ leziony, Rj oznacza atom wodoru lub chlorowca, grufce nitrowa, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksy- lowy albo rodnik chlorowcoalkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy albo rodnik chlo¬ rowcoalkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, a R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci lecznicze, a mianowi¬ cie stanowia srodki uspokajajace, rozluzniajace miesnie, przeciwskurczowe lub nasenne.We wzorze 1 symbol A oznacza np. rodnik me¬ tylenowy, etylenowy, 1-metyloetylenowy, 2-metylo- etylenowy lub 2-etylotrójmetylenowy. Rt lub R2 jako atomy chlorowców oznaczaja atomy chloru, bromu, jodu albo fluoru, a jako rodniki chlorowco- alkilowe oznaczaja korzystnie rodniki trójfluoro- metylowe. Nizsze rodniki alkilowe lub alkoksylo- we wystepujace we wzorze 1 oznaczaja korzystnie rodniki takie jak rodnik metylowy, etylowy, n- -propylowy, izopropylowy, n-butylowy, ni-rzed.bu¬ tylowy, metoksylowy, etoksylowy, n-propokisylowy, izopropoksylowy, n-butoksylowy lub Ill-rzed.bu- toksylowy. 10 15 25 30 Jeden ze znanych sposobów wytwarzania po¬ chodnych benzodwuazepiny podstawionych w po¬ zycji 1 polega na tym, ze najpierw wytwarza sie l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 i zwia¬ zek ten alkiluje w pozycji 1 za pomoca metano- lanu sodowego lub halogenków aminoalkilowych.Inny znany sposób polega na tym, ze 1,3-dwuwo- doro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 poddaje sie re¬ akcji z halogenkiem chlorowcoalkilu, np. z 1-bro- mo-3-chloropropanem i otrzymany zwiazek 1-chlo- rowcoalkilowy poddaje nastepnie reakcji z amina [L.H.Sternbach i inni, J,Med.Chem., str. 815 (1005)].Sposoby te sa jednak dosc skomplikowane, a wy¬ dajnosc reakcji niedostateczna dla pracy na skale techniczna.Sposób wedlug wynalazku nie ma tych wad i umozliwia wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z wydajnoscia wyzsza niz uzyskiwana sposobami znanymi, a przy tym czystosc otrzymy¬ wanych produktów jest bardzo wysoka. Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze 2-aminome- tyloindol o ogólnym wzorze 2, w którym Rv R2, R8, R4 i A maja wyzej podane znaczenie, albo sól tego zwiazku, poddaje sie utlenianiu za pomoca ozonu lub kwasu chromowego. Sposób ten, pole¬ gajacy na rozszerzaniu piecioczlonowego pierscie¬ nia w pierscien siedmioczlonowy nie byl sugero¬ wany w zadnej ze znanych publikacji wczesniej¬ szych. 712193 Reakcje prowadzi sie przewaznie w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej, korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika. Wybór rozpuszczalni¬ ka zalezy od stosowanego srodka utleniajacego, a przewaznie jako rozpuszczalnik stosuje sie wode, kwas mrówkowy, kwas octowy, aceton, cztero¬ chlorek wegla, kwas siarkowy itp. Srodek utlenia¬ jacy stosuje sie w ilasci stechiometrycznej lub w nadmiarze. Produkt wyjsciowy rozpuszcza sie lub miesza w rozpuszczalniku i do roztworu albo do zawiesdiny, mieszajac dodaje srodek utleniajacy.Jezeli utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu chromowego w srodowisku kwasu octowego, wów¬ czas korzystnie stosuje sie kwas chromowy w ilosci 2—3 wiekszej od wynikajacej z obliczen stechiometrycznych, przy czym reakcja w tempe¬ raturze pokojowej trwa okolo 24 godzin. Utlenia¬ nie za pomoca ozonu prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej, w srodowisku rozpusz¬ czalnika, przy czym do roztworu lub zawiesiny produktu wyjsciowego wprowadza sie, mieszajac, ozon za pomoca belkotki. Jak wyzej wspomniano, produkty wyjsciowe o wzorze 2, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, mozna stosowac w postaci ich soli np. chlorowodorków.Otrzymana pochodna benzodwuazepiny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie wyosabnia sie z miesza¬ niny poreakcyjnej i oczyszcza znanymi sposobami, np. przez ekstrakcje, ewentualnie po zobojetnieniu, albo przez odparowanie do sucha. Otrzymany produkt surowy oczyszcza np. przez przekrystali- zowanie z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, izopropanol itp.Otrzymana pochodna benzodwuazepiny o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, mozna tez wyosabniac w postaci soli addycyjnej. Sole takie otrzymuje sie dzialajac kwasem mineralnym lub organicznym np. kwasem solnym, siarkowym, azotowym, fosforowym, chro¬ mowym, maleinowym, fumarowym, bursztynowym, mrówkowym lub octowym.Pochodne 2-aminometylodndolu o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sa zwiazkami nowymi i wytwarza sie je korzystnie np. na drodze reakcji, których Rrze- bieg przedstawia schemait 1. We wzorach wyste¬ pujacych w tym schemacie wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. Sposób ten polega na tym, ze nie podstawiony przy azocie amid kwasu indolokarboksylowego-i2 o wzorze 7 poddaje sie reakcji z estrem aminoalkoholu o wzorze 6, w którym A, Rj i R4 maja wyzej podane znaczenie, otrzymujac nowa pochodna amidu kwasu indolo- karboksylowego-2 o wzorze 6. Pochodna te prze- k prowadza sie bezposrednio na drodze redukcji w zwiazek o wzorze 2, albo najpierw odwadnia, otrzymujac podstawiony w pozycji 1 nitryl kwasu indolokarboksylowego-2 o wzorze 3, bedacy rów¬ niez zwiazkiem nowym, po czym zwiazek ten eo przeprowadza sie droga redukcji w zwiazek o wzorze 2. Wariant tego procesu, uwidoczniony na schemacie 1 oraz na schematach 2 i 3, polega na tym, ze przez odwadnianie amidu, kwasu indolokarboksylowego-2 o wzorze 7 otrzymuje sie 65 219 4 nitryl kwasu indolokarboksylowego-2 o wzorze 5 i zwiazek ten poddaje reakcji z estrem aminoal¬ koholu o wzorze 6, otrzymujac podstawiony w po¬ zycji 1 nitryl kwasu indolokarboksylowego-2 o 5 wzorze 3, który przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2 w sposób wyzej opisany.Zwiazki o wzorze 3, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie latwo w zwiazki o wzorze 2, w którym 10 wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, droga redukcji stosowanej przy wytwarzaniu amin z nitryli. Stosuje sie np. redukcje elektrolityczna lub za pomoca takich srodków redukujacych jak metal alkaliczny w alkoholu, zasadowy octan 5 chromu, kompleksowe wodorki metali, takie jak wodorek litowoglinowy, wodorek boru, albo ich mieszaniny z kwasem, np. z kwasem solnym, z chlorkiem glinu lub trójchlorkiem boru. Mozna tez stosowac redukcje katalityczna. Ze wzgledu 0 na latwosc prowadzenia reakcji i znaczna selek¬ tywnosc, jako srodek redukujacy, korzystnie sto¬ suje sie wodorek litowoglmowy lub jego miesza¬ nine z chlorkiem glinu albo wodorek sodowo-bo- rowy z chlorkiem glinu lub z trójfluorkiem boru. 25 W analogiczny sposób, stosujac takie same srodki redukujace, zwiazki o wzorze 2, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sie przez redukcje zwiazków o ogólnym wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wy- 30 zej podane znaczenie.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, moga tworzyc sole z kwasami nieorganicz¬ nymi lub organicznymi.Przyklad I. Do roztworu 8,5 g dwuchloro- wodorku 1 -(2'-dwuetyloaminoetylo)-2-aiminomety- lo-3-(o-fluorofenylo)-5-chloroindolu w 80 ml lodo¬ watego kwasu octowego wkrapla sie chlodzac i mieszajac roztwór 9 g bezwodnika chromowego w 7 ml wody, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin. Nastepnie, mieszajac i chlodzac do temperatury 10—20°C dodaje sie 200 ml 28% wodorotlenku amonowego, 160 ml wody i 150 ml chlorku metylenu. Warstwy orga¬ niczne laczy sie, ekstrahuje 150 ml 10% kwasu solnego, alkalizuje woda amoniakalna, ekstrahuje chloroformem, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 ml octanu etylu, traktuje 6 g zelu krzemionkowego i przesacza. Przesacz trak¬ tuje sie etanolowym roztworem chlorowodoru, odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc rekrysta- lizuje z alkoholu izopropylowego, otrzymujac 3,9 g dwuchlorowodorku '7-chloro-1-2'-dwuetyloamino- etylo<-5-)o-fluoro(fenylo)-1,3-dwuwódoro-2H-l,4- benzodwuazepinonu-2, o temperaturze topnienia 21*4^-SI14,5°C (rozklad).Stosowany w tym przykladzie produkt Wyjscio¬ wy wytwarza sie w nizej opisany sposób.A. Do roztworu 15 g amidu kwasu 5-chloro-3- -(o-fluorofenylo)-indolodwukarboksylowego w 150 ml dwumetyloformamidu i 150 ml toluenu dodaje sie 2,40 g 61,4% wodorku sodowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°C,71-Mt 6 a nastepnie chlodzi, dodaje 8,55 g chlorku ^-N,N- -dwuetyloaminoetylowego i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Otrzymana mieszanine oziebia sie, mie¬ szajac dodaje 400 ml wody, oddziela warstwe or¬ ganiczna, a faze wodna ekstrahuje eterem, wyciag eterowy laczy z faza organiczna, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc traktuje sie alko¬ holem izcpropylowym, otrzymujac 15,7 g krysta¬ licznego amidu kwasu l-(2,-dwuetyloaminoetylo)- -3-(o-fluorofenylo)-5-chloroindolokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 120,5—li23,5°C. Produkt przekrystaldzowany z alkoholu izopropylowego top¬ nieje w temperaturze 123—124,5°C, a próbka po¬ nownie przekrystalizowana z izopropanolu topnie¬ je w temperaturze l(26^r28°C.Zawartosc azotu obliczona dla wzoru C21H29ON3ClF wynosi 10,83%, zas analiza produk¬ tu wykazuje^ 10,63% N. Widmo produktu w pod¬ czerwieni, w parafinie, wykazuje maksimum przy dlugosci fali 1068 cm-*1.B. Do zawiesiny 4,42 g wodorku ldtowoglinowego w 230 ml bezwodnego eteru dodaje sie mieszajac 15 g amidu kwasu l-C2'-dwuetyloaminoetylo)-3-(o- -fluorofenylo)-5-chloroindolodw.ukarboksylowego-2 i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi i mieszajac wkrapla 40 ml wody. Warstwe eterowa oddziela sie przez dekantacje, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, oltrzymujac 13,4g l-(2'-dwuetylo- aminoetylo)-2-aminometylo-'3- -chloroindolu o konsystencji oleistej. Produkt roz¬ puszcza sie w etanolu i chlodzac traktuje etaino- lowym roztworem chlorowodoru, odsacza otrzy¬ many osad, przemywa go zimnym etanolem i suszy.Otrzymuje sie dwuchlorowodorek l-<2'-dWuetylo- aminoetylo)-'2-aminometyl:o-3-(o-fluorofenylo)-5- -chloroindolu, topniejacy z Objawami rozkladu 243-J2f44°lC. Próbka przekrystalizowana z etanolu topnieje w temperaturze 250—I253QC.Przyklad IL Do roztworu 50 g dwuchloro- wodorku 2-ajminometylo-5-ohloro-l-(2/-dwuetylo- aminoetylo)-3-(o-ifluorofenylo)-indolu w 1000 ml kwasu mrówkowego wprowadza sie w temperatu¬ rze 10°C w ciagu 6 godzin ozonizowany tlen, po czym do mieszaniny dodajemy 7150 ml eteru i 500 g rozdrobnionego lodu. Mieszanine zobojetnia sie 1500 g 28% wody amoniakalnej, warstwe orga¬ niczna oddziela sie i faze wodna ekstrahuje eterem.Organiczne warstwy laczy sie i suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w etanolu i traktuje etano- lowym roztworem chlorowodoru. Mieszanine od¬ parowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc krystalizuje z alkoholu izopro¬ pylowego. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek 5-(o- -fluoroifenylo)-7-chloro-l-(2/-dwuetyloajndnoetylo)- -l,3-idwuwodoroJ2H-l,4-benzodwuiazepinonu-2 o temperaturze topnienia 217°C (rozklad). Widmo tej substancji w podczerwieni jest identyczne z wid¬ mem produktu otrzymanego w przykladzie I.Przyklad III. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladlzie II, lecz stosu- 10 13 20 30 35 40 45 50 55 60 65 jac zamiast kwasu mrówkowego kwas octowy, otrzymuje sde dwuchlorowodorek 7-chloro-5-(o-(flu- orofenyloHl-(2'-dwuetyloaminoetylo)-l,3-oNvuwodo- ro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnienia 216—i21fc°C (rozklad).Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie II, lecz zastepujac dwuchlorowodorek 2-aminonie- tylo-5-chloro-1-(2'- dwuetyloaanmoetylo)-3-(o-flu- orofenylo)-indolu dwuchlorowodorkiem 2-amino- metylo-5-ehloro-l-(3r-dwumetyloaminoproipylo)-3- -(o-fluorofenylo)-indolu, otrzymuje sie dwuchloro¬ wodorek 1-(3'-dwumetyloaaninopropylo)-5- orofenylo)-7-chloro-l;a-dwuwodoro-2HHl,4-benizo- dwuazepinonu-!2 o temperaturze topnienia 191— —198°C (rozklad).Przyklad V. A. Mieszanine 3,5 g nitrylu kwasu 5-chloro-3-(o-fluorofeliylo)-indolokarbofesy- lowego-2, 40. ml dwumetylofonmamidu, 0,75 g wo¬ dorku sodowego i 50 ml toluenu miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastep¬ nie w temperaturze 50ÓC 1 godzine. Po oziebieniu dodaje sie do mieszaniny 2,1 g chlorku £-!N,N- -dwuetyloaminoetylu i utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1)3 godzin, po czym chlodzi i wlewa do 200 ml lodowatej wody. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje eterem, ekstrakty laczy sie z warstwa organiczna i suszy nad siarczanem sodu.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc o barwie pomaranczo- wo-zóltej rozpuszcza sie w octanie etylu i chronia- tografuje na zelu krzemionkowym, otrzymujac nitryl kwasu 5-chloro-l[2'-dwuetyloaminoetylo]-3- -(o-fluorofenylo)-indolokarboksylowego-2, w posta¬ ci oleju o barwie zóltej, jednorodnego w cienko¬ warstwowej chromatografia. „„ . parafina IRX mafes :22fe0, 1580, 1540, 1492 cm-*.B. Roztwór 4,4 g nitrylu kwasu 5-chloro-l-[2'- -dwuetyloaminoetylo]-3-(o-fluorofenylo)-indolokar- boksylowego-2 w 30 ml bezwodnego eteru wkrapla sie mieszajac do zawiesiny 2 g wodorku litowo- glinowego w 300 ml bezwodnego eteru. Miesza¬ nine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, oziebia i dodaje 30 ml wody. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4,1 g 2-aminoetylo-5- chloro-[2'-dwuetyloaminoetylo]-0-{o-fluorofenylo)- -indolu, w postaci oleju o barwie zóltej. Zasade te traktuje sie nadmiarem alkoholowego roztworu chlorowodoru i otrzymuje dwuchlorowodorek, któ¬ ry po rekrystalizacji z etanolu daje czysty pro¬ dukt o temperaturze topnienia 235—836°C.C. Postepujac w sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie II otrzymuje sie dwuchlorowo¬ dorek 7-chloro-5-(o-ffluorofenylo)-l-{2'-dwuetylo- aminoetyloHl,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepi- nonu-l2.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie V, lecz zastepujac w stadium A chlorek /?-IN,N- -dwuetyloaminoetylu, chlorkiem y-dwuetyloamkio- propylu otrzymuje sie dwuchlorowodorek 7-ctilo- ro-H- 8 -l,3-dwuwoctoro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2, o temperaturze topnienia 188—191°C (rozklad).Przyklad VII. Postepujac jak W przykla¬ dzie I, lecz stosujac zamiast dwuchlorowodorku l-(2'-diwuetyloamtinoetylo)-2-aminometylo-3-(o-flu- 5 orofenylo)-'5-chloroinidolu dwuchlorowodorek .l-<2'- -dwuetyloaminoetylo)-2-aminometylo-3-fenylo-5- -chloroindolu, wytwarza sie 7-chloro-l-(2'-dwu- etyloaminoetylo)-5-fenylo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4- -benzodwuaizepinon-2 o temperaturze topnienia 10 79—81 °C.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykla¬ dzie V, lecz stosujac w stadium A zamiast nitrylu kwasu 5-chloro-3-(o-fluorofenylo)-iindolokarboksy- lowego-2 i chlorku ^-N,N-dwuetyloaminoetylu ni- 15 tryl kwasu 5-chloro-3-fenyloindolokarooksylowe- go-2 i chlorek ^-N,N-dwumetyloalminoeitylu, otrzy¬ muje sie 7-chloro-l-(2'-dwumetyloaminoetylo)-5- -fenylo-l,3-dwuwodoro-2H-l-benzodwuazepinon-2.Postepujac podobnie jak w przykladzie V, lecz 20 zastepujac nitryl kwasu 5-chloro-i3-(o-£luorofeny- lo)-dndolokarboksylowego-2 i chlorek ^-N,N-dwu- etyloaminoetylowy, stosowane w stadium A, przez nitryl kwasu 5-chloro-3-fenyloindolokarboksylowe- go-2 i chlorek y-N,N-dwumetyloaminopropylu, 25 otrzymuje sie 7-chloro-l-(3/-dwumetyloaminopro- pylo)-5-fenylo-l,3-dwuwodoro-l2H-l,4-benzodwu- azepinon-E.Podobnie, postepujac jak w przykladzie V, lecz zastepujac nitryl kwasu 5-chloro-3-(o-fluorofeny- 30 lo)-indolokarbdksylowego-2 i chlorek jff-T^N-dwu- etyloaminoetylu, stosowane w stadium A przez nitryl kwasu 5-chloro-3-fenyloindolokarboksylowe- go-2 i chlorek ^- otrzymuje sie 7-chloro-l-(2'-dwumetyloamino^l'- 35 -metyloetylo)-i5-fenylo-l,'3-dwuwodoro-2H-l,4-ben- zodwuazepinon-2.Przyklad IX. Do zawiesiny 10 g amidu kwasu 1 -(2'- dwuetyloajminoetylo)-3-(o-fluorofeny- lo)-l5-chloroindolokarboksylowego-2 i 20 ml tolu- 40 enu dodaje sie 7,9 g tlenochlorku fosforu i mie¬ szanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin, mieszajac. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do 20 ml lodowatej wody, odsacza wytracony osad, 45 przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 10 g stale¬ go produktu o temperaturze topnienia 155—170°C.Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego uzy¬ skuje sie bezbarwne graniastoslupy o temperatu¬ rze topnienia 183—190°C. Produkt ten traktuje 50- sie metanolowym roztworem amoniaku, otrzymujac 1,3 g nitrylu kwasu 5-chloro-l-(2'-dwumetyloami- noetylo)-3-(o-fluorofenylo)-indolokarboksylowego-2 w postaci oleju.Produkt ten identyfikuje sie przez porównanie 55 jego widma w podczerwieni z widmem produktu otrzymanego w przykladzie VA. Prowadzac re¬ dukcje jak w przykladzie VB i utlenianie jak w przykladzie III otrzymuje sie dwuchlorowodo- rek. 7-chloro-l-(2'-dwuetyloamiinoetylo)-5-(o-fluoro- fenylo)-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepino- nu-2.Przyklad X. Dwuchlorowodorek 2-amino- etylo-5-chloro-3-(o-chlorofenylo)-l-(2,-dwuetylo- aminoetylo)-indolu utlenia sie ozonizowanym tle¬ nem, w kwasie octowym, w sposób opisany w przykladzie II. Otrzymuje sie 5-chloro-l-(2'-dwu- etyloaminoetylo)-5-(o-chlorofenylo)-l,3-dwuwodoro- -2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze ©8— —70°C.Przyklad XI. Postepujac jak w przykladzie V, lecz zastepujac nitryl kwasu 5-chloro-3-(o-flu- orofenylo)-iindolokarboksylowego-2 i chlorek fi- -N,N-dwuetyloaminoetylu, stosowane w stadium A, przez nitryl kwasu 5-nitro-3-fenyloindolokarboksy- lowego-2 i chlorek ^-N,N-dwumetyloaminoetylu i zastepujac wodorek litowoglinówy i bezwodny eter stosowane w stadium B, przez borowodorek sodu i kompleks eteru z trójfluorkiem boru oraz bezwodny czterowodorofuran, otrzymuje sie dwu¬ chlorowodorek l-(2'-dwumetyloaminoetylo)-7-nitro- -5-fenylo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepino- nu-2, o temperaturze topnienia 232—233°C (roz¬ klad).Podobnie, postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie IV, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy dwuchlorowodorek 2-aminometylo-5-nitro-l-(3'- -dwumetyloamiiioetylo)-3-fenyloindolu otrzymuje sie chlorowodorek l-(3'-dwumetyloaminoetylo)-7- -nitro-5-:fenylo-l,3'-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwu- azepinonu-2, o temperaturze topnienia 191—192°C, (rozklald). PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 1. -podstawionych pochod¬ nych benzodwuazepiny lub ich soli, o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik alkileno- wy o 1—5 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, R-j oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy albo rodnik chlorowcoalkilówy, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe ni¬ trowa, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy albo rodnik chlorowcoalkilówy, Rg oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, znamienny tym, ze 1. -pod¬ stawiona pochodna aminometyloindolu o ogólnym wzorze 2, w którym A, Rv R2, Rg i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub jej sól, poddaje sie reakcji z ozonem albo kwasem chromowym, ko¬ rzystnie w srodowisku rozpuszczalnika, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól z kwasem.KI. 12p, 10/01 71219 MKP C07d 53/06 Wnri CH
2. 2. -NH, Ri x=/_ -H20 N CONH, H Wzór 7 Ri Schemat 2 Ri Schemat 3 /r\ N CN H l2 X Ijl CN A N /\ R4 R- Wzór 3 Wzór 2 Schemat 1 Wzorl Wzór A Ri ^-J3 CN H IVzó/5 *4 HO-A-NK Wzór 6 R2 PL PL