PL71025B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowydi pochodnych pirazyny o wlasciwosciach te¬ rapeutycznych.Pochodne sulfonylomocznika i dwuguanidu stosuje sie w ostatnich latach w leczeniu cukrzycy. Leki podaje sie doustnie jako samodzielne skladniki albo w polaczeniu z innymi skladnikami. Dzienna dawka, jakiej wymaga czlowiek, wynosi okolo 200 mg do 2-3 g. Dawki takie sa raczej wysokie i dlatego leczni¬ czo nie dzialaja na tym samym poziomie co hormony produkowane przez organizm ludzki.Obecnie stwierdzono, ze jezeli wprowadzi sie pirazynowy pierscien do benzosulfonylomoczników, otrzymuje sie substancje o wlasciwosciach hipoglikemicznych, które mozna podawac w kilku miligramo¬ wych dawkach.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania benzenosulfonylomoczników, zawierajacych pierscien pira¬ zynowy, o wzorze ogólnymi, w którym wszystkie podstawniki Ri, R2 iR3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, grupe alko- ksylowa, grupe hydroksylowa, grupe aminowa, grupe acetyloaminowa, lub grupe fenyloWa lub podobne, R4 oznacza grupe alkilowa taka jak grupa etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa lub izobutylowa, lub oznacza grupe alkenylowa taka jak grupa allilowa lub korzystnie oznacza cykloalifatyczna grupe weglowodorowa, która moze byc podstawiona grupa alkilowa lub alkoksylowa, na przyklad grupa cyklo- pentylowa, cykloheksylowa, metylocykloheksylowa i podobne.Typowymi przykladami zwiazków o wlasciwosciach hipoglikemicznych o wzorze ogólnymi sa: N-[4-[P^pirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, N- 4-[0-(6-metoksypira- zyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, N- 4-[j3-(6-chloropirazyno-2-karbo- ksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -Nl-cykloheksylomocznik, N- 4-[0-(6-chloropirazyno-2-karboksyamido)- -etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, N- 4-[^-(5-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, N- 4-[/J-(2,3-dwumetylopirazyno-5-karboksyamido)-etylo]-benzenosul- fonylo -N'-cykloheksylomocznik, N- 4-[0-(3-chloropirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'- -cykloheksylomocznik, N- 4-[0-(2-chloro-5,6-dwumetylopirazyno-3-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, N- 4-[0-(3-metoksypirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cyklo-2 71025 heksylomocznik, N- 4-[^-(6-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo lF-cykloheksylomocz- nik, N- 4-[/J-(5-metoksypirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik.Sposób wedlug wynalazku polega na wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 w wyniku reakcji zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri, R2 R3 maja znaczenie podane powyzej, R5 oznacza grupe izocyjanianowa, grupe aminowa, lub reszte uretanowa lub mocznikowa, z amina lub izocyjanianem zawierajacymi grupe R4 o znaczeniu podanym powyzej. Grupe pirazynowa wprowadza sie przez acylowanie.Sposobem wedlug wynalazku mozna powyzsze zwiazki równiez otrzymac w wyniku reakqi zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2, R3 maja znaczenie podane powyzej,'X oznacza grupe karboksylowa lub jej funkcjonalna pochodna, na przyklad halogenek kwasowy lub mieszany bezwodnik, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R4 ma znaczenie podane powyzej.Hipoglikemiczne dzialanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 omawia Tablica 1.Próby przeprowadzono na bialych, nowozelandzkich królikach, samcach, glodzonych przez 16 godzin.Nastepujace przyklady ilustrra sposób wedlug wynalazku nie ograniczajacjego zakresu.Przyklad I. 4,96 g kwasu pirazynokarboksylowego-2 i 2,9 ml chlorku tionylu w 50 ml bezwodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez okolo 12 godzin. Nadmiar benzenu i chlorku tionylu oddesty- lowuje sie. Nastepnie dodaje sie troche bezwodnego dioksanu i ten roztwór chlorku kwasowego wkrapla sie do zawiesiny 8 g p-(j3-aminoetylo)-benzenosulfonamidu w dioksanie i 6,5 ml bezwodnej pirydyny, po czym calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Nastepnie dioksan oddestylowuje sie, a pozostalosc zadaje woda i kwasem octowym, surowy acylowany sulfonamid filtruje sie i krystalizuje z 95% etanolu, otrzymujac 4,2 g produktu o temperaturze topnienia 220—222°C. 4 g powyzszego zwiazku zawiesza sie w mieszaninie 6,4 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego i 50 ml acetonu, a nastepnie do tej zawiesiny dodaje sie kroplami 1,5 g izocyjanianu cykloheksylu utrzymujac temperature 0—5°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza woda, odfiltrowuje nierozpuszczalne produkty, a przesacz zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym. Powstaly N- 4-[/3-(pirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'cy- kloheksylomocznik wydziela sie i po rekrystalizacji z etanolu, otrzymuje sie 2,9 g leku o temperaturze topnie¬ nia 174-176°C.Postepujac analogicznie otrzymuje sie nastepujace produkty: N- 4-[]3-(6-metoksypirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N^-cykloheksylomocznik, o temperaturze topnienia 167-168°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 6-meto- ksypirazynokarboksylowy-2.N- 4-[jS-(6-chloropirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, o tempe¬ raturze topnienia 170°C, po rekrystalizacji z etanolu. "Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 6-chloropirazynokarbo- ksylowy-2; N- 4-[j3-(5-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N*-cykloheksylomocznik, o tempe¬ raturze topnienia 200-203°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 5-metylopira- zynokarboksylowy-2; N- 4-[j3-(2,3-dwumetylopirazyno-5-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N^cykloheksylomocznik, o temperaturze topnienia 165-167°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 2,3-dwumetylopirazynokarboksylowy-5; N- 4-[|3-(2-chloro-5,6-dwumetylopirazyno-3-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylo- mocznik, o temperaturze topnienia 192-193°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 2-chloro-5,6-dwumetylopirazynokarboksylowy-3; N- 4-[^-(5-metoksypirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, krysta¬ lizuje sie go z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 5-metoksypirazynokarboksylowy-2; N- 4-[j3-(3-metoksypirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo ,-N'-cykloheksylomocznik, o tem¬ peraturze topnienia 204-206°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 3-metoksy- pirazynokarboksylowy-2; N- 4-[^-(6-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, o tempe¬ raturze topnienia 185—187°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 6-metylopira- zynokarboksylowy-2; N- 4-[j3-(3-chloropirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N^cykloheksylomocznik, o tempe¬ raturze topnienia 192°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 3-chloropirazyno- karboksylowy-2.3 71025 Przyklad II. Mieszanine 6,9 g kwasu 5-metylopirazynokarboksylowego-2 rozpuszczonego w50ml bezwodnego acetonu i 7,02 ml trójetyloaminy miesza sie przez 15 minut w temperaturze 0°C, po czym dodaje sie kroplami 4,78 ml mrówczanu chloroetylu i ponownie miesza sie przez 30 minut. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury -5°C i szybko dodaje sie roztwór 10 g p-(]3-amino-etylo-)-benzeno- sulfonamidu w 50 ml wody i 7,02 ml trójetyloaminy i miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej.Nastepnie aceton oddestylowuje sie a mieszanine reakcyjna zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym.Wydzielony produkt odfiltrowuje sie i krystalizuje z alkoholu/wódy. Otrzymuje sie 4,4 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 198°-200°C. 4,4 g powyzszego produktu, w sposób opisany w przykladzie I, zadaje sie 50 ml acetonu, 10,65 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego i 2,52 g izocyjanianu cykloheksylu. Po wydzieleniu produktu i krystalizagi z etanolu otrzymuje sie 2,7 g N- 4-[0-(5-metylopirazyno-2-karboksy- amido)-etylo]-benzenosulfonylo- -N'-cykloheksylomocznika o temperaturze topnienia 200-203°C.Postepujac analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: N- 4-[|3-(6-chloropirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo- -N'-cykloheksylomocznik, o tempe¬ raturze topnienia 170°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 6-chloropirazyno- karboksylowy-2; N- 4-[^-(6-metoksypirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo- -N'-cykloheksylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 167—168°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 6-metoksy- pirazynokarboksyloWy-2; N- 4-[)3-(pirazytt©-2-karboksyamido)-etylo-]-benzenosulfonylo- -N'-cykloheksylomocznik, o temperaturze topnienia 174—176°C, po rekrystalizagi z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas pirazynokarboksylo- wy-2; N- 4-[j3-(2,3-dwumetylopirazyno-5-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, o temperaturze topnienia 165-167°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 2,3-dwumetylopirazynokarboksylowy-5; N- 4-[/J-(2-cWoro-5,6-dwumetylopirazyno-3-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo- -N'-cykloheksylo- mocznik, o temperaturze topnienia 192-193°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 2-chloro-5,6-dwumetylopirazynokarboksylowy-3; N- 4-[|3-(5-metoksypirazyno-2-karboksyamido)-etylo-]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, krysta¬ lizuje sie go z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 5-metoksypirazynokarboksylowy-2; N- 4-[0-(3-metoksypirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, o tem¬ peraturze topnienia 204-206°C, po rekrystalizacji z metanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 3-meto- ksypirazynokarboksylowy-2; N- 4-[j8-(6-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, o tempe¬ raturze topnienia 185-187°C, po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 6-metylopirazy- nokarboksylowy-2; N- 4-[0-(3-chloropirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik, o tempe¬ raturze topnienia 192", po rekrystalizacji z etanolu. Zwiazkiem wyjsciowym jest kwas 3-chloropirazynokar- boksylowy-2.Przyklad III. 9g N- 4-[/J-(3-chloropirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo- -metyloure- tanu zawiesza sie w 150 ml ksylenu i dodaje sie 2g cykloheksyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 140°C silnie mieszajac. Ksylen oddziela sie przez dekantacje, a produkt rekrystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie N- 4-[^-(3-chloropirazyno-2-karboksyamido)-etylo-]-benzenosulfonylo- -N'-cyklohe- ksylomocznik o temperaturze topnienia 192°C.Postepujac analogicznie otrzymuje sie równiez zwiazki wyszczególnione w przykladzie I.Przyklad IV. Mieszanine reakcyjna, utworzona z 3,04 g kwasu 2,3-dwumetylopirazynokarboksylo- wego-5 i 2,5 ml chlorku tionylu w 25 ml bezwodnego benzenu, pozostawia sie na okolo 12 godzin. Nad¬ miar benzenu i chlorku tionylu oddestylowuje sie. Nastepnie mieszanine zadaje sie niewielka iloscia bez¬ wodnego chloroformu i powstaly w ten sposób roztwór chlorku kwasowego wkrapla sie do zawiesiny 6,5 g N- 4-[/J-aminoetylo-]-benzenosulfonylo ,-N'-cykloheksylomocznika w chloroformie i 3,65 ml bezwodnej pirydyny. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin, po czym chloroform oddestylo¬ wuje sie. Pozostalosc zadaje sie kilkakrotnie 1% roztworem wodorotlenku sodowego, filtruje i zakwa¬ sza 5% kwasem solnym. Wydzielony, surowy produkt filtruje sie, a nastepnie krystalizuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie 3,2 g N- 4-[0-(2,3-dwumetylopirazyno-5-karboksyamido)-etylo-]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylo- mocznika o temperaturze topnienia 165—167°C.Przyklad V. Wytwarza sie zawiesine 2 g N- 4-[^-(5-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]benze- nosulfonylo -metylouretanu o temperaturze topnienia 192°C w 50 ml ksylenu i dodaje do niej4 71025 0,57 ml n-butyloaminy. Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, w temperaturze 120°C, wciagu 3 godzin, a nas¬ tepnie odstawia do ochlodzenia. Surowy produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z 20 ml dioksanu.Otrzymuje sie 1,7 g N- 4-[j3-(5-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-(n-butylo)-mo- cznika o temperaturze topnienia 188—190°C.Przyk l ad VI. Wytwarza sie zawiesine 2 g N- 4-[|3-(5-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo metylomocznika o temperaturze 192°C w 50 ml ksylenu i dodaje do niej 0,44 ml alliloami- ny. Mieszanine miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100° i w ciagu 1 godziny w temperaturze 120°C i odstawia do ochlodzenia. Surowy pro¬ dukt odsacza sie i przekrystalizowuje z 15 ml metanolu. Otrzymuje sie 1,3 g N- 4-[/J-(5-metylopirazyno-2- -karboksyamido)-etylo]benzenosulfonylo -N'-allilomocznika o temperaturze topnienia 185-186°C.Przyklad VII. Do 7,5 g hydrazydu kwasu 2-aminopirazynokarboksylowego-3 o temperaturze top¬ nienia 202—204°C dodaje sie 343 ml 2nHCl i miesza w temperaturze 50°C. Do mieszaniny wkrapla sie ostroznie roztwór 3,38 g NaN02 w 20 ml wody w ciagu 45 minut. Otrzymana mieszanine miesza sie wciagu 1 godziny i oziebia, przy czym wydziela sie azydek, który odsacza sie. Osad przemywa sie zim¬ na woda i suszy. Otrzymuje sie 3,7 g azydku o temperaturze topnienia 220°C (z rozkladem). 2,46 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 30 ml acetonu i otrzymany roztwór wkrapla sie do roztworu 3 gp(/3-aminóety- lo)-benzenosulfonamidu w 25 ml wody i 2,11 ml trójetyloaminy. Calosc miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej wciagu 2 godzin, oziebia i saczy. Otrzymuje sie 5,3 g surowego acylowanego sulfonamidu o tempera¬ turze topnienia 198-200°C. Wytwarza sie zawiesine 3g tego zwiazku w mieszaninie 4,66 ml 2nNaOH i 120 ml acetonu. Do zawiesiny wkrapla sie kropla po kropli 1,18 g izocyjanianu cykloheksylu w tempera¬ turze 0—5°C. Mieszanine miesza sie wciagu nocy w temperaturze pokojowej, rozciencza woda, oddziela od nierozpuszczonych produktów przez odsaczenie i przesacz zakwasza lodowatym kwasem octowym.Mocznik oddziela sie i rekrystalizuje z 30 ml dioksanu. Otrzymuje sie 2,4 g N- 4-[/3-(2-aminopirazyno-3-kar- boksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznika o temperaturze topnienia 172—184°C.Przyklad VIII. 1,46 g kwasu 2-amino-5,6«dwufenylopirazynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 10 ml dwumetyloformamidu i 0,7 ml trójetyloaminy, miesza w temperaturze -5°C wciagu 15 minut iwkrapl.i kropla po kropli 0,48 ml chloromrówczanu etylu. Mieszanine miesza sie jeszcze wciagu 10 mi¬ nut i oziebia do temperatury —20°C. Nastepnie szybko dodaje sie roztwór 1 g p(]3-aminoetylo)-benzenosul- fonamidu w 5 ml wody i 0,7 ml trójetyloaminy. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie oddestylowuje sie dwumetyloformamid pod cisnieniem 20 mm Hg, utrzymujac temperatu¬ re 40-50°C, a pozostalosc zakwasza kwasem octowym. Wytracony surowy sulfonamid w ilosci 2g i o temperaturze topnienia 230-233°C odsacza sie. 1,5 g tego zwiazku poddaje sie reakcji z 0,402 g izocy¬ janianu cykloheksylu w 40 ml acetonu i 1,58 ml 2nNaOH w sposób opisany w przykladzie VII. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z dioksanu i otrzymuje 1,2 g N- .4-[|3-(2-amino-5,6-dwufenylopirazyno-3-kar- boksyamido)-etylo]benzenosulfonylo -N*-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 140-143°C.Przyklad IX. Mieszanine 4,54 g N- 4-[j3-(5-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]benzenosulfony- lo mocznika, 150 ml toluenu, 15 ml eteru etylenoglikolowo-jednometylowego, 0,78 ml lodowatego kwasu octowego i 1,57 ml cykloheksyloaminy utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszajac, wciagu 14 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, surowy cykloheksylomocznik odsacza irekrystalizuje z dioksanu. Otrzymuje sie 4,98 g N- 4-[]3-(5-metylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 202—204°C.W analogiczny sposób, wychodzac z 4,18 g N- 4-[j3-(2,3-dwumetylo-5-karboksyamido)-etylo]-benzeno- sulfonylo mocznika i 1,57 ml cykloheksyloaminy, otrzymuje sie, po krystalizacji z etanolu, 3,9 g N- 4-[0- -(2,3.dwumetylopirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznika o temperatu¬ rze topnienia 165—167°C. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazyny o wzorze ogólnymi, w którym Ri, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, niepodstawiona lub podstawiona grupe alkilowa, grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa, grupe aminowa, grupe acetyloaminowa, lub grupe fe- nylowa lub podobne, R4 oznacza grupe alkilowa, taka jak grupa etylowa, propylowa, izopropylowa, bu- tylowa lub izobutylowa, lub oznacza grupe alkenylowa, taka jak grupa allilowa, lub korzystnie oznacza cykloalifatyczna grupe weglowodorowa, która moze byc podstawiona grupa alkilowa lub alkoksylowa, na przyklad grupa cyklopentylowa, cykloheksylowa, metylocykloheksylowa i podobne, znamienny tym, ze poddaje9 sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri,'R2, R3 maja znaczenie podana powyzej,5 71025 R5 oznacza grupe izocyjanianowa, grupe aminowa lub reszte uretanowa lub mocznikowa, z amina lub izocyjanianem, zawierajaymi grupe R4 oznaczeniu podanym powyzej, lub poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R1} R2 iR3 maja znaczenie podane powyzej, X oznacza grupe karboksy¬ lowa lub jej funkgonalna pochodna, na przyklad chlorek kwasowy lub mieszany bezwodnik, ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 4, w którym R4 ma znaczenie podane powyzej. Tablica 1 % glikemicznej redukcji w stosunku do wartosci przed leczeniem Zwiazek Dawka Godziny po leczeniu mg/Kg 3.00 6.00 N- 4-[/3-(pirazyno-2-karboksyamido)-etylo]-benzeno- sulfonylo -W-cykloheksylomocznik 3,0 - 26% 0,3 - 6% N- 4-[/3-(6-metoksy-pirazyno-2-karboksyamido)-etylo]- benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik 7,5 ¦ — 33% 1,5 - 20% N- 4-[/5-(6-chloropirazyno-2-karboksyamido)-etylo]- benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik 7,5 — 26% N- 4-[|3-(5-metylopirazynokarboksyarnido)-etylo]-ben- zenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik N- 4-[j3-(2,3-dwumetylopirazyno-5-karboksyamido)-etylo]- -benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik N- 4-[j3-(3-chloropirazyno-2-karboksyamido)-etylo]- benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik N- 4-[j3-(2-chloro-5,6-dwumetylopirazyno-3-karboksy- amido)-etylo]- -benzenosulfonylo -N'-cykloheksylo- mocznik N- 4-[/J-(3-metoksypirazyno-2-karboksyamido)etylo]- benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik N- 4-[^-(6-metylopirazyno-2-karboksyamido)etylo]- benzenosulfonylo -N'-cykloheksylomocznik 1,5 0,3 1,5 0,3 7,5 1,5 7,5 U 7,5 7,5 46% 31% 42% 28% 26% 10% 26% 13% 16% 28% 55% 50% 46% 35% 29% 10% 33% 23% 19% 35%Ki. 12p?6 71025 MKP C07d 51/76 CONH—CH2-CH2hQ)-S02NHCONH R4 Wzor 1 CONH— CH^CHg-^KSO^Rs Wzor 2 Wzór 3 UjN-CHj— CHg—{3~S02NHC0NH fy Wzor 4 Urzedu Paten &*•' Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz? Cena 10 zl PL PL