PL69778B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Lever- kusen (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania N-trójfenylometylo-imidazoli ewentualnie w postaci ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N-trójfenylometylo-imidazoli, ewentualnie w postaci ich soli, o wlasciwosciach grzybobójczych, dzialajacych zwlaszcza przeciwko kandydozie, drozdzycy, grzybicy kropidlakowej i dermatomy- kozom wywolanym przez grzyby rodzaju Trichop- hyton i Miktrosporium.Stwierdzono, ze N-trójfenylometylo-imidazole o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wo¬ doru, metyl, trójfluorometyl, atom chlorowca, gru¬ pe nitro, cyjano oraz alkoksy i alkilotio o 1—4 ato¬ mach wegla, wytwarza sie na drodze reakcji soli srebrowej lub soli metali alkalicznych (korzystnie soli potasowych) imidazolu z halogenkami trójfe- nylometylu o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, np. benzenie, toluenie, heksanie, cyklo¬ heksanie lub eterze etylowym w temperaturze okolo 20 do 110°C (Chem. Ber. 92, 92 (1959), 93,570 (1960), albo wedlug odmiany sposobu wedlug wy¬ nalazku na drodze reakcji imidazolu z trójfenylo- metylokarbinolem o wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie. W tym przypadku prze¬ waznie stosuje sie okolo 100% nadmiar imidazolu, a przy pracy pod cisnieniem stosuje sie równiez równomolowe ilosci. Ponadto moze byc korzystne przeprowadzenie azeotropowego odszczepiania wo¬ dy w obecnosci wysokowrzacego obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego, np. ksylenu, chloroben- 2 zenów i podobnych w temperaturze wrzenia wpro¬ wadzonego rozpuszczalnika.Bez stosowania rozpuszczalnika reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 140—230°C, korzystnie 5l okolo 170—190°C. W celu ulatwienia odszczepienia wody mozna korzystnie prowadzic reakcje w obec¬ nosci srodków odciagajacych wode, np. tlenków metali ziem alkalicznych (MgO, BeO, CeO), lub A1203, przy czym stosuje sie je na ogól w okolo 10 równomolowych ilosciach, ewentualnie w nadmia¬ rze okolo 2—3 molowym.Sole N-trójfenylometylo-imidazoli stanowia ko¬ rzystnie sole utworzone z kwasami fizjologicznie nieszkodliwymi. Przykladami takich kwasów sa 15 kwasy chlorowcowodorowe, fosforowe, jedno i dwufunkcyjne kwasy karboksylowe i hydroksykar¬ boksylowe, np. kwas octowy, propionowy, maleino¬ wy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, sorbinowy, mlekowy, naftaleno-1,5- 20 -dwusulfonowy. Szczególnie wazne sa halogenowo- dorki (zwlaszcza chlorki), mleczany i salicylany N-trójfenylometylo-imidazoli.Znane srodki grzybobójcze dzialaja tylko prze¬ ciwko drozdzakom, jak amfoterycyna B, lub tylko 25 przeciwko plesniom, jak np. gryzeofulwina. Nato¬ miast zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole dzialaja niespodziewanie przy doustnym podawaniu zarów¬ no przeciwko plesniom, jak i drozdzakom, ponadto sa dobrze znoszone przez cieplokrwiste. Zwiazki to wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki 60 778 \60 778 3 przeciwgrzybiezne, np. w postaci wodnych emulsji, zawiesin lub roztworów, które mozna podawac doustnie.Dzialanie lecznicze. W próbach in vitro w srodo¬ wisku Milieu d'epreuve wedlug Sabouranda na skutecznosc przeciwko grzybom wywolujacym grzybice u ludzi stwierdzono, ze na Candida albi- cans dziala fungistatycznie 1 -/trójfeny lornety lo/- -imidazol o stezeniu 40Y/ml, l-/p-chlorofenylo-dwu- fenylo-metylo/-imidazol o stezeniu 4y/ml, Wtolilo- dwufenylo-metylo/-imidazol o stezeniu 4v/ml.Spektrum dzialania oraz intensywnosc dzialania l-/o-chlorofenylodwufenylo-metylo/-imidazolu po¬ dano w tablicy 1.Tablica 1 Minimalne stezenie hamujace w y/m\ Nazwa grzyba Trich. asteroides Trich. crateriforme Trich. eauinum (NL) Trich. eauinum, welnisty (Hoechst) Trich. eauinum, gran.(Hoechst) Trich. tonsurans Trich. verrucosum Trich. granulosum Trich. interdigitale Trich. megninii Trich. mentagrophytes Trich. rubrum Microsp. andounii Microsp. canis (NL) Microsp. canis (wyodreb¬ nienie wlasne) Microps. duboisii Microsp. fulvum Microps. gallinae Microps. felineum Aspergillus niger Pen. comurie Mucor mucedo Blakeslea trispora Cand. albicans Bez serum 1 1 1 1 1 1 1 1 1 <0,1 1 1 1 1 1 1 1 X 1 4 10 40-1 fungistaza W obec¬ nosci serum 1 10 10 10 10 2 4 2 4 1 1 2 4 10 10 40-1 W próbach dzialania in vivo uzyskano dzialanie lecznicze w doswiadczalnej kandydozie u bialych myszy przy stosowaniu per os dawek dziennych 2—3 razy 0,5—1 mg/mysz/dzien. W doswiadczalnej trychophytii u myszy wywolane przez Trich. quin- ckeanum zahamowano postepy infekcji dawkami dziennymi 1—2 razy 1—2 mg/mysz stosowanymi per os.W doswiadczalnej trychophytii u swinek mor¬ skich wywolanej przez Trich. ment. uzyskano po¬ wtarzalne dzialanie na przebieg infekcji z szybkim wyleczeniem uszkodzen grzybiczych przy podawa¬ niu per os 2 razy 15—30 mg na 400 g wagi swinki morskiej. Przy stosowaniu innych podanych zwiaz¬ ków o wzorze 1 lub ich soli uzyskuje sie podobne 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «5 wyniki. Szczególnie, znaczenie praktyczne wykazu¬ ja zwiazki podstawione w rodniku fenylowym ato¬ mem chlorowca, korzystnie atomem chloru lub fluoru w polozeniu o-, m-lub p_a, oraz ich sole z kwasem chlorowodorowym, mlekowym lub sali¬ cylowym.Przewidywana dziedzina stosowania N-trójfeny- lometyloimidazoli jako srodków chemoterapeutycz- nych jest lerczenie u ludzi dermatomykoz wywola¬ nych grzybami gatunku iTrichophyten, Mikrospo- rium, Epidermophyten, Aspergillus, Candida albi¬ cans i innymi drozdzakarpi, jak tez i organomykoz wywolanych drozdzakaml, oraz leczenia u zwie¬ rzat dermatomykoz i organomykoz wywolanych drozdzakami, grzybami plesniowymi i Dermato- phytami.Podane zwiazki mozna stosowac doustnie lub pozajelitowo oraz miejscowo w postaci roztworów, np. o skladzie: sulfotlenek dwumetylowy (gliceryna/ /woda 2:2:6), w alkoholu, korzystnie etanolu i izopropanolu, ponadto w postaci roztworów bufo¬ rowych, pudru i tabletek. Dawkowanie u ludzi wynosi przecietnie okolo 20—100 mg/kg wagi ciala, korzystnie okolo 40—60 mg/kg w odstepie 12 go¬ dzin w ciagu okolo 10—20 dni. Od podanych ilosci moga byc odchylenia w zaleznosci od drogi poda¬ wania, indywidualnej podatnosci na lek, rodzaju preparatu oraz czasu i odstepów podawania. W przypadku stosowania wiekszych ilosci korzystne jest dzielenie na kilka dawek jednostkowych po¬ dawanych w ciagu dnia. Zwiazki czynne terapeu¬ tycznie mozna stosowac same lub w polaczeniu z dopuszczalnymi nosnikami.W przypadku stosowania droga pozajelitowa mozna wprowadzic roztwory substancji czynnych w oleju sezamowym lub arachidowym lub w wod¬ nym glikolu propylenowym, lub w N,N-dwumety- loformamidzie, lub sterylnych wodnych roztworach w przypadku uzycia zwiazków czynnych rozpusz¬ czalnych w wodzie. Wodne roztwory w razie ko¬ niecznosci mozna znanym sposobem zbuforowac ponadto ciekly rozpuszczalnik nalezy doprowadzic do stanu izotonicznego przez dodatek potrzebnych ilosci soli lub glikozy. Takie wodne roztwory na¬ daja sie zwlaszcza do dozylnych, domiesniowych i dootrzewnych injekcji.Przy dawkowaniu 40 mg/kg w 12 godzinnym od¬ stepie otrzymuje sie u ludzi stezenie we krwi wynoszace 5—11 /ml. Okres polówkowy w surowi¬ cy krwi u ludzi in vivo wynosi przecietnie 6 go¬ dzin. Substancja wydziela sie z moczem w postaci czynnej w ilosci 30—40% ilosci podawanej. Wspól¬ czynnik resorpcji wynosi ponad 70% przy podawa¬ niu doustnym. LD60 podanych zwiazków u myszy, szczurów, królików, psów i kotów wynosi przy po¬ dawaniu per os 600—2200 mg/kg wagi ciala.Ponizszy przyklad obrazuje sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. 1 mol p-chlorofenylo-dwufenylo- -metylokarbinolu zmieszano z okolo 2 molami imi- dazolu i ogrzewano bez rozpuszczalnika w ciagu 5 godzin w temperaturze okolo 180°C. Po ochlo¬ dzeniu produkt reakcji rozpuszczono i wytracono z ksylenu w celu usuniecia nadmiaru imidazolu.Po ponownym rozpuszczeniu i wytraceniu z ukladu69 778 benzen/lekka benzyna otrzymano czysty l-/p-chlo- rofenylo-dwufenylo-metylo/-imidazol, (wzór 4) o temperaturze topnienia 140—143°C. Wydajnosc wy¬ nosi 53% wydajnosci teoretycznej.W celu otrzymania tego samego zwiazku drob- nosproszkowana sól srebrowa imidazolu oraz rów- nomolowa ilosc chlorku p-chlorofenylodwufenylu- -metylu zawieszono w absolutnym benzenie, ogrze¬ wano do wrzenia z wykluczeniem swiatla w ciagu 3 godzin przy mieszaniu, po czym wytracony chlo¬ rek srebra odsaczono, usunieto rozpuszczalnik i otrzymana pozostalosc przekrystalizowano z ukla¬ du benzen/lekka benzyna.Wedlug przykladu I mozna wytworzyc zwiazki o wzorze 1 podane w tablicy 2.Tablica 2 Nazwa zwiazku l-/trójfenylometylo/-imidazol 1-/trój feny lornety lo/-2-mety loi- midazol l-/p-chlorof enylo-dwuf eny lo- -metylo/-imidazol 1-/p-f luorof enylo-dwuf eny lo- -metylo/-imidazol l-/p-tolilo-dwufenylo-metylo/- -imidazol 1-/o-chlorof enylo-dwuf eny lo- -metylo/-imidazol l-/m-chlorof enylo-dwuf enylo- -metylo/-imidazol l-/p-bromofenylo-dwuienylo- -metylo/-imidazol l-/o-f luorof enylo-dwuf enylo- -metylo/-imidazol 1-/m-f luorof enylo-dwuf enylo- -metylo/-imidazol 1-/p-nitrof enylo-dwuf enylo- -metylo/-imidazol l-/m-trójfluorometylofenylo- -dwufenylo-metylo/-imidazol l-/p-cyjanofenylo-dwufenylo- -metylo/-imidazol l-/o-metoksyf enylo-dwuf enylo- -metylo/-imidazol l-/p-metylotiofenylo-dwufenylo- -metylo/-imidazol l-/m-cyjanof enylo-dwuf enylo- -metylo/-imidazol Temperatura topnienia, °C 226—227 225 140 145 128 147—149 114 152 185 174 160—170 156 164 130 142 119 Ponizsze przyklady obrazuja sposoby wytwarzania soli zwiazków o wzorze 1.Przyklad II. 31 g N-trójfenylometylo-dmida- zolu rozpuszczono przez ogrzewanie w acetonitry- lu, po czym dodano 10 g (0,11 mola) kwasu d,l- -mlekowego. Pozostalosc otrzymana po oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika wykrystalizowano przez zadanie eterem, produkt krystaliczny przemyto eterem i wysuszono. Otrzymano 40 g mleczanu N-trójfenylo-metylo-imidazolilowego w postaci bezbarwnego proszku krystalicznego o temperatu¬ rze topnienia 170—180°C. 10 15 20 25 35 40 45 50 51 60 65 Przyklad III. 31 g N-trójfenylometylo-imi- dazolu rozpuszczono w 400 ml czterochlorku wegla, nastepnie w temperaturze pokojowej wprowadzo¬ no chlorowodór, przy czym po pewnym czasie wytracil sie chlorowodorek, który odsaczono i prze¬ krystalizowano z ukladu aceton/eter 1 : 1. Otrzy¬ mano 33 g chlorku N-trójfenylo-metylo-imidazolu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 155°C. W analogiczny sposób otrzymano sole podane w tablicy 3.Tablica 3 Nazwa soli Maleinian N-trójfenylometylo- -imidazoliowy Winian N-trójfenylometylo- - imidazoliowy Cytrynian N-trójfenylometylo- -imidazoliowy Octan N-trójfenylometylo- 1 -imidazoliowy Salicylan N-trójfenylometylo- - imidazoliowy Sorbinian N-trójfenylometylo- - imidazoliowy I Bursztynian N-trójfenylometylo- - imidazoliowy Fumaran N-trójfenylometylo- - imidazoliowy Chlorek l-/p-chlorofenylo-dwu- fenylo-metylo/-imidazoliowy Mleczan Wp^chlorofenylo-dwu- fenylo-metyloZ-imidazoliowy Salicylan l-/p-chlorofenylo-dwu- fenylo-metylo/- imidazoliowy Chlorek l-/m-chlorofenylo-dwufe- nylo-metylo/-imidazoliowy Chlorek 1-/o-chlorof eny lo-dwu- fenylo-mety lo/-imidazoliowy Chlorek 1-/p-f luorof eny lo-dwu- fenylo-metylo/-imidazoliowy Mleczan 1 -/p-f luorof eny lo-dwu- fenylo-metylo/-imidazoliowy Mleczan 1-/o-f luorof eny lo-dwu- fenylo-metylo/-imidazoliowy Mleczan 1-/m-f luorof enylo-d wu- f eny lo-metylo/-imidazoliowy Salicylen l-/p-fluorofenylo-dwu- fenylo-metylo/-imidazoliowy Temperatura topnienia, °C 106—117 175—180 138—145 231 145—168 148—160 188—189 200—206 128—130 90 olej 153 159 110 95 110 120 80 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-trójfenylometylo-imida- zoli, ewentualnie w postaci ich soli o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, metyl, trój- fluorometyl, atom chlorowca, grupe nitro, cyjano oraz alkoksy i alkilotio o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze sól srebrowa lub sól metalu alkalicznego imidazolu poddaje sie reakcji z halo¬ genkami trój-fenylometylu o wzorze 2, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a X ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym roz-69 778 puszczalniku organicznym i w temperaturze okolo 20—110°C, po czym otrzymany N-trójfenylometylo- imidazol ewentualnie poddaje sie reakcji z fizjo¬ logicznie znoszonymi kwasami.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze imidazol poddaje sie reakcji z trójfenylo- karbinolami o wzorze 3 w którym X ma znaczenie 8 podane w zastrz. 1, ewentualnie w obojetnym wy- sokowrzacym rozpuszczalniku organicznym, ewen¬ tualnie w obecnosci srodka odciagajacego kwas, w temperaturze okolo 140—230°C, po czym otrzy¬ many N-trójfenylometylo-imidazol ewentualnie poddaje sie reakcji z dopuszczalnymi fizjologicznie kwasami. WZÓR 3 Cena 10 zl W.D.Kart. C/52/74, 110 + 15, A4 PL PL