Uprawniony z patentu: Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych arylosulfonylomoczników i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych arylosulfonylomoczników.Wiadomo, ze pochodne arylosulfonylomocznika obnizaja stezenie cukru we krwi. Szczególnie duze znaczenie jako srodek leczniczy uzyskal N-/4-me- tylobenzenosulfonylo/-N'-butylomocznik (Tolbuta- mid) ze wzgledu na jego wlasciwosci obnizania stezenia cukru we krwi przy jednoczesnej dobrej tolerancji na ten lek.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie no¬ we sulfonylomoczniki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy, R' i R" oznaczaja atomy wodoru, ato¬ my chloru, nizsze rodniki alkilowe o 1—2 atomach wegla, zwlaszcza metylowe lub etylowe, rodniki fenylowe ewentualnie podstawione chlorem, zwlasz¬ cza 2,6-dwuchlorofenylowe lub razem oznaczaja rodnik czterometylenowy, R'" oznacza atom wo¬ doru, nizszy nasycony lub nienasycony rodnik al¬ kilowy o 2—7 atomach wegla, zwlaszcza propy¬ lowy, butylowy lub allilowy, rodnik cykloalki- lowy, bicykloalkilowy, tricykloalkilowy lub bi- cykloalkilometylowy ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub kilkoma rodnikami metylowymi zawie¬ rajacy 5—12 atomów wegla, zwlaszcza cykloheksy- lowy, cykloheptylowy, 4-metylocykloheksylowy, 2,6-dwumetylocykloheksylowy, fenylowy, 2,5-endo- metylenocykloheksylowy, l-metylo-2,5-endometyle- nocykloheksylowy, l,6,6-trójmetylo-2,5-endometyle- 10 20 30 nocykloheksylometylowy, cyklododecylowy, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub atom azotu podstawiony atomem wodoru, nizszym rodnikiem alkilowym o 1—2 atomach wegla, zwlaszcza me¬ tylowym lub rodnikiem fenylowym, Y oznacza wiazanie bezposrednie lub rodnik alkilenowy, pro¬ sty lub rozgaleziony o 1—4 atomach wegla taki jak metylenowy, etylenowy lub propylenowy pro¬ sty lub rozgaleziony, n oznacza liczbe 0 lub 1.Nowe zwiazki zarówno w postaci przedstawionej wzorem ogólnym 1 jak tez w postaci soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych wyka¬ zuja silne dzialanie obnizajace stezenie cukru we krwi znacznie przewyzszajace dzialanie Tolbuta- midu. W zwiazku z tym mozna je stosowac w po¬ staci doustnych srodków leczniczych do leczenia cukrzycy.Nowe pochodne arylosulfonylomocznika o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R, R', R", R'", X, Y i n maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie przez reakcje arylosulfonamidów o wzorze ogólnym 2, w którym R, R', R", X, Y i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, ewentualnie w postaci ich soli z metalami alkalicznymi z izocyjanianem o wzorze 0=C=N—R'", w którym R'" ma wyzej podane znaczenie.Heterocykliczny rodnik acylowy w zwiazkach otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest po¬ chodna np. nastepujacych kwasów: kwasu izoksa- zolo-5-karboksylowego, 3-metyloizoksazolo-5-kar- 69 66269 61 3 boksylowego, 5-metyloizoksazolo-3-karboksylowego, 5-metylo-3-fenyloizoksazolo-4-karboksylowego, 3- -/2',6'-dwuchlorofenylo/- 5 - metyloizoksazolo - 4- kar- boksylowego, 3,5-dwumetyloizoksazolo-4-karboksy- . lowego, izoksazolo-3-karboksylowego, izoksazolo-4- 5 -karboksylowego, 3-metyloizoksazolo-4-karboksylo- wego, 5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego, 4,5- -dwumetyloizoksazolo-3-karboksylowego, 5-heksy- loizoksazolo-3-karboksylowego, 5-oktyloizoksazolo- -3-karboksylowego, 5-fanyloizoksazolo-3-karbo- 10 ksylowego, 5 - III - rzed-butylo-3-fenyloizoksa- zolo-4-karboksylowego, 3,5-dwufenyloizoksazolo- -4-karboksylowego, 3-etylo-5-metyloizoksazolo-4- -karboksylowego, 5-metylo-3-fenyloizoksazolo-4- -karboksylowego, 3- fenyloizoksazolo-4-karboksylo- 15 wego, 5-fenyloizoksazolo-4-karboksylowego, 4-chlo- ro-3-metyloizoksazolo-5-karboksylowego, 3-fenylo- izoksazolo-5-karboksylowego, 4-fenyloizoksazolo-5- -karboksylowego, 3,4-czterometylenoizoksazolo-5- -karboksylowego, 4,5-czterometylenoizoksazolo-3- 20 -karboksylowego, beta-izoksazolilo-5-propionowego, 3,5-dwumetyloizoksazolilo-4-octowego; kwasu izo- tiazolo-3-karboksylowego, 4-fenyloizotiazolo-3-kar- boksylowego, 5-fenyloizotiazolo-3-karboksylowego, izotiazolo-4-karboksylowego, 3-metyloizotiazolo-4- 25 -karboksylowego, 3,5-dwumetyloizotiazolo-4-kar- boksylowego, 3-metylo-5-benzyloizotiazolo-4-kar- boksylowego; 3-metylo-5-etyloizotiazolo-4-karbo- ksylowego, 3-metylo-5-propyloizotiazolo-4-karbo- ksylowego, 3-etylo-5-fenyloizotiazolo-4-karboksylo- 30 wego, izotiazolo-5-karboksylowego, 3-metyloizotia- zolo-5-karboksylowego, 4-metyloizotiazolo-5-karbo- ksylowego; kwasu pirazolo-3-karboksylowego, pi- razolo-4-karboksylowego, l-metylopirazolo-5-karbo- ksylowego, 4-metylopirazolo-5-karboksylowego, 3- 35 -metylopirazolo-4-karboksylowego, 3-metylopirazo- lo-5-karboksylowego, l-fenylopirazolo-3-karboksy- lowego, l-fenylopirazolo-4-karboksylowego, 1-feny- lopirazolo-5-karboksylowego, 4-fenylopirazolo-3- -karboksylowego, 3-fenylopirazolo-4-karboksylowe- 40 go, 3-fenylopirazolo-5-karboksylowego, 3-metylo-l- -fenylopirazolo-4-karboksylowego, 5-metylo-l-feny- lopirazolo-4-karboksylowego, 5-metylo-l-fenylopi- razolo-3-karboksylowego, 3-metylo-l-fenylopirazo- lo-5-karboksylowego, l-metylo-5-fenylopirazolo-3- 45 -karboksylowego, l-metylo-5-fenylopirazolo-5-kar- boksylowego, 4-metylo-3-fenylopirazolo, 5-karbo- ksylowego, 3-metylo-5-fenylopirazolo-4-karboksy- lowego, l,4-dwumetylopirazolo-3-karboksylowego, l,4-dwumetylopirazolo-5-karboksylowego 1,5-dwu- 50 metylopirazolo-3-karboksylowego, 1,3-dwumetylopi- razolo-5-karboksylowego, 1,4-dwumetylopirazolo-5- -karboksylowego, 3,5-dwumetylopirazolo-4-karbo- ksylowego, 4,5-dwumetylopirazolo-3-karboksylo- wego. 55 Do wprowadzenia skladnika sulfonamidowego do zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie np. 3-aminobenzenosulfonamid, 4- -aminobenzenosulfonamid, 4-aminometylobenzeno- sulfonamid, 4-/alfa-aminoetylo/-benzenosulfonamid, 60 4-/beta-aminoetylo/-benzenosulfonamid, 4-/alfa- -aminopropylo/-benzenosulfonamid, 4-/beta-amino- propylo/-benzenosulfonamid, 4-/gamma-aminopro- pylo/-benzenosulfonamid, 4-/alfa-amino-alfa, alfa- -dwumetylometylo/-benzenosulfonamid, 4-metylo- 65 4 aminobenzenosulfonamid i podobne zwiazki w po¬ staci zasad lub soli z kwasami.Do wytworzenia zwiazków o wzorze 1 stosuje sier na przyklad nizej podane izocyjaniany, izocyjanian allilu, izocyjanian propylu, izocyjanian butylu, izo¬ cyjanian cykloheksylu, izocyjanian 2,5-endomety- lenocykloheksylometylu, izocyjanian l-metylo-2,5- -endometylenocykloheksylometylu, izocyjanian nor- tricyklilu, izocyjanian 4-metylocykloheksylu izo¬ cyjanian fenylu, izocyjanian 2,6-dwumetylocyklo- heksylu, izocyjanian cykloheptylu, izocyjanian 2,6- -dwumetylo-2,5-endomentylenocykloheksylu, izocy¬ janian cyklododecylu.Sposobem wedlug wynalazku wyzej przedstawio¬ ne reakcje przeprowadza sie w odpowiednich roz¬ puszczalnikach lub rozcienczalnikach lub tez bez ich stosowania i zaleznie od reaktywnosci wpro¬ wadzonych skladników wyjsciowych reakcja albo sama przebiega egzotermicznie albo prowadzi sie ja lub przyspiesza stosujac ogrzewanie. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku zawieraja jeden lub kilka optycznie czynnych atomów wegla w zwiazku z tym mozna je uzyskac w postaci ra- cematów, lub zwiazków optycznie czynnych, które uzyskuje sie przez zastosowanie optycznie czyn¬ nych wyjsciowych zwiazków lub przez rozdziele¬ nie racemicznych pólproduktów lub zwiazków kon¬ cowych na skladniki optycznie czynne.Przyklad I. a) Do 118 g (0,52 mola) chlo¬ rowodorku 4-/beta-aminoetylo/-benzenosulfonamidu w 500 ml pirydyny wkroplono porcjami w tem¬ peraturze 0—20°C 80 g (0,55 mola) chlorku kwa¬ su 3-metyloizoksazolo-5-karboksylowego, mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, na¬ stepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°Cr po czym wylano do lodowatej wody, powstaly osad odsaczono, przemyto woda i przekrystalizowano z etanolu z dodatkiem wegla aktywnego.Otrzymano 113 g (71% wydajnosci teoretycz-" nej) 4-[beta-{-3-metyloizoksazolilo-(5)-karbonami- do}-etylo]-benzenosulfonamidu w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 219— 220^C (blok Koflera). b) 7,3 g (0,024 mola) 4-[beta-/3-metyloizoksazo- lilo-(5)-karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamidu w 125 ml ketonu metylowoetylowego mieszano w cia¬ gu 30 minut pod chlodnica zwrotna z 4,1 g (0,05 mola) sproszkowanego weglanu potasu, nastepnie wkroplono przy mieszaniu w temperaturze 20°C 4,4 g (0,035 mola) izocyjanianu cykloheksylu i mie¬ szano w ciagu 30 minut w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie w ciagu 2 godzin przy ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna, po czym ochlodzono, osad odsaczono, rozpuszczono go w wodzie, roztwór przesaczono i zakwaszono kwasem solnym. Wytra¬ cony produkt odsaczono, przemyto woda i wysu¬ szono. Otrzymano 8,5 g (82% wydajnosci teore¬ tyczne N-{4-[beta-/3-metyloizoksazolilo-(5)-karbo- namido/-etylo] - benzenosulfonylol-N^cykloheksylo- mocznika w postaci bezbarwnego drobnokrysta- licznego proszku o temperaturze topnienia 206°C (blok Koflera). • Postepujac w analogiczny sposób z 4-[beta-/3- -metyloizoksazolilo -(5)-karbonamido/- etylo]-benze- nosulfonamidu i izocyjanianu propylu otrzyma-69 662 no N-{4-/beta-[3-metyloizoksazolilo-(5)-karbonami- do/-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-propylomocznik o temperaturze topnienia 214°C, przy stosowaniu za¬ miast izocyjanianu propylu izocyjanianu butylu otrzymano N-{4-[beta-/3-metyloizoksazólilo-(5)-kar- 5 bonamido/-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-butylomocz- nik o temperaturze topnienia 195°C—197°C, przy stosowaniu 2-izocyjanianu 2,5-endometylenocyklo^ heksylómetylu otrzymano N-{4-/beta-/3-metyloizo- ksazolilo - (5) - karbonamido/- etyloj-benzenosulfony- 10 lo}-N'-/2,5-endometylenocykloheksylornetylo/-mocz- niko temperaturze topnienia 203°C przy stosowa¬ niu izocyjanianu l-metylo-2,5-endometylenocyklo- heksylometylu otrzymano N-{4-[beta-/3-metyloizo- ksazolilo - (5) -karbonamido/ - etylo] - benzenosulfony- 15 lo}-n'-;i - metylo -2,5-endometylenocykloheksylome- tylo/-mocznik o temperaturze topnienia 199°C, przy stosowaniu izocyjanianu nortrójcyklilu otrzy¬ mano N-{4-[beta-/3-metyloizoksazolilo-(5)-karbona¬ mido/- etylo] - benzenosulfonylo} - N'- nortrójcyklilo- 20 mocznik o temperaturze topnienia 181°C, przy stosowaniu izocyjanianu 4-metylocykloheksylu otrzymano N-{4-[beta-/3-metyloizoksazolilo-{5)-kar- bonamido/-etylo]-benzenosulfonylo} - N'-/4- metylo- cykloheksylo/-mocznik o temperaturze 220°C, przy M stosowaniu izocyjanianu fenylu otrzymano N-{4- -[beto -/3- metyloizoksazolilo-(5)-karbonamido/- ety¬ lo] -benzenosulfonylo}-N/-fenylomocznik o tempera¬ turze topnienia 200°C, przy stosowaniu izocyjania¬ nu allilu otrzymano N-{4-[beta-/3-metyloizoksazo- 30 lilo-(5)-karbonamido/-etylo] -benzenosulfonylo} - N'- -allilomocznik o temperaturze topnienia 214°C, przy stosowaniu izocyjanianu 2,6-dwumetylocyklo- heksylu otrzymano N-{4-[beta-/3-metyloizoksazoli- lo-(5)-karbonamido/-etylo] - benzenosulfonylo} - N'- 35 -/2,6-dwumetylocykloheksylo/-mocznik o tempera¬ turze topnienia 225—232°C, przy stosowaniu izo¬ cyjanianu cyklododecylu otrzymano N-{4-[beta-/3- -metyloizoksazolilo -(5)- karbonamido/-etylo] -benze¬ nosulfonylo}-N'-cyklododecylomocznik o tempera- 40 turze topnienia 224°C, przy stosowaniu izocyjania¬ nu 1,6,6-trójmetylo-2,5-endometylenocykloheksylu otrzymano N-{4-[beta-/3-metyloizoksazolilo-(5)-kar- bonamido/etylo]-benzenosulfonylo}-N'-/l,6,6-trójme- tylo-2,5-endometylenocykloheksylo/-mocznik o tern peraturze topnienia 110°C.Analogicznie postepujac otrzymano z chlorku kwasu 3-fenylo-5-metyloizoksazolo-4-karboksylo- wego i chlorowodorku 4-/beta-aminoetylo/-benze- nosulfonamidu 4-[beta-/3-fenylo-5-metyloizoksazo- 50 lilo-(4)-karbonamido/-etylo] -benzenosulfonamid w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 216°C (z mieszaniny dwumetyloforma- mid/woda), po czym z tak otrzymanego zwiazku z izocyjanianu heksylu otrzymano N-{4-[beta-/3- 55 -fenylo-5-metyloizoksazolilo-(4)-karbonamido/-ety¬ lo]-benzenosulfonylo} -N'-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 205°C (z metanolu). Po¬ dobnie otrzymano z chlorku kwasu 3-/2',6'-dwu- chlorofenylo/-5-metylozoksazolilo-4-karboksylowego 60 i chlorowodorku 4-/beta-aminoetylo/-benzenosulfo- namidu 4-{beta-[3-/2',6/-dwuchlorofenylo/-5-metylo- izoksazolilo-(4)-karbonamido] -etylo} - benzenosulf0- namid o temperaturze topnienia 194°C (z mieszani¬ ny dwumetyloformamid/woda) i nastepnie z tego 65 45 zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzyma¬ no N-{4-[beta-/3-(2,6/-dwuchlorofenylo}-5-metylo- izoksazolilo -(4)- karbonamido/- etylo] - benzenosulfo- nylo}-N'-cykloheksylomocznik o temperaturze top¬ nienia 218°C.Z chlorku kwasu 5-metyloizoksazolo-3-karboksy- lowego i chlorowodorku 4-[beta-aminoetylo/-ben- zenosulfonamidu otrzymano 4-[beta-/5-metyloizo- ksalilo-(3)-karbonamido/- etylo] -benzenosulfonamid w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 213—214°C (z mieszaniny dwumetylofor¬ mamid/woda) i nastepnie z tego zwiazku i izocyja¬ nianu cykloheksylu otrzymano N-{4-[beta-/5-me¬ tyloizoksazolilo-(3)-karbonamido/ - etylo] - benzeno¬ sulfonylo} -N'-cykloheksylomocznik w postaci bez¬ barwnego drobnokrystalicznego proszku o tempe¬ raturze topnienia 198°C.Z chlorku kwasu 3-metyloizoksazolo-5-karboksy- lowego i 4-aminobenzenosulfonamidu otrzyma¬ no 4-/3 metyloizoksazolilo-(5)-karbonamido-benze- nosulfonamid w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 249°C, nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzyma¬ no N-[4-/3-metyloizoksazolilo-(5)-karbonamido/- -benzenosulfonylo]-N*-cykloheksylomoczriik w po¬ staci bezbarwnego proszku o temperaturze topnie¬ nia 207°C.Z chlorku kwasu 3-metyloizoksazolo-5-karboksy- lowego i 4-aminometylobenzenosulfonamidu otrzy¬ mano 4-/3-metyloizoksazolilo-(5) -karbonamidomety- lo/-benzenosulfonamid w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 210—211°C a nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cyklo¬ heksylu otrzymano N-[4-/3-metyloizoksazolilo-(5)- -karbonamidometylo/-benzenosulfonylo] - N'-cyklo- heksylomocznik w postaci bezbarwnego proszkv o temperaturze topnienia 195°C.Z 4-[beta-/5-metyloizoksazolilo-(3)-karbonamido/- etylo]-benzenosulfonamidu i izocyjanianu butylu otrzymano N-{4-[beta-/5-metyloizoksazolilo-(3)-kar- bonamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-butylomocz- nik o temperaturze topnienia 178°C, przy stoso¬ waniu natomiast izocyjanianu 4-metylocykloheksy¬ lu otrzymano N-{4-[beta-/5-metyloizoksazolilo/-(3)- -karbonamido-etylo] -benzenosulfonylo}- N'-/4-mety- locykloheksylo/-mocznik o temperaturze topnienia 201°C, przy stosowaniu izocyjanianu 2,6-dwumety- locykloheksylu otrzymano N-{4-[beta-/5-metyloizo- ksazolilo-(3)-karbonamido/ - etylo] - benzenosulfony¬ lo}-^-72,6-dwumetylocykioheksylol-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 214—220°C, przy stosowaniu izocyjanianu nortrójcyklilowego otrzymano N-{4- -[beta-/5- metyloizoksazolilo-(3)-karbonamido/ - ety¬ lo] -benzenosulfonylo}-N'-nortrójcyklilomocznik o temperaturze topnienia 177—182°C, przy stosowa¬ niu izocyjanianu fenylu otrzymano N-{4-[beta-/5- -metyloizoksazolilo-(3)-karbonamido/-etylo] - benze¬ nosulfonylo}-N'-fenylomocznik o temperaturze top¬ nienia 189—192°C, przy stosowaniu izocyjanianu 2,5-endometylenocykloheksylornetylu otrzymano N- -{4 - [beta -/5- metyloizoksazolilo-(3)-karbonamido/ - -etylo]-benzenosulfonylo} - N'-/2,5/-endometylenocy- kloheksylometylo/-mocznik o temperaturze topnie¬ nia 182°C, przy stosowaniu izocyjanianu cyklohep- tylu otrzymano N-{4-[beta-/5-metyloizoksazolo-(3)-69 662 7 -karbonamido/-etylo] - benzenosulfonylo} - N'-cyklo- heptylomocznik o temperaturze topnienia 187°C.Z chlorku kwasu 3-metyloizoksazolo-5-karboksylo- wego i 4-alfa-aminoetylo/-benzenosulfonamidu. otrzymano 4-[alfa-/3-metyloizoksazolilo-(5)-karbo- 5 namido/-etylo]-benzenosulfonamid w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 172°C, nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cy¬ kloheksylu otrzymano N-{4-[alfa-/3-metyloizoksa- zolilo-(5)-karbonamido/-etylo] -benzenosulfonylo}-N'- 10 heksylomocznik w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 190°C.Z chlorku kwasu 5-metyloizoksazolo-(3)-karbo- ksylowego i 4-/alfa-amino-etylo/-benzenosulfona- midu otrzymano 4-[alfa-/5-metyloizoksazolilo-(3)- 15 karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamid w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 178°C, a nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymano N-{4-[alfa-/5-metyloizo- ksazoliloM3)-karbonamido/-etylo] - benzenosulfony- 2o lQ}-N'-cykloheksylomocznik w postaci bezbarwne¬ go proszku krystalicznego o temperaturze topnie¬ nia 173—174°G, a przy stosowaniu izocyjanianu 4-metylocykloheksylu otrzymano 4-{4-[alfa-/5-me- tyloizoksazolilo-(3)-karbonamido/-etylo]-benzenosul- 25 fonylo}-N'-/4-metylocykloheksylo/-mocznik w po¬ staci bezbarwnego drobnokrystalicznego proszku o temperaturze topnienia 192°C.Z chlorowodorku chlorku kwasu 1-fenylopirazy- lo-4-karboksylowego (wytworzony z odpowiednie- 30 go kwasu karboksylowego i chlorku tionylu) oraz 4-/beta-aminoetylo/-benzenosulfonamidu otrzyma¬ no 4-[beta-/l-fenylopirazolilo-(4)-karbonamido/-ety- lo]-benzenosulfonamid w postaci bezbarwnego kry¬ stalicznego proszku o temperaturze topnienia 35 240°C, nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymano N-{4-[beta-/l-fenylopira- zolilo-(4)-karbonamido/ - etylo] - benzenosulfonylo} - -N'-cykloheksylomocznik w postaci bezbarwnego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 40 210—214°C.Przyklad II. Mieszano 15,5 g (0,05 mola) 4-[beta-/3-metylo-izoksazolilo-(3)-karbonamido/-ety- leno]-benzenosulfonamidu w 400 ml etoksyetanolu z 6,2 g (0,075 mola) cyjanianu potasu rozpuszczo¬ nego w 15 ml wody, w ciagu osmiu godzin o tem¬ peraturze 80°C, nastepnie rozpuszczalnik odpedzo¬ no, pozostalosc rozpuszczono w wodzie i przesaczo¬ no. Przesacz zakwaszono kwasem solnym, wytra¬ cony osad odsaczono, przemyto i wysuszono. Otrzy¬ mano 8,0 g (45% wydajnosci teoretycznej) 4-[beta- -/5-metyloizoksazolilo-(3)-karbonamido-etylo] - ben- zenosulfonylo/-mocznika w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 201°C.Z chlorku kwasu 5-metyloizoksazolo-3-karboksy- lowego i chlorowodorku 4-aminometylobenzenosul- fonamidu otrzymano 4-/5-metyloizoksazolilo-(3)- -karbonamidometylo/-benzenosulfonamid o tempe¬ raturze topnienia 220°C a nastepnie z tego zwiaz¬ ku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymano N-[4- -/5-metyloizoksazolilo-(3)-karbonamidometylo/- ben¬ zenosulfonylo] -N'-cykloheksylomocznik o tempera¬ turze topnienia 209°C, przy stosowaniu natomiast izocyjanianu cykloheptylu otrzymano N-[4-/-mety- loizoksazolilo-(3)-karbonamidometylo/ - benzenosul- 8 fonylo]-N'-cykloheptylomocznik o temperaturze topnienia 209°C, przy stosowaniu izocyjanianu cy- klooktylu otrzymano N-[4-/3-metyloizoksazolilo-(3)- -karbonamidometylo/-benzenosulfonylo] - N'-cyklo- oktylomocznik o temperaturze topnienia 195°C.Z chlorku kwasu 5-metyloizoksazolo-3-karboksy- lowego i chlorowodorku 4-/gamma-aminopropylo/- -benzenosulfonamidu otrzymano 4-[gamma-/5-me- tyloizoksazolilo-(3)-karbonamido/ - propyleno] - ben- zenosulfonamid o temperaturze topnienia 171°C, nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cyklo¬ heksylu otrzymano N-{4-[gamma-/5-metyloizoksa- zolilo-(3)-karbonamido/-propyleno]-benzenosulfony¬ lo}-N'-cykioheksylomocznik w postaci bezbarwne¬ go drobnokrystalicznego proszku o temperaturze topnienia 180—182°C.Z chlorku kwasu 3,5-dwumetyloizoksazolo-4-kar- boksylowego i chlorowodorku 4-/beta-aminoetylo/- -benzenosulfonamidu otrzymano 4-[beta-/3,5-dwu- metyloizoksazolilo-(4)-karbonamido/ - etyleno] - ben- zenosulfonamid o temperaturze topnienia 173°C, nastepnie z tego zwiazku izocyjanianu cykloheksy¬ lu otrzymano N-{4-[beta-/3,5-dwumetyloizoksazoli- lo-(4)-karbonamido/-etyleno]-benzenosulfonylo}-N'- -cykloheksylomocznik w postaci bezbarwnego drobnokrystalicznego proszku o temperaturze top¬ nienia 167°C.Z chlorku kwasu 3,4-czterometylenoizoksazolo- -(5)-karboksylowego, chlorowodorku 4-/beta-ami- noetylo/-benzenosulfonamidu otrzymano 4-[beta- -/3,4-czterometylenoizoksazolilo - (5) - karbonamido/- -etyleno]-benzenosulfonamid o temperaturze top¬ nienia 162—165°C, nastepnie z tego zwiazku i izo¬ cyjanianu cykloheksylu otrzymano N-{4-{beta-/3,4- -czterometylenoizoksazolilo-(5)-karbonamido/- etyle¬ no]-benzenosulfonylo} -N'-cykloheksylomocznik w postaci bezbarwnego drobnokrystalicznego proszku o temperaturze topnienia 143°C.Z chlorku kwasu 4,5-czterometylenoizoksazolo-3- -karboksylowego chlorowodorku 4-/beta-aminoety- lo/-benzenosulfonamidu otrzymano 4-[beta-/4,5- -czterometyloizoksazolilo-(3)-karbonamido/-etyleno]- -benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 175°C a nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymano N-{4-[beta-/4,5-czterome- tylenoizoksazolilo-(3)-karbonamido/-etyleno] -benze¬ nosulfonylo}-N^cykloheksylomocznik w postaci bezbarwnego drobnokrystalicznego proszku o tem¬ peraturze topnienia 153°C.Z chlorku kwasu 3,5-dwumetyloizoksazolilo-4- . -octowego i chlorowodorku 4-/beta-aminoetylo/- benzenosulfonamidu otrzymano 4-[beta-/3,5-dwu- metyloizoksazolilo-(4)-acetamido/-etylo]-benzenosul- fonamid o temperaturze topnienia 168°C, nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzy¬ mano N-{4-[beta-/3«,5-dwumetyloizoksazolilo-(4)- -acetamido/-etyleno] - benzenosulfonylo} - N'- cyklo- heksylomocznik w postaci bezbarwnego drobno¬ krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 160—163°C.Z chlorku kwasu 3-metyloizoksazolo-3-karboksy- lowego i chlorowodorku 4-/beta-aminopropylo/- -benzenosulfonamidu otrzymano 4-[beta-/5-metylo- izoksazolilo-(3)-karbonamido/-propylo] - benzenosul- fonamid o temperaturze topnienia 174°C nastepnie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6069 662 10 ^ tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzy¬ mano N-{4-[beta-/5-metyloizoksazolilo-(3)-karbona- mido/-propyleno] - benzenosulfonylo} - N'- cyklohek- sylomocznik o temperaturze topnienia 158°C.Z chlorku kwasu 5-metyloizoksazolo-3-karbo- ksylowego i chlorowodorku 4-/alfa-aminopropylo/- -benzenosulfonamidu otrzymano 4-[alfa-/5-metylo- izoksazolilo-(3)-karbonamido/-propyleno] - benzeno- sulfonamid o temperaturze topnienia 165°C na¬ stepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymano N-{4-[alfa-/5-metyloizoksazolilo-(3)-kar- bonarnido/-propyleno]-benzenosulfonylo} - N'-cyklo- heksylomocznik o temperaturze topnienia 185°C.Z chlorku kwasu l,5-dwumetylopirazolo-3-karbo- ksylowego (wytworzony z odpowiedniego kwasu karboksylowego i chlorku tionylu i chlorowodorku 4-/beta-aminoetylo/-benzenosulfonamidu otrzyma¬ no 4-[beta-/l,5-dwumetylópirazolilo-(3)-karbonami- do/-etyleno]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 225°C, nastepnie z tego zwiazku i izo¬ cyjanianu cykloheksylu otrzymano N-{4-[beta-/l,5- -dwumetylopirazolilo - (3) - karbonamido/ - etyleno]- -benzenQsulfbnylo}-N'-cykloheksylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 205—207°C.Z chlorku kwasu 3-metyloizotiazolo-5-karboksy- lowego i chlorowodorku 4-/beta-aminoetylo/-ben- zenosulfonamidu otrzymano 4-[beta-/3-metyloizo- tiazelilo-(5)-karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 190°C, nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymano N- -{4 - [beta - /3-metyloizotiazolilo-(5)- karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo} - N'- cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 176°C.Z chlorku kwasu 5-metyloizoksazolo-3-karboksy- lowego i chlorowodorku 3-/beta-aminoetylo/-ben- zenosulfonamidu otrzymano 3-[beta-/5-metyloizo- ksazolilo-(3)-karbonamido/- etyleno] -benzenosulfo¬ namid o temperaturze topnienia 155°C, nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu o trzy¬ mano N-{3-[beta-/5-metyloizoksazolilo-(3)-karbona- mido/-etylo] - benzenosulfonylo} - N'- cykloheksylo¬ mocznik o temperaturze topnienia 176°C.Przyklad III. Wedlug przykladu I otrzyma¬ no z chlorku kwasu l-fenylo-5-metylopirazolo-3- -karboksylowego (wytworzony z odpowiedniego kwasu karboksylowego i chlorku tionylu) i chlo¬ rowodorku 4-/beta-aminoetylo/-benzenosulfonamidu 4 - [beta -/l- fenylo-5-metylopirazolo-(3)-karbonami- do/-etylo]-benzenosulfonamid o temperaturze top¬ nienia 174°C, który poddano reakcji z izocyjania¬ nem cykloheksylu i otrzymano N-{4-[beta-/l-feny- lo-5-metylopirazolo-(3)-karbonamido/-etylo] - benze¬ nosulfonylo}-N'-cykloheksylomocznik o temperatu¬ rze topnienia 94°C.Analogicznie z chlorku l-fenylo-5-metylopirazo- lo-3-karboksylowego (wytworzony z odpowiednie¬ go kwasu karboksylowego i chlorku tionylu) i chlo¬ rowodorku 4-/beta-aminoetylo/-benzenosulfonami- du otrzymano 4-[beta-/3,4-dwuchloroizotiazolo-(5)- -karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamid o tempe¬ raturze topnienia 168—170°C, który poddano reak¬ cji z izocyjanianu cykloheksylu i otrzymano N-{4- - [beta - /3,4 - dwuchloroizotiazolo-(5)-karbonamido/- - etylo]-benzenosulfonylo} - N'- cykloheksylomocznik o temperautrze topnienia 196°C. 10 15 30 35 40 55 Z chlorku kwasu 4-chloro-5-metyloizoksazolo-3- -karboksylowego i chlorowodorku 4-/beta-amino- etetylo/-benzenosulfonamidu otrzymano 4-[beta-/4- -chloro-5-metyloizoksazolo -(3)- karbonamido/ - ety¬ lo]-benzenosulfonamid o temperaturze 193°C, któ¬ ry poddano reakcji z izocyjanianem cykloheksylu i otrzymano N-{4-[beta-/4-chloro-5-metyloizoksazo- lo-(3)-karbonamido/ - etylo] - benzenosulfonylo} - N'- -cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 191°C.Z chlorku kwasu 5-metyloizoksazolo-3-karboksy- lowego i chlorowodorku 4-/beta-metyloaminoetylo/- -benzenosulfonamidu otrzymuje sie 4-[beta-/5-me- tyloizoksazolilo -(3)- karboksymetyloamino/ - etylo] - -benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 148°C, który poddaje sie reakcji z izocyjanianem cykloheksylu i otrzymuje sie N-{4-[beta-/5-metylo- izoksazolilo-(3)-karboksymetyloamino/-etylo]-benze- nosulfonylo}-N'-cykloheksylomocznik o temperatu¬ rze topnienia 145—147°C.Chlorowodorek 4-/beta-metyloamirioetylo/-benze- nosulfonamidu otrzymuje sie analogicznie jak chlo¬ rowodorek 4-/beta-aminoetylo/rbenzenosulfonami-k du (E. Miller et al., Am. Soc, 62, strony 2099—2102, 1940) przez chlorosulfonowanie N-metylo-N-beta- -fenyloetyloamidu, reakcje otrzymanego sulfochlor- ku z amoniakiem do sulfonamidu o temperaturze 150°C i jego zmydlenie za pomoca kwasu solnego, Analogicznie otrzymano z chlorku kwasu S-ety- loizoksazolo-3-karbolizylowego i chlorowodorku 4- -/beta-aminoetylo/-benzenosulfonamidu .. 4-[beta-^5- -etyloizoksazolo-3-karbonamido/-etylo] -benzenosul¬ fonamid w postaci bezbarwnych krysztalów o tern-* peraturze topnienia 197°C (z etanolu), który pod¬ dano reakcji z izocyjanianem cykloheksylu i otrzy¬ mano N-{4-[beta-/5-etyloizoksazolo-(5)-karbonami- do/-etylo] -benzenosulfonylo} - Nr-cykloheksylomocz¬ nik o temperaturze topnienia 192°C.Ponizszy przyklad obrazuje dzialanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.Przyklad IV. Zbadano dzialanie obnizajace stezenie cukru we krwi u szczurów karmionych na poczatku próby, stosujac N-{4-[beta-/5-metylo- izoksazolo-(3)- karbonamido/ - etyleno] - benzenosul¬ fonylo}-^-cykloheksylomocznik i dla porównania znany N-/4-tolilosulfonylo/-N'-butylomocznik (Tol- butamid). Wyniki prób podano w ponizszej tabeli 1, w której ilosc cukru we krwi podano w procen¬ tach ilosci poczatkowej.Tablica 1 65 Godzi¬ ny po poda¬ niu le¬ ku 1,5 5 N-{4-[beta-5-metyloizo- ksazolilo-(3)-karbonami- do/-etylo]-benzenosulfo¬ nylo} - N'- cykloheksylo¬ mocznik Dawka w mg/kg 0,1 64 72 0,1 I 10 51 71 47 67 Tolbumid 5 94 95 10 90 8669 662 11 Toksycznosc N-{4-[beta-/5-metyloizoksazolilo-(3)- -karbonamido/-etylo]-benzenosulfonylo} - N'- cyklo- heksylomocznika jest nieznaczna i wynosi dla my¬ szy 2,8 g/kg ciala przy podawaniu per os. W ce¬ lach leczniczych podaje sie np. N-{4-[beta-/5-mety- loizoksazolilo-(3)-karbonamido/-etylo]-benzenosulfo- 12 nylo}-N'-cykloheksylomocznik w tabletkach lub kapsulkach doustnie przykladowo w dawkach 1— 10 mg na osobe. W tablicy 2 podano dzialanie obnizajace stezenie cukru we krwi przykladowo wybranych arylosulfonylomoczników otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Tablica 2 1 Nazwa zwiazku N-{4-[alfa-/5-metyloizoksazolo-(3)-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cykloheksylomocz- nik 1 N-{4-[alfa-/5-metyloizoksazolo-(3)-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-/4-metylocyklohek- sylo/-mocznik N-{4-[-/5-metyloizoksazolo-(3)-karbonamido/-ety- lo]-benzenosulfonyloj-N^cykloheksylomocznik N-{4-[beta-/5-metyloizoksazolo-(3)-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cykloheptylomocz- nik N-{4-[beta-/5-metyloizoksazolo-(3)-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-/2,5-endometyleno- cykloheksylometylo/-mocznik N-{4-[beta-/4,5-czterometylenoizoksazolo-(3) -kar- bonamido/-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-cyklohek- sylomocznik N-{4-[beta-/3-metyloizoksazolo-(5)-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-cykloheksylomocz- nik N-{4-[beta-/3,4-czterometylenoizoksazolo-(5)-kar- bonamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-cyklohek- sylomocznik N-{4-[beta/l,5-dwumetylopirazolo-(3)-karbonami- do/-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-cykloheksylo- mocznik N-{4-[beta-/3-metyloizotiazolo-(5)-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cykloheksylomocz- nik N-{4-[beta/3,4-dwuchloroizotiazolo-(5)-karbona- mido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cykloheksylo- mocznik Zmiana stezenia cukru we krwi w % do grupy kontrolnej u odzywianych szczurów Dawka p.o mg/kg 0,01 0,1 0,01 0,1 0,01 0,1 0,01 0,1 0,01 0,1 0,01 0,1 0,05 0,1 0,01 0,1 0,1 1 1,0 0,1 1,0 1,0 10,0 Godziny po podaniu | 1,5 | 3 10 •48 14 7 18 44 15 38 16 35 21 47 8 17 17 45- 10 20 10 23 19 56 8 38 13 38 11 32 1 10 32 7 21 16' 39 6 11 15 37 12 26 14 16 21 50 PL PL