PL69528B1

PL69528B1 -

Info

Publication number: PL69528B1
Application number: PL13232769A
Authority: PL
Priority date: 1969-03-13
Filing date: 1969-03-13
Publication date: 1973-04-30

Description

14.111.1968 Szwajcaria Opublikowano: 20.08.1974 69528 K1.12p,9 MKPC07d 49/34 Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonamidu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonamidu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alke- nylowa o 3—4 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa, a X oznacza atom wodoru, atom chlorowca do liczby atomowej 35, grupe metylowa, metoksylowa lub metylotio lub grupe acetylowa, oraz ich sole addycyjne z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi sa dotychczas nieznane.Stwierdzono, ze zwiazki te posiadaja cenne wlasci¬ wosci farmakologiczne, zwlaszcza l-(p-chlorofenylosul- fonylo)-2-imino-3-butyloimidazolidyna, 1-(p-metoksyfeny- losulfonylo)-2-imino-3-butykimidazolidyna, 1-(p-tolilo- sulfonylo)-2-imino-3-butyloimidazolidyna, l-(p-metylotio- fenylosulfonylo)-2-imino-3-cykloheksyloimidazolidyna, 1 - ^p^u«tylofenylosulfonyk)-2-imiiio-3-alliloimidazolidyna oraz 1 -(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-n-propyk)-5-etyloimi- dazolidyna wykazuja przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi co czyni je odpowiednimi do leczenia cukrzycy.Dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi wykazano w próbach porównawczych u cieplokrwistych zwierzat na przyklad u szczurów.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 Ri jako nizsza grupa alkilowa oznacza na przyklad grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, Il-rzed. butylowa lub izopropylowa, dalej jako grupa alkenylowa oznacza grupe allilowa, 1-metyloaUilowa, 2-metyloaUt- lowa lub grupe 2-butenylowa; jako grupa cykloalkilowa oznacza grupe cyklobutylometylowa, cyklopentylowa, cyklopentyiometylowa, cykloheksylowa, cykloheksylome- tylowa lub cykloheptylowa.$ Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogól* nym 1 wytwarza sie przez kondensacje zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym X, Ri i R2 maja zna¬ czenie podane przy wzorze 1, a R3 oznacza wodór, grupe arylometylowa, dwuarylometylowa lub trójarylo- 10 metylowa, grupe metylowa, lub grupe allilowa, ze zdolna do reakcji pochodna kwasu cyjanowego z zam¬ knieciem pierscienia i ewentualnie z odszczepieniem halogenku-R3 i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ prowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicz- 15 nym lub organicznym.R3 jako grupa arylometylowa, dwuarylometylowa lub trójarylometylowa oznacza na przyklad grupe benzy¬ lowa, benzhydrylowa lub tritylowa. 2B Jako zdolne do reakcji pochodne kwasu cyjanowego nadaja sie ehlorowcocyjany, jak chlorek cyjanu, lub bromek cyjanu lub estry kwasu cyjanowego, zwlaszcza cyjanian fenylu. Reakcja nastepuje korzystnie w obec¬ nosci mieszajacego »i$ lub nie mieszajacego sie z woda 2£ obojetnego rozpuszczalnika organicznego w obecnosci lub w nieobecnosci wody. Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa na przyklad weglo¬ wodory, jak benzen, toluen i ksylen, nizsze alkanoie, jak metanol lub etanol, ciecze typu eterów, jak eter, m dioksan lub czterowodorofuran, weglowodory chloro- 6952869528 wane, jak chlorek metylenu, nizsze ketony, jak aceton lub keton metylowoetylowy, estry kwasu karboksylo- wego, jak octan etylu, nitryle kwasu karboksylowego, jak acetonitryl lub sulfony, jak dwutlenek czterowo- dorotiofenu. Reakcje prowadzi sie w obecnosci lub w nieobecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodki wiazace kwas nadaja sie zasady nieorganiczne lub sole, na przyklad wodorotlenki metali alkalicznych, wodo¬ roweglany metali alkalicznych, weglany metali alkalicz¬ nych lub fosforany metali alkalicznych, jak odpowia¬ dajace zwiazki sodowe lub zwiazki potasowe. Dalej stosuje sie takze weglan wapniowy jak równiez fos¬ foran wapniowy i weglan magnezowy.Jako substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 na¬ daja sie takie zwiazki których symbole X, Ri, R2 i R3 maja znaczenie podane przy omawianiu wzorów 1 i 2.Taka grupa substancji wyjsciowych sa N-(2-aminoetylo)- -benzenosulfonamidy podstawione w pierscieniu ben¬ zenowym rodnikiem X w polozeniu para. Zwiazki te wytwarza sie na przyklad przez reakcje 1-fenylosulfo- nyloazyrydyny podstawionej rodnikiem X z amina za¬ wierajaca rodniki R3 i R1# Przedstawiciele wspomnia¬ nych azyrydyn sa opisane w literaturze, na przyklad 4'-(azyrydyn-l-ylosulfonylo)-acetanilid [por. R. Lehmann i inni Buli. Soc. Chim. Belges 55, 52—97 (1946); C. A. 41, 5475 f (1947)]. Dalsze azyrydyny tego typu wytwa¬ rza sie analogicznie.Druga grupe substancji wyjsciowych stanowia zwiaz¬ ki odpowiadajace pierwszej grupie, podstawione w gru¬ pie etylenowej nizsza grupa alkilowa R2. Wytwarza sie je na przyklad nastepujaco.Wychodzi sie z chlorków benzenosulfonylu podsta¬ wionych w polozeniu para rodnikiem X i poddaje je reakcji z 2-alkiloazyrydyna [por. A. Weissberger, He- terocyclic Compounds with Three- and Four-Membered Rings, Part One, John Wiley Sons Inc. London (1964)] W obecnosci rozcienczonego lugu sodowego otrzymujac odpowiadajace l-fenylosulfonylo-2-alkiloazyrydyny; azy¬ rydyny te poddaje sie reakcji z amina zawierajaca rodniki R3 i Ri analogicznie jak odpowiadajace 1-fe- nylosulfonyloazyrydyny.Odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R2 przyjmuje polozenie 5, po¬ lega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1 kon- densuje sie i cyklizuje ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 4, w którym Ri ma znaczenie podane przy wzorze 1 lub z pochodna metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych takiego zwiazku i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Odpowiednimi pochodnymi metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych o wzorze ogólnym 4 sa po¬ chodne sodowe, potasowe, litowe ewentualnie wapnio¬ we. Kondensacje prowadzi sie korzystnie w cieczy typu eterów, na przyklad w eterze, czterowodorofura- nie dioksanie, anizolu lub w eterze dwumetylowym glikolu etylenowego.Odpowiednimi substancjami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 3 sa na przyklad takie zwiazki, których symbole R2 i X maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1. Sposób wytwarzania tych zwiazków zostal wyjasniony przy omawianiu poprzedniej metody.Jeszcze inna odmiana sposobu wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym X ma znaczenie po¬ dane przy wzorze 1 kondensuje sie i cyklizuje ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku zawierajacego grupy wodorotlenowe o wzorze ogólnym 6, w którym Rx _ i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1 i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Odpowiednimi zdolnymi do reakcji estrami zwiazków zawierajacych grupy wodorotlenowe o wzorze ogólnym 10 6 sa na przyklad halogenki, zwlaszcza chlorki lub bromki, dalej estry kwasu sulfonowego, na przyklad o- lub p-toluenosulfonian lub metanosulfonian. Kon¬ densacje prowadzi sie korzystnie w mieszajacym sie lub nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku w 15 obecnosci lub nieobecnosci wody. Jako rozpuszczalniki stosuje sie alkanole, na przyklad butanol, ciecze typu eterów, na przyklad dioksan, eter jednometylowy gli¬ kolu dwuetylowego, amidy kwasów karboksylowych, jak N,N-dwumetyloformamid lub sulfotlenki, jak sul- 20 fotlenek metylu. Korzystnie jest prowadzic kondensacje w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako taki stosuje sie niektóre zwiazki wymienione w pierwszym spo¬ sobie, dalej takze trzeciorzedowe zasady organiczne, jak na przyklad N,N-dwuizopropyloetyloamina.M Jako zwiazki wyjsciowe w sposobie tym stosuje sie na przyklad wymienione zdolne do reakcji estry zwiaz¬ ku zawierajacego grupy wodorotlenowe o wzorze ogól¬ nym 6, których symbole Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Grupe bromków o wzorze ogólnym 6 otrzymuje sie na przyklad, jezeli 1-alkilo- azyrydyne [por. A. Weissberger, Heterocyclic Compo¬ unds with Three and Four-Membered Rings, Part One, John Wiley Sons Inc., London (1964)] poddaje sie reakcji z bromkiem cyjanu w dioksanie.Jeszcze inna odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zdolny do reakcji ester zwiazku o wzorze ogólnym 7, w którym X i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1 kon¬ densuje sie i cyklizuje z amina o wzorze ogólnym ^ R1-NH2, w którym Ri ma znaczenie podane przy wzorze 1 i ewentualnie otrzymany zwiazek przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Odpowiednimi zdolnymi do reakcji estrami zwiazku 45 zawierajacego grupy wodorotlenowe o wzorze ogólnym 7 sa na przyklad halogenki, zwlaszcza chlorki lub bromki lub sulfoniany, zwlaszcza benzenosulfonian pod¬ stawiony w polozeniu para rodnikiem X. Kondensacje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku. Jako taki 50 nadaja sie na przyklad te same rozpuszczalniki jakie stosuje sie w poprzednim sposobie.Korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodki wiazace kwas nadaja sie przede wszystkim stosowane w nadmiarze zasady o 55 wzorze ogólnym R1-NH2.Jako substancje wyjsciowe w sposobie tym nadaja sie na przyklad wspomniane zdolne do reakcji estry zwiazków zawierajacych grupy wodorotlenowe o wzo¬ rze ogólnym 7, w którym symbole X i R2 maja ^ znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Grupe takich zwiazków wytwarza sie na przyklad nastepujaco: wychodzi sie z azyrydyny i poddaje ja reakcji z bromkiem cyjanu otrzymujac N-(2-bromo- etylo)-cyjanamid; cyjanamid ten kondensuje sie w ace- 65 tonie chlorkiem benzenosulfonylu podstawionym w po- 30 356952S lozeniu para rodnikiem X, w obecnosci rozcienczonego lugu sodowego z odszczepieniem chlorowodoru otrzy¬ mujac odpowiadajacy N-(2-chloroetylo)-N-cyjanobenze- nosulfonamid.Dalsza odmiana sposobu wytwarzania zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 1 polega na tym, ze sól addycyjna o wzorze ogólnym 8, w którym X, Ri i R2 maja zna¬ czenie podane przy wzorze 1, a Y oznacza atom chlo¬ rowca cyklizuje sie przez ogrzewanie i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Y jako chlorowiec oznacza na przyklad brom lub chlor.Kondensacje przez ogrzewanie prowadzi sie w roz¬ puszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa ciecze wysokowrzace, na przyklad etery, jak eter dwumetylowy glikolu dwuetylowego, lub amidy kwasów karboksylowych, jak N,N-dwume- tyloformamid.Odpowiednimi substancjami wyjsciowymi w sposobie tym sa zwiazki o wzorze ogólnym 8, w którym symbole X, Y, Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzorów 1 i 8. Grupe takich substacji wyjsciowych wytwarza sie na przyklad jezeli wychodzi sie z chlorków benzenosulfonylu podstawionych rod¬ nikiem X w polozeniu para i kondensuje je z cyjana¬ midem sodowym w srodowisku wodnym otrzymujac pochodne sodowe odpowiadajacych N-cyjanobenzeno- sulfonamidów; te produkty kondensacji poddaje sie nastepnie reakcji z chlorowodorkami N-(2-chloróetylo)- ¦aminy podstawionymi przy azocie rodnikiem Ri.Jeszcze inna odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, polega na tym^ ze zdolna do reakcji funkcyjna pochodna kwasu sulfonowego w wzo¬ rze ogólnym 9, w którym X ma znaczenie podane przy wzorze 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 10, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1 i o ile jest to pozadane otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Jako zdolna do reakcji funkcyjna pochodna kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 9 nadaje sie na przy¬ klad halogenek, zwlaszcza chlorek lub takze bezwodnik o wzorze ogólnym 9a, w którym X ma znaczenie podane przy wzorze 1.Reakcja nastepuje korzystnie w obecnosci miesza¬ jacego lub nie mieszajacego sie z woda obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w obecnosci lub nieobec¬ nosci wody. Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalni¬ kami organicznymi sa na przyklad weglowodory, jak benzen, toluen, lub ksylen, ciecze typu eterów, jak eter, dioksan lub czterowodorofuran, weglowodory chlo¬ rowane, jak chlorek metylenu oraz nizsze ketony, jak aceton lub keton metylowoetylowy. Korzystnie jest dodac do roztworu reakcyjnego srodek wiazacy kwas.Jako takie nadaja sie na przyklad zasady lub sole nieorganiczne wymienione przy omawianiu pierwszewo sposobu. Dalej stosuje sie takze zasady organiczne, jak na przyklad pirydyna, trójmetyloamina lub trój- etyloamina, N,N-dwuizopropylometyloamina lub koli- dyna, przy czym dodane w nadmiarze sluza one takze jako rozpuszczalnik.Jako substancje wyjsciowe w sposobie tym stosuje sie na przyklad zwiazki o wzorze ogólnym 10, w którym symbole Ri i R2 maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1. 1-metylos 1-cykloheksylo- i l-(2-cykk)heksyloetyio)- -2-aminoimidazolina sa w literaturze opisane. Dalsze 5 substancje wyjsciowe tego typu wytwarza sie analo¬ gicznie. Wedlug pierwszego sposobu wychodzi sie z etylenodwuamin podstawionych przy azocie rodnikiem Ri; te etylenodwuaminy daja z dwusiarczkiem wegla odpowiadajace 2-tioimidazolidyny, które przeprowdza w sie z jodkiem metylu w odpowiadajace jodki 2^metylo- tio-2-imidazoliniowe, które z kolei poddaje sie reakcji z amoniakiem. Wedlug drugiego sposobu otrzymuje sie te same substancje wyjsciowe jezeli etykmodwu- aminy podstawione rodnikiem Ri przy azocie poddaje I5 sie reakcji z chlorkiem cyjanu, lub wedlug trzeciego sposobu jezeli te sama etylenodwuamine kondensuje sie z sola S-metyloizotiomocznika do odpowiadajacych 1- -(2-aminoetylo)-guanidyn, które cyklizuje sie przez og¬ rzewanie. Jako czwarty sposób wytwarzania tych zwiaz- 20 ków wchodzi w rachube reakcja 2-iminoimidazolidyny z halogenkiem-Ri.Substancjami wyjsciowymi innego typu o wzorze ogólnym 10 sa 2-imino-4-metylo-2-imidazoliny podsta¬ wione w polozeniu 1 rodnikiem Ri. Do zwiazków 25 takich dochodzi sie na przyklad nastepujaco. Wychodzi sie z chlorków 2-chloropropionylu poddajac je reakcji z aminami podstawionymi przy azocie rodnikiem Ri, i otrzymuje N-Ri-2-chloropropionamidy; amidy te z benzyloamina daja N-Ri-(2-benzyIoamino)-propionami- 30 dy, które za pomoca wodorku litowoglinowego redukuje sie do N-Ri-N'-benzylo-l,2-propanodwuamin; zwiazki redukcji odbenzylowuje sie przy uzyciu wegla palla¬ dowego i wodoru otrzymujac odpowiadajace N-Ri-1,2- -propanodwuaminy, które kondensuje sie z bromkiem 33 cyjanu z zamknieciem pierscienia. Homologi l-Ri-2- -amino-4-etylo-2-imidazoliny wytwarza sie analogicznie jezeli wychodzi sie z chlorku 2-chlorobutyrylu.Inna odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wez¬ szym zakresie wzoru ogólnego 1, o wzorze ogólnym 40 la, w którym X i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1 a R\ oznacza grupe alkilowa o 3—4 atomach wegla, polega na redukcji zwiazku o, wzorze ogólnym U, w którym X i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1 a R1 oznacza nizsza grupe alkenylowa o 3—4 atomach wegla, po czym otrzymany .zwiazek ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Redukcje prowadzi sie korzystnie wodorem w obec- -0 nosci katalizatora w rozpuszczalniku. Odpowiednimi katalizatorami sa na przyklad katalizatory —* metale szlachetne, jak na przyklad pallad osadzony na przyklad na weglu i dalej nikiel Raneya.Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad alka- 55 noie, jak metanol, lub etanol, dalej dioksan. Korzystnie jest prowadzic redukcje pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej.Jako substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 11 t nadaja sie zwiazki, których symbole X, R2 iRj maja znaczenie podane przy omawianiu wzorów 1 i 11.Zwiazki takie wytwarza sie na przyklad metoda podana w pierwszym sposobie.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymane sposobem cj wedlug wynalazku przeprowadza sie nastepnie o ile 49 6069528 jest to pozadane w sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Sole te otrzymuje sie na przyklad przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 1 z równo¬ waznikowa iloscia kwasu w odpowiednim rozpuszczal¬ niku wodnoorganicznym lub organicznym, jak na przy¬ klad metanol, etanol, eter etylowy, chloroform lub chlorek metylenu.Do stosowania jako srodki lecznicze mozna wpro¬ wadzic zamiast wolnych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ich farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami.Odpowiednimi solami addycyjnymi sa na przyklad sole z kwasem chlorowodorowym, z kwasem bromo- wodorowym, z kwasem siarkowym, kwasem fosforo¬ wym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, fj-hydro- ksyetanosulfonowym, z kwasem octowym, mlekowym, szczawiowym, bursztynowym, fumarówym, maleinowym, jablkowym, winowym, cytrynowym, salicylowym, feny- looctowym, migdalowym i z kwasem embonowym, jak równiez sole z obnizajacymi poziom cukru we krwi sulfonylomocznikami, jak na przyklad 1-toluenosulfo- nylobutylomocznik, p-chlorobenzeno-sulfonylopropylo- mocznik, p-[2-(metoksy-5-chk)robenzamido)-etylo]-fenylo- sulfonylocykloheksylomocznik.Nowe substancje biologicznie czynne podaje sie ko¬ rzystnie doustnie. Dawki dzienne wahaja sie od 100 do 500 mg dla doroslych o normalnej wadze. Odpo¬ wiednie postacie dawki jednostkowej, jak drazetki, tab¬ letki, zawieraja korzystnie $0—500 mg substancji bio¬ logicznie czynnej czyli 20—80% zwiazku o wzorze ogólnym 1.Do wytwarzania tabletek albo rdzeni drazetek miesza sie substancje biologicznie czynna ze stalymi sproszko¬ wanymi nosnikami, jak laktoza, sacharoza, sorbit, man¬ nit; ze skrobiami jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, dalej ze sproszkowa¬ nym blaszencem lub sproszkowana pulpa cytrusowa; z pochodnymi celulozy lub z zelatyna, ewentualnie z dodatkiem takich srodków jak stearynian magnezowy lub stearynian wapniowy lub póliglikole etylenowe.Rdzenie drazetek powleka sie na przyklad stezonymi roztworami cukru, które na przyklad zawieraja jeszcze gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu lub tez lakierem rozpuszczonym w latwo lotnym rozpuszczal¬ niku organicznym lub w mieszaninie takich rozpusz¬ czalników. Do tych powlok dodaje sie barwniki, na przyklad do znakowania róznych dawek substancji bio¬ logicznie czynnej.Jako dalsze postacie dawki jednostkowej do poda¬ wania doustnego nadaja sie kapsulki do zamykania z zelatyny oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i srodka zmiekczajacego, jak gliceryna. Kapsulki do zamykania zawieraja substancje biologicznie czynna korzystnie jako granulat, na przyklad w mieszaninie ze srodkami wypelniajacymi, jak skrobia kukurydzia¬ na ilub ze srodkami takimi, jak talk lub stearynian magnezowy i ewentualnie z srodkami stabilizujacymi, jak pirosiarczyn sodowy (Na2S205) lub kwas askor¬ binowy. W miekkich kapsulkach subtsancja biologicznie czynna jest rozpuszczona lur zawieszona korzystnie w odpowiednich cieczach, jak ciekle póliglikole ety¬ lenowe, przy czym równiez dodaje sie srodki stabili¬ zujace.Przytoczone przepisy wyjasniaja blizej wytwarzanie tabletek i drazetek: a) 1000 g l-(p-chlorofenylo)-2-imino-3-butyloimidazo- lidyny miesza sie z 500 g laktozy i 270 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza wodnym roztworem 8,0 g zelatyny i granuluje na sicie. Po wysuszeniu 5 mieszajac dodaje sie 60,0 g skrobi ziemniaczanej, 60,0 g talku, 10,0 g stearynianu magnezowego oraz 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu i prasuje mieszanine na 10 000 tabletek po 200 mg wagi kazda i po 100 mg zawartosci substancji biologicznie czynnej w celu do- 10 kladniejszego dawkowania. b) Z 1000 g l-(p-metoksyfenylosulfonyló)-2-imino-3- -Hl-rzed. butyloimidazolidyny, 345,0 g laktozy i wod¬ nego roztworu 6,0 g zelatyny wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 10,0 g koloidalnego 15 dwutlenku krzemu, 40,0 g talku, 40,0 g skrobi ziem¬ niaczanej oraz 5,0 g stearynianu magnezowego i pra¬ suje na 10 000 rdzeni drazetek. Nastepnie powleka sie je stezonym syropem z 533,0 g krystalicznej sa¬ charozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arabskiej, 250,0 g 20 talku, 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,5 g barwnika i suszy. Otrzymane drazetki waza po 240 mg i zawieraja po 100 mg substancji biolo¬ gicznie czynnej.Przytoczone przyklady wyjasniaja wykonanie wyna- 25 lazku nie ograniczajac jego zakresu. Temperatury sa wyrazone w stopniach Celsjusza.Przyklad I a) 25,6 g N-(2-propyloaminoetylo)- -p-toluenosulfonamidu rozpuszcza sie w 100 ml 2 n 30 lugu sodowego i ochladzajac dodaje w temperaturze 20—30° 10,6 g bromku cyjanu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na przeciag 10 minut po czym wydzie¬ lone krysztaly odsacza sie. Surowy produkt przekrysta- lizowuje sie z octanu etylu po czym l-(p-tolilosufony- 35 lo)-2-imino-3-porpyloimidazolidyna topnieje przy tem¬ peraturze 95—96°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: b) Roztwór 190,5 g chlorku p-toluenosulfonylu w 250 ml acetonu dodaje sie po kropli w ciagu 20 minut mieszajac do ochlodzonego do temperatury —10° roz¬ tworu 43,0 g azyrydyny w 300 ml 4 n lugu sodowego.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0—10° ochladzajac przy tym. Nastep¬ nie do mieszaniny dodaje sie 2 litry wody i ekstrahuje sie trzykrotnie za pomoca 500 ml eteru. Ekstrakt ete¬ rowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próznia. Pozostalosc, surowa l-(p-tolilosulfonylo)- azyrydyna topnieje w temperaturze 54—56°. 50 c) Roztwór 19,7 g l-(p-tolilosulfonylo)-azyrydyny w 100 ml dioksanu oraz 15 ml wody dodaje sie po kropli wJ temperaturze pokojowej do 100 ml propyloaminy i mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje 95 pod próznia. Przekrystalizowana pozostalosc z miesza¬ niny octanu etylu i eteru naftowego stanowi czysty N-(2-propyloaminoetylo)-p-toluenosulfonamid o tempe¬ raturze topnienia 39—41°. 60 Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie la otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujace produkty koncowe: a) przy uzyciu 27,0 g N-(2-III-rzed. butyloamino- etyio)-p-toluenosulfonamidu o temperaturze topnienia 65 67—68* (z octanu etylu — eteru) otrzymuje sie lr(p- 40 45tolilosulfonylo)-2-imino*3-III-red. butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 130—131 °t przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ic) z 19,7 g l-(p-tolilosiu^onyiQ)-azyrydyny i 100 ml Ill-rzed. butyloaminy, i b) b) przy uzyciu 29,6 g N-(2-cykloheksyloaminoetylo)- -p-toluenosulfonamidu o temperaturze topnienia 65— 66° (z eteru) otrzymuje sie l^tolUroulfonylo)-2-irnino- -3-cykloheksyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 118—120°, przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ic) z 19,7 g Hto- lilosulfonylo)-azyrydyny i 100 ml cyklobejksyloaminy.Przyklad III. a) 24,4 g N-(2-metyloaminoetylo)- -p-metoksybenzenosulfonamidu rozupszcza sie w 100 ml 2 n lugu sodowego i ochladzajac dodaje w tempera¬ turze 20—30° 10,6 g bromku cyjanu. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie na przeciag 3 godzin, po czym wydzielone krysztaly odsacza sie. Surowy produkt prze- krystalizowuje sie z metanolu, przy czym l-(p-meto- ksyfenylosulfonylo)-2-imino-3-metyloimidazolidyna top¬ nieje w temperaturze 104—107°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: b) Roztwór 20,6 g chlorku p-metoksybenzenosulfo- nylu w 250 ml acetonu dodaje sie po kropli w ciagu 20 minut mieszajac do ochlodzonego do temperatury —10° roztworu 4,3 g azyrydyny w 300 ml 4 n lugu sodowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin przy temperaturze 0—10°, ochladzajac. Na¬ stepnie do mieszaniny dodaje sie 2 litry wody i ekstra¬ huje ja trzykrotnie za pomoca 500 ml eteru. Ekstrakt eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod próznia. Pozostalosc l-(p-metoksyfenylo- sulfonylo)-azyrydyna topnieje w temperaturze 45—46° (z octanu etylu — eteru naftowego). c) Roztwór 213 g l rydyny w 100 ml dioksanu oraz 15 ml wody dodaje sie po kropli w temperaturze pokojowej do 300 ml 33% metyloaminy w etanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia w ciagu godziny pod chlodnica zwfotna, po czym odparowuje pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionko¬ wym. Z frakcji chtoroform-ctanol (9:1) otrzymuje sie N^2-metykaminoetyk)-pHiM)toksybenzenosuifonamid, który prajekrystalizowany z octanu etylu posiada tem¬ perature topnienia 68—69°.Przyklad IV. Analogicznie jak w przykladzie nia) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujace produkty koncowe; "a) przy uzyciu 28,6 g NK2-butyloaminoetyk)-p-me- toksybenzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 66— 68° (z eteru) otrzymuje sie !-)* -2-iminó-3-butylo-imidazolidyne o temperaturze topnie¬ nia 85—86°, przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III c) z 21,3 g l-(o-metoksyfenylosulfonylo)-azyrydyny i 500 ml butylo* aminy. b) przy uzyciu 28,6 g N-<2-III-rzed. butyloamino- etylo)-p-metoksybenzeno»uUonamidu o temperaturze topnienia 97—99° (z eteru) otrzymuje sie l-(p-meto- ksyfenyiosulfonylo)-2-imino-3-III-rzed. butyioimidazoti- dyue o temperaturze topnienia 107—108° (z metanolu), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicz- nie jak w przykladzie III c). z 21,3 g l^p-metoksy* fenylosulfonylo)-azyrydyny i 500 ml IH-rzed. byt/lo? aminy.Przyklad V. Analogicznie Jak w przykladzie III a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cy¬ janu nastepujace produkty koncowe: a) przy uzyciu 28,8 g N-(2-propyloaminoetylo-p-me- tylotiobenzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 79—81 * (z octanu etylu) otrzymuje sie l-(p-metylo- tkfenylosulfonylo)-2-nTdno-3-propyloimidazolidync b) Produkt wyjsciowy przykladu V a) wytwarza, sie nastepujaco: Analogicznie jak w przykladzie III b) 22,3 g chlorku p^netyiotiofenylosulfonylu i 4,3 g azyrydyny daja 1- ** -(p-metylotiofenylosHh*onylo)-azyrydyne (surowy produkt), z której 22,9 g analogicznie jak w przykladzie III c) przeprowadza sie z 500 ml propyloaminy w l-(2-pro- pyloarninoetylo)-p-metylotiobenzenosulfonamid. 10 20 25 30 35 45 50 55 60 65 Przyklad VI. Analogicznie jak w przykladzie I a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujace produkty koncowe: a) przy uzyciu 30,2 g N^-butyloaminoetylo)-p-mety- lotiofenylosulfonamidu o temperaturze topnienia 88—89° (z eteru) otrzymuje sie l-(p-metylotiofenylosulfonylo- -2-imino-3-butyloimidazolidyne o temperaturze topnie¬ nia 87—88° (z eteru), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 22,9 g l-(p-metylotiofenyk»uifonylo)nazyrydyny i 500 ml Ill-rzed. butyloaminy. b) przy uzyciu 30,2 g N-(2-III-rzed. butyloamino- etylo)*p-metylotiofenylosulfonamidu (surowy produkt) otrzymuje sie l-(p-metylotiofenylosulfonylo)-2-imino-3- III-rzed. butyloimidazólidyne o temperaturze topnienia 138—139° (z octanu etylu), przy czym zwiazek wyjscio¬ wy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 22,9 g l-(p-metylotiofenylosulfoaylo)-azyrydyny i 500 ml Ill-rzed. butyloaminy.Dalej analogicznie jak w przykladzie HI a) wycho¬ dzac z 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie nastepu¬ jacy produkt koncowy: c) przy uzyciu 32,8 g N-(2-cykloheksyloaminoctylo)- -pHmetylotiobenzenoftulfonamidu o temperaturze topnie¬ nia 131—132° (z metanolu) otrzymuje sie Hp-metylo- tiofenyloaulfonylo)-24mmo-3KyU<^^ 0 temperaturze topnienia 129—130° (z octanu etylu), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie m c) z 22,9 g l^metytotiofe* nylosulfonyloj-azyrydyay i 300 ml cyklobeksyloammy.Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie 1 a) otrzymuje sie wychodzac z 10*6 g bromku cyjanu; a) przy uzyciu 27,6 g N-(2-p«opyloamine^kpihlo- robenzenosulfonamidu (surowy produkt) otrzymuje sic 1-(p^hlorofonylosulfonylo)-2-imino-3-propyKunidazoli' dyne. Ten produkt koncowy oczyszcza tif przez chro¬ matografie rozdzielcza na zelu krzemionkowym, przy czym Jako eluent sluzy chloroform-etanol 0: i).: Tern peratura topnienia zwiazku wynosi 68—69*. b) zwiazek wyjsciowy otrzepuje sie wychodzac z chlorku p-chlorofenylosulfonylu, który analogicznie jak w przykladzie I b) daje z azyrydyna l-(p-cBorofenyio- sulfonyloazyrydyne (surowy produkt); 21,7 g lei azy¬ rydyny przeprowadza sie analogicznie jak w przykladzie69528 11 I c) z 300 ml propyloaminy w N-(2-propyloamino- etylo)-p-chkrobenzenosufonamid.Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykladzie I a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujace produkty koncowe: a) przy uzyciu 29,0 g N-(butyloaminoetylo)-p-chloro- benzenosulfonamidu (surowy produkt) otrzymuje sie l-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imino-3-butyloimidazolidy- ne o temperaturze topnienia 74—75°, przy czym zwia¬ zek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przy¬ kladzie I c) z 21,7 g l-(p-chlorofenylosulixnylo)-azyry- dyny i 300 ml butyloaminy. b) przy uzyciu 31,6 g N-(2-cykloheksyloaminoetylo)- -p-chlorobenzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 83—84° (z octanu etylu — eteru) otrzymuje sie l-(p- -chlorofenylosulfonylo)-2-imino-3-cykloheksyloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 108—110°, przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 21,7 g l-(pchlorofenylosulfonyk))- -azyrydyny i 300 ml cykloheksyloaminy.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie I a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 bromku cyjanu nastepujace produkty koncowe: a) przy uzyciu 24,2 g N-(2-propyloaminoetylo)-ben- zenosulfonamidu o temperaturze topnienia 72—73° (z octanu etylu) otrzymuje sie l-fenylosulfonylo-2-imino- -3-propyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 69— 70° (z eteru), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 18,3 g 1-fenylosulfonyloazyrydyny (por. J. Nelles i inni patent niemiecki nr 695331) i 300 ml propyloaminy; b) przy uzyciu 24,2 g N-(2-izopropyloaminoetylo)- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 59—60° (z octanu etylu) otrzymuje sie l-fenylosufonylo-2-imino- -3-izopropyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 71—72° (z octanu etylu — eteru), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 18,3 g lnfenylosulfonyloazyrydyny i 300 ml izopropyloaminy; c) przy uzyciu 25,6 g N-(2-butyloaminoetylo)-benze- nosulfonamidu o temperaturze topnienia 56—57 * (z ete¬ ru) otrzymuje sie l-fenylosulfonylo-2-imino-3-butyloimi- dazolidyne o temperaturze topnienia 84—85° (z eteru), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicz¬ nie jak w przykladzie I c) z 18,3 g l-fenylosulfonylo- azyrydyny i 300 ml butyloaminy; d) przy uzyciu 25,6 g N-(2-III-rzed. butyloamino- etylo)-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 89—90° (z octanu etylu) otrzymuje sie 1-fenylosulfo- nylo-2-imino-3-in-rzed. butyloimidazolidyne ó tempera¬ turze topnienia 98—100° (z octanu etylu — eteru), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 18,3 g 1-fenylosulfonylo¬ azyrydyny i 300 ml Ill-rzedowej butyloaminy i e) przy uzyciu 28,2 g N-(2-cykloheksyloaminoetylo)- -benzeriosulfonamidu o temperaturze topnienia 19—$0° (z octanu etylu) otrzymuje sie l-fenylbsulfonylo-2-imino- -3-cykloheksyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 94^95° (z octanu etylu — eteru), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 18,3 g 1-fenylosulfonyioazyrydyny i 300 ml cy¬ kloheksyloaminy. :1 ~ ~: ~ \ alV- 12 Przyklad X. Analogicznie jak w przykladzie I a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujacy produkt koncowy: a) przy uzyciu 29,8 g N-(2-III-rzed. butyloamino- 5 etylo)-p-acetylobenzenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 116—117° (z izopropanolu) otrzymuje sie l-(p- -acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-rzed. butyloimidazoli¬ dyne o temperaturze topnienia 144—146° (z izopropa¬ nolu). 10 b) zwiazek wyjsciowy przykladu X a) wytwarza sie wychodzac z chlorku p-acetylobenzenosulfonylu, który analogicznie jak w przykladzie I b) daje z azyrydyna l-(p-acetylofenylosulfonylo)-azyrydyne (surowy produkt). 22,5 g tej azyrydyny poddaje sie reakcji analogicznie 15 jak w przykladzie I c) z 300 ml Ill-rzed. butyloaminy otrzymujac N-(III-rzed. butyloaminoetylo)-p-acetylosul- fonamid.Przyklad XI. Analogicznie jak w przykladzie 20 I a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujace produkty koncowe: a) przy uzyciu 29,8 g N-(2-butyloaminoetylo)-p-ace- tylobenzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 89—90° (z izopropanolu) otrzymuje sie l-(p-acetylofe- 25 nylosulfonylo)-2-imino-3-butyloimidazolidyne o tempera¬ turze topnienia 120—122° (z izopropanolu), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 22,5 g l-(p^acetylofenylosulfonylo)- -azyrydyny i 300 ml butyloaminy i 30 b) przy uzyciu 40,7 g N-(2-cykloheksyloaminoetylo)- -p-(l-cykloheksyloiminoetylo)-benzenosulfonamidu o tem¬ peraturze topnienia 85—86° (z izopropanolu) otrzymuje sie 1-(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-cykloheksylo- imidazolidyne o temperaturze topnienia 164—166° (z 35 izopropanolu), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 22,5 g 1- -(p-acetylofenylosulfonylo) heksyloaminy. 40 Przyklad XII. Analogicznie jak w przykladzie I a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujacy produkt koncowy: a) przy uzyciu 27,4 g N-(2-butyloaminoetylo)-p-flu- orobenzenosulfonamidu (surowy produkt) otrzymuje sie 45 1-(p-fluorofenylosulfonyld)-2-imino-3-butyloimidazolidy¬ ne o temperaturze topnienia 74—76 °. b) Zwiazek wyjsciowy w przykladzie XII a) wytwarza sie wychodzac z chlorku p^fluorpbenzenosulfonylu, któ¬ ry analogicznie jak w przykladzie I b) poddaje sie 50 reakcji z azyrydyna otrzymujac l-(p-fluorofenylosulfo- nylo)-azyrydyne, z której analogicznie jak w przykla¬ dzie I c) daje ze 150 ml butyloaminy N-(2-butyloami- noetylo)-p-fluorobenzenosulfonamid. 55 Przyklad XIII. Analogicznie jak w przykladzie I a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujacy produkt koncowy: : a) przy uzyciu 27,0 g N-(l-metylo-2-propyloamino- etylo)-p-toluehosulfonamidu o temperaturze topnienia 91—92* otrzymuje sie l-(p-toIilosulfonylo)-2-imino-3- -propylo-5-metyloimidazolidyne o temperaturze wrzenia 183—189°/0,Ó1 tor. b) Zwiazek wyjsciowy w przykladzie XIII a) wytwa-^ gjf rza sie wycB 6069528 13 14 analogicznie jak w przykladzie I b) poddaje sie reakcji z 2-metyloazyrydyna na l-(p-tolil *sulfonylo)-2-metyio- azyrydyne o temperaturze topnienia 63—65° z której 21,1 g analogicznie jak w przykladzie I c) daje ze 150 ml propyloaminy N-(l-metylo-2-propyloaminoetylo)- -p-toluenosnlfonamid.Przyklad XIV. Analogicznie jak w przykladzie I a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujace produkty koncowe: a) przy uzyciu 28,4 g N-(l-metylo-2-butyloamioetylo)- -p-toluenosulfonamidu o temperaturze topnienia 73—75° (z eteru) otrzymuje sie l-p-tolilosulfonylo)-2-imino-3- -butylo-5-metyloimiadazolidyne o temperaturze wrzenia 173—179°/0,01 tor, przy czym zwiazek wyjsciowy wy¬ twarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 21,1 g l-(p-tolilosulfonylo)-2-metyloazyrydyny i 150 ml butylo- aminy; b) przy uzyciu 28,4 g N-(l-metylo-2-III rzed. butylo- aminoetylo)-p-toluenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 82—83° (z eteru) otrzymuje sie l-(p-tolilosul- fonylo)-2-imino~3-Ill-rzed. butylo-5-metyloimidazolidync 0 temperaturze topnienia 92—94° (z eteru), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 21,1 g l-(p-tolilosulfonylo)-2-metylo- azyrydyny i 150 ml Ill-rzed. butyloaminy i c) przy uzyciu 31,0 g N-(l-metylo-2-cykloheksyio- aminoetylo)-p-toluenosulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 58—59° (z eteru), otrzymuje sie l-(p-tolilosulfo- nylo)-2-imino-3-cykloheksylo-5-metyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 93—94° (z eteru), przy czym zwiazek wyjsciowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I c) z 21,1 g l-(p-tolilosulfonylo)-2-metylo- azyrydyny i 150 ml cykloheksyloaminy.Przyklad XV. Analogicznie jak w przykladzie 1 a) otrzymuje sie wychodzac z 10,6 g bromku cyjanu nastepujacy produkt koncowy: a) 1-(p-tolilosulfonylo)-2-immo-3-n-butyloinridazolidy- ne o temperaturze topnienia 91—92° (z metanolu), jezeli wychodzi sie z 27,0 g N-(2-n-butyloaminoetylo)- -p-toluenosulfonamidu. b) 1 -(p-metoksyfenylosulfonylo)-2-imino-3-n-butyloimi- dazolidyne o temperaturze topnienia 85—86° (z eteru), jezeli wychodzi sie z 28,6 g N-(2-n-butyloaminoetylo)- -p-metoksyfenylosulfonamidu. c) 1 -(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-n-propylo-5-etyloimi- dazolidyne o temperaturze topnienia 61—63° (z eteru), jezeli wychodzi sie z 28,5 g N-(l-etylo-2-propyloamino- etylo)-p-toluenosulfonamidu. d) 1-(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-alliloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 104—105° (z benzenu), jezeli wychodzi sie z 28,2 g N-(2-alliloaminoetylo)-p- -acetylofenylosulfonamidu.Przyklad XVI. a) 36,0 g N-(N'-benzylo-2-bu- tyloaminoetylo)-p-toluenosulfonamidu rozpuszcza sie w 500 ml benzenu. Do roztowru dodaje sie 10,6 g bromku cyjanu, mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i odparowuje. Pozo¬ stalosc alkalizuje sie 2 n lugiem sodowym. Wytracaja sie krysztaly, które przemywa sie woda i przekrysta- lizowuje z metanolu — eteru. Otrzymana czysta 1- -(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-butyloimidazolidyna top¬ nieje w temperaturze 91—92° (z eteru). 25 30 Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: b) 24,0 g l-(p-tolilosulfonylo)^azyrydyny rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu oraz 20 ml wody i gotuje z 20,0 g N-benzylobutyloaminy mieszajac w ciagu 5 go- 5 dzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie. Pozostalosc, N-(N'-benzylo-2- -butyloaminoetylo)-p-toluenosulfonamid stosuje sie jako surowy produkt. io Przyklad XVII. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie XVI otrzymuje sie 1-(p-metoksyfenylosulfonylo)- -2-imino-3-butyloimidazolidyne o temperaturze topnie¬ nia 85—86°, jezeli wychodzi sie z 37,9 g Nn(N'-ben- zylo-2-n-butyloaminoetylo)-p-metoksyfenylosulfonamidu i 15 10,6 g bromku cyjanu. b) Analogicznie jak w przykladzie XVI otrzymuje sie 1-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imino-3-n-butyloimida- zolidyne o temperaturze topnienia 74—75°, jezeli wy¬ chodzi sie z 38,2 g N-(N'-benzylo-2-n-butyloaminoetylo)- 20 -p-chlorofenylosulfonamidu i 10,6 g bromku cyjanu. c) Analogicznie jak w przykladzie XVI otrzymuje sie 1-(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-n-butyloimida- zolidyne o temperaturze topnienia 120—122°, jezeli wychodzi sie z 39,0 g N-(N'-benzylo-2-butyloamino- etylo)-p-acetylofenylosulfonamidu i 10,6 g bromku cy¬ janu. d) Analogicznie jak w przykladzie XVI otrzymuje sie 1-(p-metylotiofenylosulfonylo)-2-imino-3-cykloheksy- loimidazolidyne o temperaturze topnienia 129—130°, jezeli wychodzi sie z 42,0 g N-(N'-benzylo-2-cyklohek- syloaminoetylo)-p-metylotiofenylosulfonamidu i 10,6 g bromku cyjanu. e) Analogicznie jak w przykladzie XVI otrzymuje 35 sie 1-(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-alliloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 104—105°, jezeli wy¬ chodzi sie z 37,4 g N-(N/-benzylo-2^11iloaminoetylo)- «p-acetylofenylosulfonamidu i 10,6 g bromku cyjanu. f) Analogicznie jak w przykladzie XVI otrzymuje 40 sie l-(p-tolilosul^nylo)2-miino-3^-propylo-5-etyloimida- zolidyne o temperaturze topnienia 61—63° z 37,7 g N-[(l-etylo-N'-benzylo-2-propyloamino)etylo]-p-tolilo- sulfonamidu i 10,6 g bromku cyjanu. 45 Przyklad XVIII. Do roztworu 14,6 g butylo¬ aminy w 100 ml bezwodnego eteru dodaje sie mie¬ szajac w temperaturze od —10° do —56 w ciagu 30 minut roztwór 10,6 b bromku cyjanu w 50 ml bezwodnego eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie 50 nadal w ciagu 30 minut po czym odsacza i wytracony bromowodorek butyloaminy. Do przesaczu w którym rozpuszczony jest otrzymany butylocyjanamid dodaje sie ochladzajac dalej zawiesine 2,8 g wodorku sodo¬ wego w 40 ml bezwodnego eteru. Zawiesine ochlodzona 55 do tej samej temperatury miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut, po czym do otrzymanej zawieszonej pochod¬ nej sodowej butylocyjanamidu dodaje sie 19,7 g l-(p- -tolilosulfonylo)-azyrydyny. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza w tej temperaturze $0 w ciagu 15 godzin. Nastepnie do mieszaniny, reakcyj¬ nej dodaje sie powoli 2 n kwas.solny i oddziela sie obie powstale fazy. Kwasna faze wodna przemywa sie dwukrotnie eterem, oczyszcza weglem aktywnym, odsacza i alkalizuje w temperaturze 0? stezonym lugiem M sodowym. Wytracona l-(p-tolUosulfonylo)-2-imino^3-bu-II €9528 25 30 tyloimidazolidyne odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolu, po czym temperatura topnienia wynosi 91—92°.Przyklad XIX. Analogicznie jak w przykladzie 5 XVIII otrzymuje sie nastepujace produkty koncowe: a) z 14,6 g m-czed. butyloaminy w 100 ml eteru przy uzyciu 10,6 bromku cyjanu otrzymuje sie III-rzed. butylocyjanamid, który z 2,8 g wodorku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodowa; 10 pochodna ta z 21,1 g l-(p-toliksulfonylo)-2-metyloazy- rydyny daje Hp-tolilosulfonyk))-2-imino-3-III-rzed. bu- tylo-5-metloiniidazolidyne o temperaturze topnienia 92—949; b) z 14,6 g butyloaminy w 100 ml eteru przy uzyciu 15 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie butylocyjanamid, który z 2,8 g worodku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochdna sodowa; pochodna ta z 21,3 g l-(p-metoksyfenylosulfonylo)-azyrydyny daje l-(p-metoksyfenyloSulfonylo)-2-imino-3-butyloimidazoli- 20 dyne o temperaturze topnienia 85—86°; c) z 19,8 g cykloheksyloaminy w 100 ml eteru przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie cyklo- heksylocyjanamid, który za pomoca 2,8 g wodorku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodowa; pochodna ta z 21,75 g l-(p-chlorofenylosulfo- nylo)-azyrydyny daje l-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imi- no-3-cykloheksyloimidazolidyne o temperaturze topnie¬ nia 108—110° i d) z 11,8 g izopropyloaminy w 100 ml eteru przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu otrzymuje sie izopropylo- cyjanamid, który z 2,8 g wodorku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochdna sodowa; pochodna ta z 18,4 g 1-fenylosulfonyloazyrydyny daje 1-fenylo- 33 sulfonylo-2-imino-3-izoproylomidazolidyne o temperatu¬ rze topnienia 71—72°.Przyklad XX. a) Analogicznie jak w przykladzie XVIII otrzymuje 40 sie 1-(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-n-butyloimida- zolidyne o temperaturze topnienia 120—122° (z eteru), jezeli wychodzi sie z 21,0 g 1-(p-acetylofenylosulfonylo)- azyrydyny, 14,6 g butyloaminy i 10.6 g bromku cy¬ janu. 45 b) Analogicznie jak w przykladzie XVIII otrzymuje sie 1-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imino-3-n-butyloimida- zolidyne o temperaturze topnienia 74—75* (z eteru), jezeli wychodzi sie z 20,2 g l-(p-chlorofenylosulfo- nylo)-azyrydyny, 14,6 g n-butyloaminy i 10,6 bromku 50 cyjanu. c) Analogicznie jak w przykladzie XVIII otrzymuje sie 1 -(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-n-propylo-5-etyloimi- dazolidyne o temperaturze topnienia 61—63° (z eteru) jezeli wychodzi sie z 21,1 g l-(p-tolilosulfonylo)-2- 55 -etyloazyrydyny, 11,8 g n-propyloaminy i 10,6 g brom¬ ku cyjanu. d) Analogicznie jak w przykladzie XVIII otrzymuje sie 1-(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-aliiloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 104—105° (z benzenu), 6o jezeli wychodzi sie z 21,0 g 1-(p-acetylofenylosulfonylo)- -azyrydyny, 11,4 g alHloaminy i 10,6 g bromku cyjanu. e) Analogicznie jak w przykladzie XVIII otrzymuje sie 1-(p-metylótiofenylosulfonylo)-2-imino-3-cykloheksy- loimidazolidyne o temperaturze topnienia 129—130° 65 (Z eteru) jezeli wychodzi sie z 21,4 g l-(p-metylotiofe- nylosulfonylo)-azyrydyny, 19,8 g cykloheksyloaminy i 10,6 g bromku cyjanu.Przyklad XXI. 9,9 g 1-butyloazyrydyny [por.A. Weissberger, Heterocyclic Compounds with Three and Four-Membered Rings, John Wiley Sons Inc., London (1964), strona 530] rozpuszcza sie w 50 ml dioksanu i dodaje 10,6 g bromku cyjanu w 50 ml dioksanu. W reakcji egzotermicznej otrzymuje sie roz¬ twór N-(2-bromoetylo)-N-butylocyjanamidu, który mie¬ szajac wlewa sie do roztworu 17,1 g 1-toluenosulfona- midu w 60 ml 2 n lugu sodowego. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie odparowuje pod próznia do polowy objetosci i roztwór ochladza do temperatury 0°. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda, suszy pod próznia przy temperaturze 60° i przekry¬ stalizowuje z eteru. Otrzymana l-(p-tolilosulfonylo)-2- -imino-3-butyloimidazolidyna topnieje w temperturze 91—92°.Przyklad XXII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XXI otrzymuje sie nastepujace produkty koncowe: a) z 9,9 g 1-III-rzed. butyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roz¬ twór N-(2-bromoetylo)-N-III-rzed. butylocyjanoamidu, który z 17,1 g p-toluenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu sodowego daje l-(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-III- rzed. butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 131—132° (z octanu etylu); b) z 13,5 g 1-cykloheksyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roz¬ twór N-(2-bromoetylo)-N-cykioheksylocyjanamidu, który z 17,1 g p-toluenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu sodowego daje l-(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-cyklohek- syloimidazolidyne o temperaturze topnienia 118—120° (z metanolu); c) z 9,9 g 1-butyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roztwór N-(2-bromoetylo)-N-butylocyjanamidu, który z 18,7 g p-metoksybenzenosulfonamidu w 6Q ml 2 n lugu sodo¬ wego daje -(p-metoksyfenylosulfonylo)-2-iminp-3-butylo- irnidazolidyne o temperaturze topnienia 85—86° (z me¬ tanolu); d) z 9,9 g |-HJ-rzc«J. butyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roz¬ twór N-(2-brQmoetylo)-N-III-rzcd. butylocyjanamidu, który z 18,7 g p-metoksybenzenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu sodowego daje 1-(p-metoksyfenylosulfonylo)- -2-imino-3-III-rzed. butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 107—108° (z metanolu); e) z 9,9 g 1-butyloazyrydyny przy uzyciu 10^6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roztwór N-(2-bromoetylo)-N-butylocyjanamidu, który z 20,3 g p-metylotiobenzenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu sodo¬ wego daje l-(p-metylotiofenylosulfonylo)-2-imino-3-bu- tyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 87—88* (z eteru); f) z 9,9 g 1-ni-rzed. butyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roz¬ twór N-(2-bromoetylo)-N-III-rzed. butylocyjanamidu, który z 20,3 g p-metylotiobenzenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu sodowego daje l-(p-metylotiofenylosulfonylo)-69528 17 20 -2-imino-3-HI-rzed. butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 138—139° (z octanu etylu); g) z 12,5 g 1-cykloheksyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roz¬ twór N-(2-bromoetylo)-N-cykloheksylocyjanamidu, który 5 z 20,3 g p-metylotiobenzenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu sodowego daje l-(p-metylotiofenylosulfonylo)-2-imi- no-3-cykloheksyloimidazolidyae o temperaturze topnie¬ nia 129—130° (z octanu etylu); h) z 8,5 g 1-propyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g 10 bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roztwór N-(2-bromoetylo)-N-propylocyjanamidu, który z 19,1 g p-chlorobenzenosulfonamidu w 60 ml 2^n lugu sodo¬ wego daje l-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imino-3-propy- loimidazolidyne o temperaturze topnienia 68—69°; 15 i) z 9,9 g 1-butyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roztwór N-(2-bromoetylo)-N-butylocyjanamidu, który z 19,1 g p-chlorobenzenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu sodo¬ wego daje l-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imino-3-butylo¬ imidazolidyne o temperaturze topnienia 74—75° (z eteru); j) z 12,5 g 1-cykloheksyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roz- 25 twór N-(2-bromoetylo)-N-cykloheksylocyjanamidu, który z 19,1 g p-chlorobenzenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu sodowego daje l-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imi- no-3-cykloheksyloimidazolidyne o temperaturze topnie¬ nia 108—110° (z octanu etylu —eteru); 30 k) z 8,5 g 1-izopropyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roztwór N-(2-bromoetylo)-N-izopropylocyjanamidu, który z 15,7 g benzenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu sodowego daje l-fenylosulfonylo-2-imino-3-izopropyioimidazolidyne o 35 temperaturze topnienia 71—72° (z octanu etylu — eteru) i 1) z 12,5 g 1-cykloheksyloazyrydyny przy uzyciu 10,6 g bromku cyjanu w dioksanie otrzymuje sie roz¬ twór N-(2-bromoetylo)-N-cykIoheksylocyjanamidu, który 40 z 15,7 g benzenosulfonamidu w 60 ml 2 n lugu so¬ dowego daje 1-fenylosulfonylo-2-imino-3-cykloheksylo- imidazolidyne o temperaturze topnienia 94—95° (z oc¬ tanu etylu). 45 Przyklad XXIII, a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie XXI otrzymuje sie 1-(p-acetylofenylosulfonylo)- -2-imino-3-n-butykimidazolidyne o temperaturze top¬ nienia 120—122° (z eteru), jezeli wychodzi sie z 19,9 g p-acetylofenylosulfonamidu, 9,9 g 1-n-butyloazyrydyny 50 oraz 10,6 g bromku cyjanu. b) Analogicznie jak w przykladzie XXI otrzymuje sie 1 -(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-alliloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 104—105° (z benzenu), jezeli wychodzi sie z 19,9 g p-acetylofenylosulfonamidu, 8,3 g 1-alliloazyrydyny i 10,6 g bromku cyjanu. c) Analogicznie jak w przykladzie XXI otrzymuje sie 1 -(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-n-propylo-5-etyloimi- dazolidyne o temperaturze topnienia 61—63°, jezeli 60 wychodzi sie z 17,1 g 1-toluenosulfonamidu, 11,3 g, l-propylo-2-etyloazyrydyny oraz 10,6 g bromku cyjanu.Przyklad XXIV. a) 30,3, g N-(2-bromoetylo)-N- -cyjano-p-toluenosulfonamidu rozpuszcza sie w 500 ml 65 55 18 etanolu i 7,3 g III-rzed.-butyloaminy i ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie a pozostalosc roztwarza sie w chloroformie i 2 n kwasie solnym.Kwasny wodny roztwór alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym. Surowy produkt wytraca sie, odsacza sie go i oczyszcza przez przekrystalizowanie z octanu etylu.Otrzymana l-(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-III-rzed. bu- tyloimidazolidyna topnieje w temperaturze 130—131°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: b) Roztwór 4,3 g azyrydyny w 20 ml eteru dodaje sie po kropli w ciagu 30 minut w temperaturze 0° do roztworu 10,6 g bromku cyjanu w 30 ml eteru.Otrzymana zawiesine odparowuje sie pod próznia przy temperaturze lazni ponizej 40°. Pozostalosc przepro¬ wadza sie w zawiesine w 60 ml wody i dodaje roztwór 19,9 g chlorku p-toluenosulfonylu w 190 ml acetonu.Nastepnie dodaje sie po kropli 4,5 g wodorotlenku sodowego w 10 ml wody w ciagu 10 minut i otrzymana mieszanine ogrzewa w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje surowy pro¬ dukt. Odsacza sie go. Z przesaczu przez rozcienczenie woda otrzymuje sie dalsza ilosc surowego produktu, który oddziela sie i laczy z pierwsza frakcja. Obie frakcje przekrystalizowuje sie z metanolu, po czym otrzymany N-(2-bromoetylo)-N-cyjano-p-toluenosulfona- mid topnieje w temperaturze 67—69°.Przyklad XXV. Analogicznie jak w przykladzie XXIV otrzymuje sie wychodzac z 30,3 g N-(2-bromo- etylo)-N-cyjano-p-toluenosulfonamidu w 500 ml eta¬ nolu: a) przy uzyciu 5,9 g propyloaminy otrzymuje sie 1 -(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-propyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 95—96°, b) przy uzyciu 9,9 g cykloheksyloaminy otrzymuje sie 1 -(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-cykloheksyloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 118—120° (z meta¬ nolu) i c) przy uzyciu 7,3 g n-butyloaminy otrzymuje sie 1-(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-n-butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 91—92° (z metanolu).Przyklad XXVI. Analogicznie jak w przykladzie XXIV otrzymuje sie: a) wychodzac z 31,9 g N-(2-bromoetylo)-N-cyjano-p- -metoksyfenylosulfonamidu przy uzyciu 7,3 g n-butylo¬ aminy otrzymuje sie 1-(p-metoksyfenylosulfonylo)-2-imi- no-3-n-butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 85—86°, b) wychodzac z 32,2 g N-(2-bromoetylo)-N-cyjano- -p-chlorofenylosulfonamidu przy uzyciu 7,3 g n-butylo¬ aminy otrzymuje sie 1-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imi- no-3-n-butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia^ 74—75°, c) wychodzac z 33,0 g N-(2-bromoetylo)-N-cyjano- -p-acetylofenylosulfonamidu przy uzyciu 7,3 g n-butylo- • aminy otrzymuje sie 1-(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imi- no-3-n-butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 120—122°. d) wychodzac z 33,0 g N^-brc^noetyloJ-N-cyjano-p-, acetylofenylosulfonamidu przy uzyciu 5,7 g alliloaminy otrzymuje sie 1-(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-al-, liloimidazolidyne o temperaturze topnienia 104—105°.19 69528 20 c) wychodzac z 33,1 g N-[(l-etyio-24)romo)-etyloJ- -N-cyjano-p-tduenosulfonamidu przy uzyciu 5,9 g pro- pyioaminy otrzymuje sie l-(p-tolilosulfonylo)-2-imino- -3^-propyfo-5-etyloimidazolidyne o temperaturze top¬ nienia61^63*. 5 f) wychodzac z 33,4 g N^-bromoetyk)-N-cyjano-p- -metylotiofenylosulfonamidu przy uzyciu 9,9 g cyklo- heksyloaminy otrzymuje sie l-(p-metyIotiofenylosulfo- nylo)-2-imino-3-cykloheksyk)imidazolidyne o temperatu¬ rze topnienia129^130*. 10 Przyklad XXVII, a) 33,15 g soli addycyjnej (rrtolflosulionylo)-cyjanamidu i N-(2-chloroetylo)-III- -rzed. butyloaminy ogrzewa sie w ciagu godziny w temperaturze lazni 145*. Stopiona mase ochladza sie i rozciera z 2 n kwasem solnym, ftoztwór dekantuje 15 sie z nad nierozpuszczalnej zywicy i alkalizuje stezo¬ nym lugiem sodowym. Wytracona l-(p-tolilosulfonylo)- -2-imino-3-ni-rzed. butyloimldazolidyrie odsacza sie, przemywa woda i przefaystatizowuje z octanu etylu, po czym topnieje ona w temperaturze 130—131*. 20 Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: b) tk) roztworu 8,6 g cyjanamidu sodowego w 100 ml wody dodaje sie mieszajac 19,0 g chlorku p-tolueno- sulfonylu i 50 ml dioksanu. Reakcja przebiega egzo¬ termicznie przy czyni chlorek p-toluenosutfónylu prze- 25 chodzi do roztworu. Roztwór miesza sie w ciagu 15 minut i dodaje roztwór 17,2 g chlorowodorku N-(2- -chkroetylo)-III-rzcd. butyloaminy w 40 ml wody.' Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie na przeciag 2 godzin w temperaturze pokojowej po czym zateza do polowy 30 objetosci. Wydzielony olej ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, oddziela faze Organiczna, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Pozostalosc, sól addycyjna p-toluenosulfonylocyjanamidu i N-(2-chloroetylo)-in- -rzed. butyloaminy przekrystalizowuje sie z izopropa- 35 nolu, po czym temperatura topnienia wynosi 103—104*.Przyklad XXVHI. a) Analogicznie jak w przykladzie XXVII otrzymuje sie l-(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-n-butyloimidazolidync 40 o temperaturze topnienia 91—92° jezeli wychodzi sie z 33,1 g soli addycyjnej (r-tolilosulfondo)*cyjanamidu i N-(2-chkroetylo)Mi-butylo«miny. b) Analogicznie jak w przykladzie XXVII otrzymuje sie l<{MQetoksyfenylotulfQB]fa^ 45 dazoiidyne o temperaturze topnienia 85—»8fr\ jezeli wy¬ chodzi sie z 14,7 g soli addycyjnej (p-metokiyrenylo- sulfonylo)-cyjanamidu i NK2-chloroetyIo)«-butylotmiiiy. c) Analogicznie jak w przykladzie XXVII otrzymuje sie l^^lilorofeflylc4ulfonylo)-2-imino-3*n-buryloimida- 50 zolidyne o temperaturze topnienia 74—75°, jezeli wy¬ chodzi sie z 353 g soli addycyjnej (p-chlorofcnyloiul- fonyk))*cyjanamidu i NK2-^loroetylo)-n-butyloaminy. d) Analogicznie jak w przykladzie XXVII otrzymuje sie Hp*ac»tylc^enylc4ulfonylo)-2-lmino*3^-butyloimida- 55 zolidyne o temperaturze topnienia 120—122°, jezeli wychodzi sie z 35,9 g soli addycyjnej (phacetylofenyio- sulfonylo)-cyjanainidku i N-(2-chloroetylo)-n'butyloami- ny. e) Analogicznie jak w przykladzie XXVII otrzymuje & sie 1-(p-metylotiofenylosulfonylo)-2-imino-3-cyklohek»y- loimidazolidyne o temperaturze topnienia 129—130°, jezeli wychodzi aje z 36,3 g soli addycyjnej (p-metylo- tiofenylosulfonylo) lohcteyloaminy. # f) Analogicznie jak w przykladzie XXVII otraymuje Sie 1--3^ilouTiidazo- lidyne o temperaturze topnienia 104—105*, jezeli'wy¬ chodzi sie z 34,3 g soli addycyjnej (p-acetylofenylosul- fonylo)-cyjanamidu i N-<2*chlofoetylo)-alliloimmy, g) Analogicznie jak w przykladzie XXVII otrzymuje sie 1 ^tolikamioiiylo)^2-miiiK-3^-piopyks5-etyloimi- danolidyne o temperaturze topnienia; 61—63°, jezeli wychodzi sie z 34,6 g soli addycyjne} (p*tolilosulfo- nylo)-cyjanamid i N-(2^hlorobutylo)^rop4oammy.Przyklad XXIX. 17,8 g chlorowodorku 1-butylo- -2-imino-imidaftlidyny rozpuszcza sie w 100 ml wody i dodaje 6,0 g wodorotlenku sodowego. Nastepnie do¬ daje sie mieszajac roztwór 19,0 g chlorku p-tolueho- sulfonylu w 100 ml acetonu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny po czym zateza ja pod próznia do polowy objetosci. Oleista pozostalosc krystalizuje przy ochladzaniu. Krysztaly odsacza sie, suszy pod próznia w temperaturze pokojowej i przekrystalizowuje wielo¬ krotnie z heksanu. Czysta l-(p-tolilosulfonylo)-2-imino- -3-butyloimidazolidyna topnieje w temperaturze 91— 92°.Przyklad XXX. Analogicznie jak w przykladzie XXIX otrzymuje sie nastepujace produkty koncowe: a) z 17,8 g chlorowodorku 1-III-rzed. butylo-2-imi- noimidazolidyny w lugu sodowym i 19,0 g chlorku p-toluenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-tolilosulfonylo)- -2-imlno-3-III-rzcd. butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 130—131* (z octanu etylu); b) z 20,4 g chlorowodorku l-cykloheksylo-2-imino- imidazolidyny w lugu sodowym i 19,0 g chlorku p-to- luenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-tolilosulfonylo)-2-iml- no-3-cykloheksyloimidazolidyne o temperaturze topnie¬ nia 118—120* (z metanolu); c) z 22,6 g chlorowodorku l-fenyketylo-2-iminoimi- dazolidyny w lugu sodowym i 19,0 g chlorku p-to¬ luenosulfonylu otrzumuje sie l-(p*tolilosulfbnylo)^2-imi- no-3-fenyloetyioimidazolidyne; d) z 17,8 g chknowodorku l*butylo-2-iminoimida~ zolidyny w lugu sodowym i 20,6 g chlorku p-metoksy* benzenosulfonylu otrzymuje sie l<(p-metoksyfenylosul- fonylo)-2-imioo-3-n-butyioimidazolidync o temperaturze topnienia 85—86° (z metanolu); e) z 17,8 g chlorowodorku 1-m-rzed. butylo-2-imi- nokmdazolidyny w lugu sodowym i 20,6 g chlorku p*m#tekfybenzecKmtlfoaylu otrzymuje sie* Kp*metoksy« feaylos^on)io)-2^mino-3-in-rzed. butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 107—108° (z metanolu); f) z 173 g chlorowodorku l-butylo-2-iminoimidazoli- dyny w lugu sodowym i 22,2 g chlorku p-merylotio- benzenosulfonylu otrzymuje sie l- fonylo)-2-imino-3-butylo-iraida«olidyne o temperaturze topnienia 87—889 fe eteru); g) z 17,8 g chlorowodorku 1-m-rzed. butylo-2-imino- imidazolidyny w lugu sodowym i ZZA g chlorku p-me- tylotiobenzenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-metylotiofe- nylosulfonyio)-2-imino-3-III-rzed, butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 138—139° (z octanu etylu); h) z 20,4 g chlorowodorku l-cyklohcksylo-2-imino- imidazolidyny w lugu sodowym i 22,2 g chlorku p-me- tylotiobenzenosulfonylu otrzymuje sie 1-(p-mctylotiofe- nylosulfonylo)-2-imino-3-cyklohekcykimidazolidyne o temperaturze topnienia 129—130* (z octanu etylu);49528 i) z 16,4 g chlorowodorku l-propyk)-2-miinoimida- zolidyny w lugu sodowym i 21,0 g chlorku p-chloro- benzenonrifonylu otrzymuje sie l-(p-chlorofcnylosulfo- nylo)-2-imiiM-3-propyloimidAzolidync o temperaturze topnienia68*^69°; '5 j) z 17,8 g chlorowodorku l-butyk-2-iminoimidazo- lidyny w lugu sodowym i 21,0 g chlorku p-chloroben- reuosulfooylu otrzymuje sie 1-(p-chlorofenylosulfonylo)- -2-imino-3-butyioimidazolidyne o temperaturze topnie¬ nia 74—75° (zeteru); l0 k) z 20,4 g chlorowodorku l-cyUoheksylo-2-imiao- imidazolidyny w lugu sodowym i 21 g chlorku p- -chJoTobenzenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-chiocofenylo* sulfonylo)-2-imino-3-cykloheksyloimidazolidyne o tempe¬ rature topnienia 108—110° {z octanu etylu -*- eteru); l3 1) z 16,4 g chlorowodorku l-propylo-2-imimimidazo- lidyny w lugu sodowym i 17,6 g chlorku benzenofiul- fonylu otrzymuje sie 1-fenylosulfonylu-2-imino-3-propy- loimidazolidyne o temperaturze topnienia 69—70° (z eteru); ^ m) z 17,8 g chlorowodorku l-butylo-2-iminoimidazo- lidyny w higu sodowym i 17,6 g chlorku benzenosul- fonylu otrzymuje sie l-fenylosulfonylo-2-imino-3-buty- loimidazolidyne o tepmeraturze topnienia 84—85°; n) z 17,8 g chlorowodorku 1-III-rzed. butylo-2-imi- 2J noimidazolidyny w lugu sodowym i 17,6 g chlorku benzenosulfonylu otrzymuje sie 1-fenylosulfonyio-2-imi- no-3-III-rzed. butyloimidazolidyne o temperaturze top¬ nienia 98—100° (z octanu eteru); o) z 20,4 g chlorowodorku I-cykloheksylo-2-imino- 30 imidazolidyny w lugu sodowym i 17,6 g chlorku ben¬ zenosulfonylu otrzymuje sie l-fenylosulfonylo-2-imino- -3-cykloheksyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 94—95° (z octanu etylu — eteru); p) z 16,2 g chlorowodorku l-allilo-2-iminoimidazo- 35 lidyny w lugu sodowym i 21,8 g chlorku p-acetylo- benzenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-acetylofenylosulfo- nylo)-2-imino-3-alliloimidazolidyne o temperaturze top¬ nienia 104—105° (z benzenu); q) z 17,8 g chlorowodorku 1-III-rzed. butylo-2-imi- 40 noimidazolidyny w lugu sodowym i 21,8 g chlorku p-acetylobenzenosulfonylu otrzymuje sie l-{p-acetylofe- nylosulfonylo)-2-imino-3-ni-rzed. butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 144—146° (z izopropanolu); r) z 17,8 g chlorowodorku l-butylo-2-iminoimidazo- 45 lidyny w lugu sodowym i 21,8 g chlorku p-acetylo¬ benzenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-acetylofenylosulfo- nylo)-2-imino-3-butyloimidazolidyne o temperaturze top¬ nienia 120—122° (z izopropanolu); s) z 20,4 g chlorowodorku l-cykloheksylo-2-imino- 50 imidazolidyny w lugu sodowym i 21,8 g chlorku p-ace- tylobenzenosulfonylo otrzymuje sie l-(p-acetylofenylo- sulfonylo)-2-imino-3-cykloheksyloimidazolidyne o tem¬ peraturze topnienia 164—166° (z izopropanolu); t) z 17,8 g chlorowodorku l-butylo-2-iminoimida- zolidyny w lugu sodowym i 19,4 g chlorku p-fluoro- benzenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-fluorofenylosulfo- nylo)-2-imino-3-butyloimidazolidyne o temperaturze wrzenia 74—76° (z benzenu); u) z 23,7 g bromowodorku l-butylo-2-imino-4-mety- loimidazolidyny w lugu sodowym i 19,0 g chlorku p-toluenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-tolilosulfonylo)- -2-imino-3-butylo-5-metyloimidazolidyne o temperaturze wrzenia 173—179°/tor; 65 55 v) z 23,7 g bromowodorku 1-III-rzed. butylo-2-imlho- 4-metyfoimidazolidyny w lugu sodowym i 19,0 g chlor¬ ku p-toluenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-tolilosulfony- ' lo)-24mino-3-III-rzed. butyto-5-metyloimidazoUttyne o temperaturze topnienia 92—94* (z eteru); w) z 23,7 g bromowodorku 1-III-rzed, butylo-2-kni- no-4-metyioimidazolidyny w lugu sodowym l 21,0 g chlorku p^hlorobenzenosulfonylu otrzymuje sie l-(p- chlorofenylosulfon)4o)-2-imuK)-3-in-rzed. butylo-5-mety- loimidazolldyne i x) z 23,5 g bromowodorku l-n-propylo-2-imino-4- -etyloiiriidazolidyny w lugu sodowym i 19,0 g chlorku p-metylobenzenosulfonylu otrzymuje sie l-(p-tolflosiu~ fonylo)-2-imino-3-n-propylo-5-etyfoimldazolidyi^ o tern* peraturze topnienia 61—63°.Przyklad XXXI. 30,7 g l -imino-3-aUUo-5-etyloimidazolidyny w 350 ml dioksanu z dodaniem 5,0 g 5% wegla palladowego uwodornia sie w temperaturze pokojowej i pod normalnym cis¬ nieniem. Po pobraniu wodoru katalizator odsacza sie, przemywa dioksanem a przesacz odparowuje sie. Otrzy¬ muje sie l-(p-tolilosulfonylo)-2-imino-3-prOipyk-5-etylo- imidazolidyne o temperaturze topnienia 61—63° (z ete¬ ru — eteru naftowego).Przyklad XXXII, a) Analogicznie jak ^ przykla¬ dzie^ XXX otrzymuje sie l-fp-tolilosulfonylbj^-imino- -3-n-butyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 91-" 92° jezeli wychodzi sie z $2,1 g l^tolilosulfonylo)- -2-imino-3-(2-butenylo)-inudazblidyny. b) Analogicznie jak w przykladzie XXXI otrzymuje sie 1-p-metoksyfenylosulfonylo)-2-imino-3^-butyloimi¬ dazolidyne o temperaturze topnienia 85—86°, jezeli wy¬ chodzi sie z 33,7 g 1-(p-metoksyfenylosulfonylo)-2-imi- no-3-(2-butenylo)-imidazolidyny. c) Analogicznie jak w przykladzie XXXI otrzymuje sie 1 -(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imino-3-n-butyloimida- zolidyne o temperaturze topnienia 74—75°, jezeli wy¬ chodzi sie z 34,1 g 1-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-imino- -3-(2-butenylo)-imidazolidyne. d) Analogicznie jak w przykladzie XXXI otrzymuje sie 1-(p-acetylofenylosulfonylo)-2-imino-3-n-butyloimida- zolidyne o temperaturze topnienia 120—122°, jezeli wychodzi sie z 34,9 g l-(p-actyiofenylosulfonylo)-2-imi- no-3-(2-butenylo)-imidazolidyny. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. sposób wytwarzania nowych pochodnych benze- nosulfonamidu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3—4 atomach wegla, lub grupe cyklo- alkilowa o 5—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa, a X ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca do liczby atomowej 35, grupe metylowa, grupe metoksylowa, grupe mety- lotio, lub grupe acetylowa, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X,. Ri i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, a R3 oznacza wodór, grupe arylomety- lowa, dwuarylometylowa lub trójarylometylowa, grupe metylowa lub grupe allilowa, kondensuje sie ze zdol¬ na do reakcji pochodna kwasu cyjanowego z zamknie¬ ciem pierscienia ewentualnie z odszczepieniem halo-69528 23 24 genku — R3 i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R2 znajduje sie w polozeniu 5, zwiazek 0 wzorze ogólnym 3, w którym X i R2 maja znacze¬ nie podane w zastrz 1, kondensuje sie i cyklizuje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1 przy wzorze 1 lub z pochodna metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych tego zwiazku i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieor¬ ganicznym lub organicznym.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1 znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym X ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1 przy wzorze 1, kondensuje sie i cyklizuje ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku zawierajacego grupy wodorotlenowe o wzorze ogólnym 6, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1 przy wzorze 1, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorga¬ nicznym lub organicznym.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zdolny do reakcji • ester zwiazku o wzorze ogólnym 7, w którym X i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, kondensuje sie i cyklizuje z amina o wzorze ogólnym Ri—NH3, w którym Ri ma znaczenie podane przy wzorze 1, i otrzymany zwiazek ewentualnie prze- 10 15 20 25 30 prowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym.

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze sól addycyjna o wzorze ogólnym 8, w którym X, Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1 przy wzorze 1, a Y oznacza chlorowiec, poddaje sie cykli - zacji przez ogrzewanie i otrzymany zwiazek ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nie¬ organicznym lub organicznym.

6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zdolna do reakcji funkcyjna pochodna kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 9, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1 przy wzorze 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 10, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, i o ile jest to pozadane otrzymany zwiazek przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wez¬ szym zakresie wzoru ogólnego 1, to jest zwiazku ozna¬ czonego wzorem ogólnym la, w którym X i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, a Rj oznacza grupe alkilowa o 3—4 atomach wegla, redukuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 11, w którym Y i R2 maja zna¬ czenie podane przy wzorze 1, a Rj oznacza nizsza grupe alkenylowa o 3—4 atomach wegla i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. ERRATA Na stronie 1 w lamie 1 w wierszu przedostatnim jest: butylowa lub izopropylowa, dalej jako grupa alke¬ nylowa powinno byc: butylowa ni-rzed. butylowa lub izopropylowa, da¬ lej jako grupa alkenyilowa Na stronie 2 w lamie 4 w wierszu 63 od góry Jest: .... z bromkiem cyjanu otrzymujac ... powinno byc: .... z bromkiem cyjanu w eterze otrzymujac W famie. 8 w wierszu 9 od góry jest: zawartosci substancji biologicznie czynnej w celu.... powinno byc: zawartosci substancji biologicznie czynnej zaopa¬ trzone o ile jest to pozadane w czesciowe naciecia w celu .... W lamie 12 w wierszu 51 od góry jest: .... z której analogicznie ... powinno byc: .... z której 20,1 g analogicznieKI. 12p,9 €9528 MKP C07d 49/34 X^Q^S02-N N-R, Wzór t / C NH H V I I H—C C-H X^Q^S02-N N-R," C Wzór la NH H, R2 I I H—C C—H X^T^-S02— N N—R, H R, Wzór 2 S02-N Wzór 3 H-N—R, I C=N Wzór 4 CHR, CH, ^-\Y-S02— NH2 Wzór 5 H R, HC I HO I' CH N—R, I C = N H I I HC- X^Q-S02-N I CH I OH C=N Wzór 7 H ?* e X^f VS0,-N I I HC CH Y ©N-R, /\ H H Wzór 8 K—f~\- S03H Wzór 9 (x^nyso2)2o x- H- ,J~\ Wzór 9a H H /N_ ?~l N C — 1 1 R, H Wzór 10 H R2 \ . I2 1 1 H-C—C-H -S02-N N—R N—H Wzór II — H — R, Wzór 6 \ PL PL