Sole o wzorze ogólnym 5 wytwarza sie in situ z innych zwiazków metali alkalicznych. Odpowiednim zwiazkiem tego typu jest w szczególnosci trójfeny- lometylolit, który wytwarza sie najlepiej takze in 25 situ z innych organicznych zwiazków litu, na przy¬ klad fenylolitu. Postepowac mozna w znany spo¬ sób, dodajac na przyklad do roztworu fenylolitu w eterze dwuetylowym roztwór trójfenylometanu w 1,2-dwumetoksyetanie. Poniewaz trójfenylome- 30 tylolit nadaje roztworowi intensywne zabarwie¬ nie, mozna latwo sledzic zarówno przebieg proce¬ su jego powstawania, jak i zuzywania w reakcji z prowadzanym do roztworu estrem kwasu izoni- pekotynowego. Zamiast trójfenylometylolitu stoso- 35 wac mozna w procesie na przyklad trójfenylome- tylosód lub trójfenylometylopotas. Reakcje skla¬ dajace sie na proces wedlug wynalazku sa na ogól slabo egzotermiczne i moga byc prowadzone w temperaturze otoczenia lub nieco podwyzszonej. 40 Zaleznie od rodzaju uzytych surowców oraz skali procesu moze byc niezbedne chlodzenie mieszani¬ ny reakcyjnej.Koncowej przemiany produktów reakcji w zwiazki o wzorze ogólnym 1 dokonac mozna na 45 przyklad poddajac je kwasnej hydrolizie, na przy¬ klad przez traktowanie rozcienczonym roztworem kwasu solnego, na przyklad o stezeniu do 6n, w temperaturze od temperatury otoczenia do wrze¬ nia kwasu, albo tez procesowi transketalizacji, na 50 przyklad przez dzialanie acetonem w obecnosci ka¬ talizatorów, takich jak kwas p-toluenosulfonowy, w temperaturze otoczenia lub nieco podwyzszonej.Wiele podstawionych w pozycji 1- estrów alkilo¬ wych kwasu izonipekotynowego, z których wytwa- 55 rzac mozna zwiazki o wzorze ogólnym 5, jest zna¬ nych. Inne otrzymywac mozna latwo w sposób analogiczny do znanych metod. Zwiazki te mozna na przyklad syntetyzowac przez czwartorzedowanie nizszych estrów alkilowych kwasu izonipekotyno- 60 wego chlorowcopochodnymi o wzorze ogólnym 7, w kfórym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R'i ma znaczenie jak we wzorze 5, a na¬ stepnie katalityczne uwodornienie otrzymanych zwiazków, na przyklad w obecnosci katalizatorów 65 rodowych osadzonych na tlenku glinowym. Ogólna5 metoda syntezy tych zwiazków, odnoszaca sie tak¬ ze do substancji, w których Ri oznacza nienasyco¬ na grupe alifatyczna, polega na reakcji nizszych estrów alkilowych kwasu izonipekotynowego z chlorowcopochodna o wzorze ogólnym 7 lub odpo- 5 wiednim estrem kwasu metanosulfonowego lub p-toluenosulfonowego.W sposób analogiczny do glównej reakcji ostat¬ niej odmiany syntezy zwiazków o wzorze ogólnym 1, wytwarzac mozna substancje wyjsciowe do pro- 10 cesu przebiegajacego wedlug odmiany drugiej, podstawione w pozycji 1- grupa R'i. W procesie tym sole metali alkalicznych o wzorze ogólnym 5 poddaje sie reakcji z reaktywnym i ewentualnie podstawionym grupa metylowa estrem 2-propinolu 15 o wzorze gólnym 8, w którym R3 ma znaczenie jak we wzorze 1. Wszystkie zwiazki o wzorze ogól¬ nym 4 podstawione w pozycji 1- dowolna grupa o znaczeniu podanym dla symbolu R± otrzymac mozna w reakcji soli metali alkalicznych nizszych 2o estrów alkilowych kwasu 1-benzyloksykarbonylo- -izonipekotynowego z reaktywnym estrem zwiazku o wzorze ogólnym 8, a nastepnie przez odszczepie- nie grupy benzyloksykarbonylowej z otrzymanego estru alkilowego kwasu l-benzyloksykarbonylo-4- 25 -(2-aikmylo)-izonipekotynowego, na przyklad w wyniku dzialania bromowodoru w srodowisku lo¬ dowatego kwasu octowego i wreszcie poddanie uzyskanego estru alkilowego kwasu 4-(2-alkinylo)- -izonipekotynowego reakcji z reaktywnym estrem 30 zwiazku o wzorze ogólnym 3, w sposób analogicz¬ ny do opisanego przy pierwszej odmianie syntezy zwiazków o wzorze ogólnym 1.Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 2, bedace substancjami wyjsciowymi w pierwszej odmianie 35 syntezy zwiazków o wzorze ogólnym 1 wytwarzac mozna na przyklad przez hydratacje wymienionych wyzej nizszych estrów alkilowych kwasu 4-(2-alki- -nylo)-izonipekotynowego, w sposób analogiczny do podanego przy opisie odmiany wytwarzania 40 zwiazków o wzorze ogólnym 1. Zwiazki te otrzy¬ mywac mozna takze poddajac sole metali alkalicz¬ nych nizszych estrów alkilowych kwasu 1-benzy- -loksykarbonyloizonipekotynowego reakcji z reak¬ tywnym estrem zwiazku o wzorze ogólnym 6, a na- 45 stepnie przeprowadzajac otrzymane produkty w zwiazki zawierajace wolna grupe ketonowa i od- szczepiajac z nich grupe benzyloksykarbonylowa w opisany wyzej sposób. Dwie ostatnie reakcje przebiegac moga ewentualnie równoczesnie. Inne 50 mozliwe sposoby syntezy zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2 i 4 opisano dalej.Inna odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 9, 55 w którym Rx i R3 maja znaczenie jak we wzorze 1, poddaje sie w znany sposób alkoholizie, a otrzy¬ mane produkty przeprowadza sie ewentualnie w ich sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami. Reakcja alkoholizy nastepuje w 60 wyniku równoczesnego lub kolejnego dzialania kwasu mineralnego i nizszego alkanolu oraz ewen¬ tualnie wody. Proces ten prowadzic mozna na przyklad w ten sposób, ze nitryl o wzorze ogól¬ nym 9 utrzymuje sie przez wiele godzin w stanie 65 wrzenia w srodowisku alkanolu, w obecnosci ste¬ zonego kwasu mineralnego, najkorzystniej kwasu siarkowego. Wedlug innego wariantu na nitryl o wzorze ogólnym 9 dziala sie na zimno chloro¬ wodorem, powstaly chlorowodorek chloroimidu przeprowadza sie dzialaniem bezwodnego nizszego alkanolu w chlorowodorek estru imidoalkilowego, a ten nastepnie rozklada woda do estru alkilowego o wzorze ogólnym 1 lub jego chlorowodorku.Wyjsciowe nitryle o wzorze ogólnym 9 wytwa¬ rzac mozna na przyklad z amidów kwasów izoni- pekotynowych, z których dzialaniem chlorowcopo¬ chodnych zwiazków o wzorze ogólnym 7 otrzy¬ muje sie zwiazki podstawione w pozycji 1-, a te przeprowadza w odpowiednie nitryle, utrzymujac je na przyklad w stanie wrzenia w srodowisku benzenu lub chloroformu, w obecnosci chlorku tionylu. Sole metali alkalicznych tak otrzymanych nitryli kwasów izonipekotynowych mozna w sposób analogiczny do stosowanego w odniesieniu do soli o wzorze ogólnym 5 poddawac reakcji z reaktyw¬ nymi estrami zwiazków o wzorach ogólnych 6 i 8.Otrzymane zwiazki poddaje sie nastepnie reakcji rozszczepienia grupy ketalowej lub hydratacji.Inne nitryle o wzorze ogólnym 9 podstawione w pozycji 1- grupami Rj wytwarza sie w reakcji soli metalu alkalicznego nitrylu kwasu 1-benzyloksy- -karbonyloizonipekotynowego z reaktywnym es¬ trem zwiazku o wzorze ogólnym 6 lub 8. Po hy¬ dratacji grupy alkinylowej lub hydrogenolitycznym rozlozeniu grupy ketalowej oraz odszczepieniu grupy benzyloksykarbonylowej w wyniku dzialania brornowodorem w srodowisku lodowatego kwasu octowego, otrzymane nitryle kwasów 4-(2-ketoalki- -lo)-izonipekotynowych poddaje sie w sposób ana¬ logiczny do podanej przy opisie pierwszej odmia¬ ny sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, reakcji z reaktywnym estrem zwiazku o wzorze ogólnym 3. Jesli natomiast wymienione wyzej niepodstawione w pozycji 1- nitryle kwasów 4-(2,-ketoalkilo)-izonipekotynowych podda sie proce- • sowi alkoholizy, otrzymac mozna zwiazki o wzorze ogólnym 2, to znaczy substancje wyjsciowe stosowa¬ ne w pierwszej odmianie wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1. Substancje wyjsciowe stoso¬ wane w drugiej odmianie sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, to znaczy zwiazki o wzorze ogólnym 4 otrzymac mozna poddajac wy¬ mienione wyzej produkty reakcji soli metali alka¬ licznych podstawionych w pozycji 1- nitryli kwasu izonipekotynowego z reaktywnymi estrami zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 8, reakcji alkoholizy za¬ miast hydratacji.Otrzymane w sposób wedlug wynalazku pochod¬ ne piperydyny o wzorze ogólnym 1 mozna ewentu¬ alnie przeprowadzic w znany sposób w ich sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. W tym celu na roztwór pochodnej pipe¬ rydyny o wzorze ogólnym 1 w organicznym roz¬ puszczalniku, takim jak eter dwuetylowy, metanol lub etanol dziala sie odpowiednim kwasem lub je¬ go roztworem, a wytracona sól wydziela sie bez¬ posrednio lub po dodaniu innej cieczy organicznej, na przyklad eteru dwuetylowego do metanolu.Do celów leczniczych moga byc stosowane za-6&3S6 8 równo wolne zasady, jak i ich dopuszczalne far¬ makologicznie -sole addycjne z kwasami, to znaczy sole takich kwasów, których aniony, przy wcho¬ dzacych w gre dawkach, nie wykazuja dzialania farmakologicznego lub dzialaja w sposób pozadany.Jest takze korzystne, aby sole stosowane jako sub¬ stancje czynne byly dobrze krystalizujace i nie by¬ ly lub ifoyly w niewielkim tylko stopniu higrosko- pijne. Sole addycyjne pochodnych piperydyny o wzorze ogólnym 1 mozna na przyklad wytwa¬ rzac stosujac nastepujace kwasy, solny, bromowo- dor.owy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, £-hydroksyetanosulfanowy, octo¬ wy, jablkowy, winowy, .cytrynowy, mlekowy, bur¬ sztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoesowy, sa¬ licylowy,, fenylooctowy, migdalowy., embonowy lub naftalenodwusulfonowy-1,5.Nowe pochodne piperydyny o wzorze ogólnym 1 i ich sole stosowac mozna doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo. Dzienne dawki wolnych zasad lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli wy¬ nosza dla organizmów cieplokrwistych 5—600 mg.Odpowiednie jednostkowe formy uzytkowe, takie jak drazetki, kapsulki, tabletki, czopki lub ampul¬ ki powinny zawierac najlepiej 5—200 mg pochod¬ nych piperydyny o wzorze ogólnym 1 lub ich far¬ makologicznie dopuszczalnych soli.Preparaty do stosowania doustnego powinny za¬ wierac 1^90*/o pochodnych piperydyny o wzorze ogólnym 1 lub jej farmakologicznie dopuszczalnych soli. Preparaty te sporzadza sie przez zmieszanie substancji czynnej ze stalym, sproszkowanym nos¬ nikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, man¬ nit, skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana, kuku¬ rydziana lub amylopektyna; sproszkowanym bla- szencem albo sproszkowana pulpa cytrusowa; po¬ chodnymi celulozy lub zelatyna i ewentualnie srod¬ kami poslizgowymi, takimi jak stearynian magne¬ zowy lub wapniowy albo glikol polietylenowy (do wyrobu tabletek i drazetek). Drazetki powleka sie na przyklad stezonym roztworem cukru, zawiera¬ jacym na przyklad dodatki gumy arabskiej, talku i dwutlenku tytanu, albo tez roztworami lakierów w latwolotnych rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników. Polewy te moga byc barwione, na przyklad w celu znaczenia róz¬ nych dawek substancji czynnej. Innymi formami uzytkowymi odpowiednimi do stosowania doustne¬ go sa kapsulki wtykowe z zelatyny., a takze miek¬ kie, zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, na przyklad gliceryny.Kapsulki wtykowe powinny zawierac substancje czynna w postaci granulatu, w mieszaninie ze srodkiem poslizgowym, takim jak talk lub steary¬ nian magnezowy i ewentualnie stabilizatorem, ta¬ kim jak pirosiarczyn sodowy lub kwas askrobino- wy. W przypadku miekkich kapsulek korzystne jest, jesli substancja czynna jest rozpuszczona lub zdyspergowana w odpowiedniej cieczy, na przy¬ klad w glikolu polietylenowym. Zawierac moga one takze dodatki stabilizatorów.Stosowac mozna takze, zwlaszcza do leczenia kaszlu, na przyklad tabletki do ssania, jak rów¬ niez inne postacie preparatów do podawania do¬ ustnego, takie na przyklad jak syropy lub krople przeciwkaszlowe zawierajace zwykle stosowane srodki pomocnicze.Jednostkowymi formami uzytkowymi do stoso¬ wania doodbytniczego moga byc na przyklad czop- 5 ki, które sporzadza sie z pochodnej piperydyny o wzorze ogólnym 1 lub jej odpowiedniej soli i obojetnego podloza tluszczowego, albo doodbyt- nicze kapsulki zelatynowe, sporzadzane z substan¬ cji czynnej i glikolu polietylenowego. io Ampulki do stosowania pozajelitowego., a w szczególnosci domiesniowego, a takze dozylnego powinny zawierac wodny roztwór rozpuszczalnej soli pochodnej piperydyny o wzorce ogólnym 1, najkorzystniej w stezeniu 0,5—5%, ewentualnie 15 z dodatkiem srodków stabilizujacych i buforuja¬ cych.Podane nizej receptury objasniaja blizej sporza¬ dzanie róznych postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem 20 wedlug wynalazku. I tak na przyklad tabletki spo¬ rzadza sie nastepujaco: 1000,0 g substancji czynnej, na przyklad chlorowodorku estru vetylowego kwasu l-(2-anilinoetylo)-4-acetonyloizonipekotynowego miesza sie z 550,0 g laktozy i 292,0 g skrobi ziem- 25 niaczanej. Mieszanine zwilza sie alkoholowym roztworem 8,0 g zelatyny i granuluje przez sito.Po wysuszeniu granulat miesza sie 60,0 g skrobi ziemniaczanej, 60,0 g talku, 10,0 g stearynianu ma¬ gnezowego oraz 20,0 g dwutlenku krzemu o wy- 30 sokim stopniu dyspersji i sprasowuje na 10.000 ta¬ bletek o ciezarze po 200 mg i zawierajacych po 100 mg substancji czynnej. Tabletki moga byc ewentualnie nacinane w celu ulatwienia ich dzie¬ lenia na mniejsze dawki. 25 Natomiast drazetki sporzadza sie na nastepujacej drodze: z 500,0 g substancji czynnej, na przyklad chlorowodorku estru etylowego kwasu l-(3-fenylo- -propylo)-4-acetonyloizonipekotynowego, 175,90 g laktozy i alkoholowego roztworu 10 g kwasu ste- 40 arynowego sporzadza sie granulat, który po wy¬ suszeniu miesza sie z 56,60 g dwutlenku krzemu o wysokim stopniu dyspersji, 165,0 g talku, 20,0 g skrobi ziemniaczanej oraz 2,50 g stearynianu ma¬ gnezowego i sprasowuje na 10.000 drazetek. Dra- 45 zetki te powleka sie stezonym syropem sporzadzo¬ nym z 502,28 g krystalicznej sacharozy,^6,0 g sze¬ laku, 10,0 g gumy arabskiej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlenku tytanu, a nastepnie suszy. Otrzymane drazetki waza po 145 mg i zawieraja po 50 mg 50 substancji czynnej.W celu otrzymania 1X)00 kapsulek zawierajacych po 100 mg substancji czynnej, miesza sie 100,0 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 1-cynamylo- -4-acetonyloizonipekotynowego ze 173,0 g laktozy, 55 zwilza mieszanine równomiernie wodnym roztwo¬ rem 2,0 g zelatyny i granuluje przepuszczajac jtfzez odpowiednie sito (na przyklad sito III wedlug Ph.Helv. V). Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobi ziemniaczanej oraz 15,0 g talku i napelnia 60 nim równomiernie 1000 kapsulek z twardej zela¬ tyny o wielkosci 1.Inna postac preparatów, mianowicie czopld, sporzadza sie nastepujaco: Przygotowuje sie mase czopkowa z chlorowodorku estru etylowego kwasu 65 l-(2-fenoksyetylo)-4-acetonyloizonipekotynowego683W 9 10 oraz 161 g Adeps solidus i rozlewa na 100 czop¬ ków zawierajacych po 75 mg substancji czynnej.Syrop przeciwkaszlowy zawierajacy 0,5% sub¬ stancji czynnej sporzadza sie na drodze nastepu¬ jacej: W roztworze 3 litrów destylowanej wody i 1,5 litra gliceryny rozpuszcza sie 42 g estru metylo¬ wego kwasu p-hydroksybenzoesowego, 18 g estru n-propylowego kwasu p-hydroksybenzoesowego, i przy slabym ogrzewaniu, 50 g chlorowodorku estru etylowego kwasu l-benzylo-4-acetonyloizonipeko- tynowego, po czym dodaje sie 4 litry 70% roz¬ tworu sorbitu, 1000 g krystalicznej sacharozy, 350 g glukozy i substancje aromatowa, na przyklad 250 g produktu o nazwie handlowej „Orange Peel Solub- le Fluid" produkcji Eli Lilly and Co., Indianapolis, lub 5 g naturalnego aromatu cytrynowego i 5 g esencji o nazwie handlowej „Halb und Halb" pro¬ dukcji firmy Haarman i Reimer, Holzminden, NRF.Otrzymany roztwór saczy sie, a przesacz rozcien¬ cza woda destylowana do objetosci 10 litrów.Inny syrop przeciwkaszlowy zawierajacy 0,25% substancji czynnej sporzadza sie nastepujaco: W mieszaninie 2,5 litrów wody i 0,5 litra etanolu (96%) rozpuszcza sie na goraco 25 g chlorowodorku estru etylowego kwasu l-metylo-4-acetonyloizoni- pekotynowego. Oddzielnie przygotowuje sie z 30 litrów wody 1 litr 70% roztworu sorbitu, 3000 g sacharozy,. 42 g estru metylowego kwasu p-hydro¬ ksybenzoesowego i 18 g estru n-propylowego kwasu p-hydroksybenzoesowego, syrop, który miesza sie starannie z roztworem substancji czyn¬ nej. Po dodaniu substancji aromatowej, na przy¬ klad produktów wymienionych w przykladzie d) i ewentualnym przesaczeniu, syrop rozciencza sie woda destylowana do objetosci 10 litrów.W celu sporzadzenia kropli przeciwkaszlowych zawierajacych 2,5% substancji czynnej, rozpuszcza sie 250 g chlorowodorku estru etylowego kwasu l-n-heptylo-4-izonipekotynowego i 30 g soli sodo¬ wej kwasu N-cykloheksylosulfaminowego w mie¬ szaninie 4 litrów etanolu (96%) i I litr glikolu pro- pylenowego. Do otrzymanego roztworu substancji czynnej dodaje sie oddzielnie przygotowana mie¬ szanine 3,5 litrów 70% roztworu sorbitu- i 1 litr wody, a nastepnie substancje aromatowa, na przy¬ klad 5 g aromatu do cukierków przeciwkaszlowych lub 30 g esencji grejpfrutowej produkcji firmy Haarman i Reimer, Holzminden, NRF. Calosc mie¬ sza sie starannie saczy i rozciencza woda desty¬ lowana do objetosci 10 litrów.W celu sporzadzenia roztworu do wstrzykiwan postepuje sie nastepujaco: 2 g chlorowodorku estru etylowego kwasu l-(3-hydroksy-3-fenylopropylo)- -4-acetonyloizonipekotyTiowego i 2,2 g gliceryny rozpuszcza sie w wodzie destylowanej do uzyska¬ nia roztworu o objetosci 100 ml. Roztworem tym napelnia sie 100 ampulek. W kazdej ampulce znaj¬ duje sie T ml roztworu zawierajacego 20 mg sub¬ stancji czynnej; Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Temperature podano w przykladach w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 2,13 g estru etylowego kwasu 4-acetonyloizonipekotynowego, 3 g bromku fenylbetylu, 6 g weglanu sodowego i 0,2 g jodku potasowego w 50 ml acetonu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 16 godzin, a nastepnie saczy. 5 Osad przemywa sie acetonem, a przesacz zateza.Pozostalosc przedestylowuje sie w wysokiej próz¬ ni, otrzymujac ester etylowy kwasu l-(2-fenylo- -etylo)-4-acetonyloizonipekotynowego o temperatu¬ rze wrzenia 140—146°C pod cisnieniem 0,08 mm Hg. io Jego chlorowodorek otrzymany za pomoca etero¬ wego roztworu chlorowodoru topnieje w tempera¬ turze 199—200°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: ester metylowy kwasu l-metylo-4-aceto- 15 nyloizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 134—136°C pod cisnieniem 12 mm Hg, którego cy¬ trynian (otrzymany za pomoca kwasu cytrynowe¬ go w srodowisku acetonu i przekrystalizowany z mieszaniny metanolu z dwumetyloformamidem) 20 topnieje w temperaturze 177—178°C, ester etylowy kwasu l-metylo-4-acetonyloizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 130—136° pod cisnieniem 12 mm Hg, którego cytrynian topnieje w tempera¬ turze 172—173°; ester etylowy kwasu l-etylo-4- 25 -acetonyloizonipekotynowego o temperaturze top¬ nienia 138;—151° pod cisnieniem 12 mm Hg, które¬ go chlorowodorek topnieje w temperaturze 177— 178°; ester etylowy kwasu l-n-heptylo-4-acetony- -loizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 30 170—190° pod cisnieniem 0,05 mm Hg (laznia po¬ wietrzna), którego fumaran topnieje w tempera¬ turze 108—110°; ester etylowy kwasu l-(3-fenylo- propylo)-4-acetonyloizonipekotynowego o tempe¬ raturze, wrzenia 150—164° pod cisnieniem 0,01 mm 35 Hg, którego chlorowodorek topnieje w temperatu¬ rze 165°; ester etylowy kwasa l-n-oktylo-4-aceto- -nyloizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 123—125° pod cisnieniem 0,02 mm Hg, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 108—111°; 40 ester etylowy kwasu l-benzylo-4-acetonyloizoni- -pekotynowego o temperaturze wrzenia 143—152° pod cisnieniem 0,06 mm Hg, którego chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 183—184°; ester ety¬ lowy kwasu l-(4-fenylobutylo)-4-acetonyloizoni- 45 -pekotynowego o temperaturze wrzenia 170—195° pod cisnieniem 0,1 mm. Hg, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 192—193°; ester etylowy kwasu l-(2-fenoksyetylo)-4-acetonyloizonipekoty- nowego o temperaturze wrzenia 172—179° pod 50 cisnieniem 0,1 mm Hg, którego chlorowodorek top¬ nieje w temperaturze 164—165°; ester etylowy kwasu l-cynamylo-4-acetonyloizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 170—175° pod cisnieniem 0,01 mm Hg, którego chlorowodorek topnieje w 55 temperaturze 166—168°; ester etylowy kwasu 1-n- -nonylb-4-acetonyloizonipekotynowego, którego fu¬ maran topnieje w temperaturze 104—106°; ester etylowy kwasu l-(2-anilinoetylo)-4-acetonyloizoni- -pekotynowego, którego fumaran topnieje w tem- 60 peraturze 134—137°; ester etylowy kwasu 1- [2-(N- -fenylo-propionamido) - etylo] - 4-acetonyloizonipeko¬ tynowego; którego fumaran topnieje w tempera¬ turze 109—110°; ester etylowy kwasu l-(2-benzoilo- etylo)-4-acetonyloizonipekotynowego, którego fu- C5 maran topnieje w temperaturze 139—142°; ester68396 11 12 etylowy kwasu l-(3-hydroksy-3-fenylopropylo)-4- -acetonyloizonipekotynowego, którego fumaran top¬ nieje w temperaturze 133—135°; ester etylowy kwasu l-(3-propionoksy-3-fenylopropylo)-4-aceto- nyloizonipekotynowego, którego fumaran topnieje w temperaturze 120°; ester etylowy kwasu l-(3- -acetoksy-3-fenylopropylo)-4- acetonyloizonipeko- tynowego, którego fumaran topnieje w tempera¬ turze 132—133°; ester etylowy kwasu l-[2-(N-fe- nyloacetamido)-etylo] - 4- acetonyloizonipekotynowe- go, którego chlorowodorek topnieje w temperatu¬ rze 81—82°; ester etylowy kwasu l-[2-(4-metoksy- fenylo)-etylo]-4-acetonyloizonipekotynowego, któ¬ rego fumaran topnieje w temperaturze 139—140°; ester etylowy kwasu l-[3-(4-nitrofenylo)-propylo]- -4-acetonyloizonipekotynowego, którego fumaran topnieje w temperaturze 308—209°; ester etylowy kwasu l-[3-(4-aminofenylo)-propylo]-4-acetonylo- izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 180— 190° pod cisnieniem 0,01 mm Hg;. ester etylowy kwasu l-[3-(4-chlorofenylo)-etylo]-4-acetonyloizo- nipekotynowego, którego fumaran topnieje w tem¬ peraturze 158—160° i ester etylowy kwasu l-[3-(4- -metoksyfenylo)-propylo]-4-acetonyloizonipekotyno- wego, którego fumaran topnieje w temperaturze 128—130°.Wyjsciowy ester etylowy kwasu 4-acetonyloizo- nipekotynowego wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy: Do roztworu 22,8 g bromobenzenu w 180 ml bez¬ wodnego eteru, znajdujacego sie w czteroszyjnej kolbie o pojemnosci 750 ml, dodaje sie przy mie¬ szaniu, w atmosferze azotu, 2,03 g pocietego w ma¬ le kawalki i przemytego eterem naftowym drutu litowego. Eter zaczyna przy tym wrzec. Po zakon¬ czeniu reakcji mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godzin. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie, w jednej porcji, 35,4 g trójfeny- lometanu w 150 ml bezwodnego 1,2-dwumetoksy- etanu. Wskutek tworzenia sie trójfenylometylolitu roztwór zabarwia sie na kolor gleboko czerwony i zaczyna lekko wrzec.Po 20-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia, do roztworu dodaje sie w temperaturze 28° 42,3 g estru etylowego kwasu 1-benzyloksykar- bonyloizonipekotynowego (otrzymanego w reakcji estru etylowego kwasu izonipekotynowego z estrem benzylowym kwasu chloromrówkowego, w obec¬ nosci In roztworu wodoroweglanu sodowego) w 50 ml bezwodnego eteru. Temperatura roztworu nieco podnosi sie, a jego zabarwienie znika.Po 10-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia dodaje sie jednorazowo 18 g bromku propargilu (3-bromopropynu) w 50 ml bezwodnego eteru. Calosc miesza sie w ciagu 2,5 godzin w tem¬ peraturze otoczenia, przy czym wytraca sie zólto zabarwiony osad bromku litowego. Dodaje sie na¬ stepnie 40 ml wody i mieszanine odparowuje szyb¬ ko w wyparce obrotowej do sucha. Pozostalosc za¬ daje sie 500 ml eteru i przemywa 2n roztworem kwasu solnego. Roztwór eterowy suszy sie i zateza, a pozostalosc pozostawia na okolo 12 godzin; w tym czasie wykrystalizowuje trójfenylometan. Po zmieszaniu zawiesiny z metanolem trójfenylometan odsacza sie a przesacz zateza. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac ester etylowy kwasu l-benzyloksykarbonylo-4-(2-propynylo)-izo- nipekotynowego o temperaturze wrzenia 170—192° pod cisnieniem 0,07 mm Hg. 5 8 g estru etylowego kwasu 1-benzyloksykarbony- lo-4-(2-propynylo)-izonipekotynowego miesza sie w ciagu 2 godzin za pomoca mieszadla magnetycz¬ nego z 40 ml 25—30% roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym i 9 ml bezwodnego 10 eteru w kolbie okraglodennej o pojemnosci 100 ml.Silne poczatkowo wydzielanie dwutlenku wegla po¬ woli ustaje. Roztwór zateza sie nastepnie w wy¬ parce obrotowej, a pozostalosc zadaje 6n roztwo¬ rem kwasu rolnego. Roztwór w kwasie solnym ]5 przemywa sie eterem, po czym alkalizuje przy dobrym chlodzeniu stezonym roztworem amoniaku i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chroformowy suszy sie i zateza, a pozostaly ester etylowy kwa¬ su 4-(2-propynylo)-izonipekotynowego poddaje sie 20 natychmiast dalszemu przerobowi.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I mozna otrzymywac takze inne estry kwasu 4-(2-propynylo)-izonipekotynowego.Otrzymany w sposób wedlug przykladu I surowy 25 ester kwasu 4-(2-propynylo)-izonipekotynowego poddaje sie reakcji hydratacji w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie II, a mianowicie przez 3-godzinne ogrzewanie w temperaturze 60° z 10-krotna iloscia In roztworu kwasu siarkowego zawierajacego l§/o siarczanu rteciowego. Otrzymany ester etylowy kwasu 4-acetonyloizonipekotynowe- go wyodrebnia sie w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie II i poddaje przerobowi bez dalszego oczyszczania. 35 Przyklad II. 15,7 g estru etylowego kwasu l-(3-fenylopropylo)-4-(2-propynylo)-izonipekotyno¬ wego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze 60—70° ze 150 ml In roztworu kwasu siarkowego i 1,5 g siarczanu rteciowego. Otrzy- 40 mana zawiesine saczy sie, a przesacz alkalizuje, chlodzac go przy tym, stezonym wodnym roztwo¬ rem amoniaku, po czym ekstrahuje go dwukrotnie chloroformem. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie roztworem chlorku sodowego, suszy 45 i zateza. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni. Ester etylowy kwasu l-(3-fenylopropylo)- -4-acetonyloizonipekotynowego wrze w temperatu¬ rze 150—164° pod cisnieniem 0,01 mm Hg. Ester ten przeprowadza sie dzialaniem roztworu chloro- 50 wodoru w eterze w chlorowodorek, który po kry¬ stalizacji z acetonu topnieje w temperaturze 165°.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: ester metylowy kwasu l-metylo-4-aceto- nyloizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 55 134—136° pod cisnieniem 12 mm Hg, którego cy¬ trynian otrzymany za pomoca kwasu cytrynowego w srodowisku acetonu i przekrystalizowany z mie¬ szaniny metanolu z dwumetyloformamidem top¬ nieje w temperaturze 177—178°; ester etylowy 60 kwasu l-metylo-4-acetonyloizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 130—136° pod cisnieniem 12 mm Hg, którego cytrynian topnieje w tempera¬ turze 172—173°; ester etylowy kwasu l-etylo-4- -acetonyloizonipekotynowego o temperaturze wrze- 65 nia 138—151° pod cisnieniem 12 mm Hg, którego68396 13 chlorowodorek topnieje w temperaturze 177—178°; ester etylowy kwasu l-n-heptylo-4-acetonyloizoni- pekotynowego o temperaturze wrzenia 170—190° pod cisnieniem 0,05 mm Hg (laznia powietrza), którego fumaran topnieje w temperaturze 108— 5 110°; ester etylowy kwasu l-n-oktylo-4-acetony- loizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 123— 125° pod cisnieniem 0,02| mm Hg, którego chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 108—111° ester etylowy kwasu l-benzylo-4-acetonyloizoni- 10 pekotynowego o temperaturze wrzenia 143—152° pod cisnieniem 0,06 mm Hg, którego chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 183—184°; ester ety¬ lowy kwasu l-(4-fenylo-butylo)-4-acetonyloizoni- pekotynowego o temperaturze wrzenia 170—195° 15 pod cisnieniem 0,1 mm Hg, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 192—193°; ester etylowy kwasu l-(2-fenoksyetylo)-4-acetcnyloizonipekoty- nowego o temperaturze wrzenia 172—179° pod cisnieniem 0,1 mm Hg, którego chlorowodorek top- 20 nieje w temperaturze 164—165°; ester etylowy kwasu l-cynamylo-4-acetonyloizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 170—175° pod cisnieniem 0,01 mm Hg, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 166—168°; ester etylowy kwasu 25 l-n-nonylo-4-acetonyloizonipekotynowego, którego fumaran topnieje w temperaturze 104—106°; ester etylowy kwasu l-(2-anilinoetylo)-4-acetonyloizoni- pekotynowego, którego fumaran topnieje w tem¬ peraturze 134—137°; ester etylowy kwasu l-[2-(N- 30 -fenylopropionamido)-etylo]-4-acetonyloizonipekoty- nowego, którego fumaran topnieje w temperatu¬ rze 109—110°; ester etylowy kwasu l-(2-benzoilo- etylo)-4-acetonyloizonipekotynowego, którego fu¬ maran topnieje w temperaturze 139—142°; ester 35 etylowy kwasu l-(3-hydroksy-3-fenylopropylo)-4- -acetonyloizonipekotynowego, którego fumaran top¬ nieje w temperaturze 133—135°; ester etylowy kwasu l-(3-propionoksy-3-fenylo-propylo)-4-ace- tonyloizonipekotynowego, którego fumaran topnie- 40 je w temperaturze 120°; ester etylowy kwasu 1 - (3-acetoksy-3-fenylopropylo) -4 - acetonyloizonipe- kotynowego, którego fumaran topnieje w tempe¬ raturze 132)—133°; ester etylowy kwasu l-[2-(N-fe- nyloacetamido)-etylo] - 4 - acetonyloizonipekotynowe- 45 go, którego chlorowodorek topnieje w temperatu¬ rze 81—82°; ester etylowy kwasu l-[2-(4-metoksy- fenylo)-etylo]-4-acetonyloizonipekotynowego, któ¬ rego fumaran topnieje w temperaturze 139—140°; ester etylowy kwasu l-[3-(4-nitrofenylo)-propylo]- 50 -4-acetonyloizonipekotynowego, którego fumaran topnieje w temperaturze 208—209°; ester etylowy kwasu l-[3-(4-aminofenylo)-propylo]-4-acetonylo- izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 180— 190° pod cisnieniem 0,01 mm Hg; ester etylowy 55 kwasu l-[2-(4-chlorofenylo)-etylo]-4-acetonyloizo- nipekotynowego, którego fumaran topnieje w tem¬ peraturze 158—160° i ester etylowy kwasu l-[3-(4- -metoksyfenylo)-propylo]- 4 -acetonyloizonipekoty- nowego, którego fumaran topnieje w temperaturze eo 128—130°.Stosowane jako surowce w syntezie wymienio¬ nych wyzej zwiazków, podstawione w pozycji 1-, estry alkilowe kwasu 4-(2-propynylo)-izonipekoty- 65 14 nowego wytwarzac mozna na przyklad w sposób nastepujacy: Mieszanine 20 g estru etylowego kwasu izonipe- kotynowego, 75,5 g bromku 3-fenylopropylu i 100 ml ketonu dwuetylowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 5 godzin. Odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem keton dwuetylowy, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie.Roztwór wodny ekstrahuje sie trzykrotnie eterem, po czym destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie w wysokiej prózni, otrzymujac ester etylowy bromku 4-etoksykarbonylo-l-(3-fenylo- -propylo)-pirydyniowego. 24,1 g otrzymanej w wyzej opisany sposób soli czwartorzedowej uwodornia sie w obecnosci kata¬ lizatora rodowego osadzonego na tlenku glinowym (5% Rh) w 200 ml etanolu, w temperaturze otocze¬ nia i pod cisnieniem 3—4 atm. Katalizator odsacza sie nastepnie, a filtrat zateza. Pozostalosc zalewa sie chloroformem i alkalizuje stezonym roztworem wodorotlenku sodowego. Chloroform oddziela sie, a faze wodne ekstrahuje wyczerpujaco chlorofor¬ mem. Polaczone roztwory chloroformowe przemy¬ wa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i zateza. Pozostalosc destyluje sie w wyso¬ kiej prózni, uzyskujac ester etylowy kwasu l-(3- -fenylopropylo)-izonipekotynowego wrzacy w tem¬ peraturze 130—132° pod cisnieniem 0,08 mm Hg.W sposób analogiczny otrzymuje sie nastepujace zwiazki (czwartorzedowanie prowadzi sie w alko¬ holach, od których wywodza sie estry): ester me¬ tylowy kwasu 1-metyloizonipekotynowego o tem¬ peraturze wrzenia 73—75° pod cisnieniem 12 mm Hg; ester etylowy kwasu 1-metyloizonipekotyno¬ wego o temperaturze wrzenia 78—80° pod cisnie¬ niem 11 mm Hg; ester etylowy kwasu 1-etyloizo- nipekotynowegb o temperaturze wrzenia 100—107° pod cisnieniem 12 mm Hg; ester etylowy kwasu 1-n-heptyloizonipekotynowego o temperaturze wrze¬ nia 120° pod cisnieniem 0,01 mm Hg; ester etylowy kwasu 1-n-oktyloizonipekotynowego o temperatu¬ rze wrzenia 130—135° pod cisnieniem 0,1 mm Hg; ester etylowy kwasu 1-benzyloizonipekotynowego o temperaturze wrzenia 110—115° pod cisnieniem 0,2 mm Hg, ester etylowy kwasu l-(2-fenyloetylo)- -izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 140— 146° pod cisnieniem 0,08 mm Hg; ester etylowy kwasu l-(4-fenylo-butylo)-izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 142—153° pod cisnieniem 0,01 mm Hg; ester etylowy kwasu l-(2-fenoksy- etylo)-izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 143—148° pod cisnieniem 0,03 mm Hg; ester ety¬ lowy kwasu 1-cynamylo-izonipekotynowego o tem¬ peraturze wrzenia 150—160° pod cisnieniem 0,01 mm Hg; ester etylowy kwasu 1-n-propyloizonipekoty- nowego o temperaturze wrzenia 107—110° pod cisnieniem 0,5 mm Hg; ester metylowy kwasu l-(3-fenylopropylo)-izonipekotynowego o tempera¬ turze wrzenia 115—118° pod cisnieniem 0,01 mm Hg; ester etylowy kwasu l-(2-fenylopropylo)-izoni- pekotynowego o temperaturze wrzenia 130—145° pod cisnieniem 0,01 mm Hg i ester etylowy kwasu l-[2-N-fenylopropionamido)-etylo]-izonipekotynowe-68396 15 m go o temperaturze wrzenia 190—216° pod cisnie¬ niem 0,01 mm Hg.Do znajdujacego sie w kolbie czteroszyjnej o po¬ jemnosci 350 ml roztworu 11 g bromobenzenu w 100 ml bezwodnego eteru dodaje sie przy miesza¬ niu, w atmosferze azotu, 0,98 g pocietego na drob¬ ne kawalki i przemytego eterem naftowym drutu litowego. Eter zaczyna przy tym wrzec. Po ustaniu reakcji mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godzin. Do otrzymanego roztworu fe- nylolitu dodaje sie w temperaturze 30°, w jednej porcji, 17,1 g trójfenylometanu w 80 ml bezwod¬ nego 1,2-dwumetoksyetanu. Na skutek tworzenia sie trójfenylometylolitu roztwór zabarwia sie na kolor gleboko czerwony i zaczyna lekko wrzec.Po 20-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia dodaje sie w temperaturze 28° 18,3 g estru etylowego kwasu l-(3-fenylopropylo)-izonipe- kotynowego w 20 ml bezwodnego eteru. Roztwór odbarwia sie przy jednoczesnym niewielkim wzroscie temperatury. Po 10-minutowym miesza¬ niu do roztworu dodaje sie w jednej porcji 8 g bromku propargilu (3-bromopropynu) w 20 ml bezwodnego eteru. Calosc miesza sie w ciagu 2,5 godzin w temperaturze otoczenia, przy czym z roz¬ tworu wypada zólto zabarwiony osad bromku lito¬ wego. Do, mieszaniny dodaje sie 10 ml wody i za¬ teza calosc w wyparce obrotowej. Pozostalosc za¬ daje sie chlorkiem metylenu, a otrzymany roztwór ekstrahuje sie czterokrotnie rozcienczonym roztwo¬ rem kwasu solnego. Kwasny ekstrakt alkalizuje sie i wyczerpujaco ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy suszy sie i zateza, a pozostalosc rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy suszy sie, zateza, a pozostalosc destyluje, uzyskujac ester ety¬ lowy kwasu l-(3-fenylopropylo)-4-(2-propynylo)-izo- nipekotynowego o temperaturze wrzenia 170—172° pod cisnieniem 0,05 mm Hg.Otrzymany olej rozpuszcza sie w eterze i dodaje kwasu fumarowego w ilosci odpowiadajacej 95% ilosci stechiometrycznej. Wytracony fumaran od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z izopropanolu. Fu¬ maran estru etylowego kwasu l-(3-fenylopropylo)- -4-propynylo-izonipekotynowego topnieje w tem¬ peraturze 153°.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: ester metylowy kwasu l-metylo-4-(2-pro- pynylo)-izonipekotynowego o temperaturze wrze¬ nia 100^102° pod cisnieniem 12 mm Hg, którego cytrynian topnieje w temperaturze 167—168°; ester etylowy kwasu l-metylo-4-(2-propynylo)-izonipeko- tynowego o temperaturze wrzenia 112° pod cis¬ nieniem 35 mm Hg, którego cytrynian topnieje w temperaturze 169—170°; ester etylowy kwasu 1-ety- lo-4-(2-propynylo)-izonipekotynowego o tempera¬ turze wrzenia 117—119° pod cisnieniem 12 mm Hg; ester etylowy kwasu l-n-heptylo-4-(2-propynylo)- -izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 130— 135° pod cisnieniem 0,01 mm Hg, którego fumaran topnieje w temperaturze 118—120°; ester etylowy kwasu l-n-oktylo-4-(2-propynylo)-izonipekotyno- wego o temperaturze wrzenia 128—135° pod cisnie¬ niem 0,02 mm Hg, którego fumaran topnieje w temperaturze 119^120° ester etylowy kwa¬ su l-benzylo-4-(2-propynylo)-izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 131—159a pod cisnie¬ niem 0,05 mm Hg, którego fumaran topnieje w temperaturze 157—158°; ester etylowy kwasu l-(^ -fenyloetylo)-4-(2-propynylo)-iZ(Onipekotynowego o 5 temperaturze wrzenia 139-—143° pod cisnieniem 0,08 mm Hg, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 212—213°; ester etylowy kwasu l-(4- -fenylobutylo) - 4 - (2 - propynylo) - izonipekotynowego 0 temperaturze wrzenia 165-—185° pod cisnie- io niem 0,01 mm Hg, którego fumaran topnieje w temperaturze 117—118°; ester etylowy kwasu l-(2- -fenoksyetylo)-4-(2-propynylo)-izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 168—169° pod cisnieniem 1 mm Hg, którego fumaran topnieje w tempera- 15 turze 138—139°; ester etylowy kwasu 1-cynamylo- -4-(2-propynylo)-izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 170—178° pod cisnieniem 0,02 mm Hg, któ¬ rego fumaran topnieje w temperaturze 164;—165°; ester etylowy kwasu l-n-propylo-4-{2-propynylo)- 20 -izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 112— 114° pod cisnieniem 2 mm Hg, którego chlorowo¬ dorek topnieje w temperaturze 168—169°; ester etylowy kwasu l-<3-fenylopropylo)-4-(2-propyny- -lo)-izonipekotynowego o temperaturze wrzenia 25 134—139° pod cisnieniem 0,01 mm Hg, którego fu¬ maran topnieje w temperaturze 153—154-°; ester etylowy kwasu l-(2-fenylopropylo)-4-(2-propyny- -lo)-izonipekotynowego i ester etylowy kwasu l-[2- -(N-fenylopropionamido)-etylo]-4-(2-propynylo)- 30 -izonipekotynowego. 1 g estru etylowego kwasu l-[3-(4-nitrofenylo- -propylo]-4-(2-propynylo)-izonipekotynowego roz¬ puszcza sie w temperaturze 50°, przy mieszaniu, w lodowatym kwasie octowym. Do roztworu tego 35 wkrapla sie w ciagu 2 minut roztwór 3,5 ml stezo¬ nego kwasu solnego oraz 2,5 g chlorku cynkowego i calosc ogrzewa w ciagu 30 minut do temperatury 90°. Pb, OBchlodzeniu mieszanine zadaje sie 2 ml stezonego roztworu wodorotlenku sodowego (do pH 40 3,5), oddziela sie pozostaly szlam i przemywa go woda; Roztwór alkalizuje sie stezanym roztworem amoniaku i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy suszy sie i zateza, a pozostalosc destyluje. Ester etylowy kwasu l-[3-(4-aminofenyld)-propyló]-4-(2- -propynylo)-izonipekotynowego odbiera sie w tem¬ peraturze 180^190° pod cisnieniem 0,01 mm Hg.Przyklad III. W kolbie sulfonacyjnej o po¬ jemnosci 350 ml poddaje sie reakcji, w atmosferze azotu i przy mieszaniu, 0,64 g litu oraz 7,4 g bro- mobenzenu w 32 ml bezwodnego eteru. Calosc utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin, po czym dodaje w temperaturze 30° 11,4 g trójfenylometanu i miesza w ciagu 30 minut. Roz¬ twór zabarwia sie przy tym na czerwono. Wkrapla sie nastepnie 6,5 g estru etylowego kwasu l-(3-fe- -nylopropylo)-izonipekotynowego w 32 ml bezwod¬ nego eteru, miesza calosc w ciagu 7 minut w tem¬ peraturze 30° i dodaje 8,5 g 2-metylo-2-bromomety- lo-l,3-dioksalanu w 13,5 ml bezwodnego eteru, en utrzymujac przy tym stan wrzenia. Po 2-godzin- 60 nym utrzymywaniu temperatury wrzenia dodaje sie 30 ml wody i oddziela faze eterowa. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie eterem, a pola¬ czone roztwory eterowe zateza sie pod zmniejszo- 65 nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie na gd*- 45 556&8M 17 raco w alkoholu, &o ochlodzeniu wytraca sie trój- fenylometan, który odsacza sie i przemywa alko¬ holem. Przesacz zateza sie, a pozostalosc zadaje 6n roztworem kwasu solnego, utrzymuje w tempera¬ turze 70° w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi, alka- lizuje stezonym roztworem amoniaku i ekstrahuje dokladnie eterem. Roztwór eterowy suszy sie i za¬ teza. Pozostalosc przedestylowuje sie, odbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 160—190° pod cis¬ nieniem 0,01 mm Hg.Produkt przeprowadza sie w typowy sposób w chlorowodorek. Otrzymany chlorowodorek estru etylowego kwasu l-(3-fenylopropylo)-4-acetonylo- izonipekotynowego topnieje w temperaturze 165°, jest on identyczny z substancja wzorcowa otrzy¬ mana w inny sposób.Przyklad IV. Do roztworu 5,5 g bromoben- zenu w 50 ml bezwodnego eteru, umieszczonego w czteroszyjnej kolbie o pojemnosci 200 ml, dodaje sie przy mieszaniu, w atmosferze azotu, 0,49 g po¬ cietego na male kawalki i przemytego eterem naf¬ towym drutu litowego. Eter zaczyna przy tym wrzec. Po ustaniu reakcji mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godzin. Do otrzyma¬ nego roztworu fenylolitu dodaje sie w jednej porcji 7,6 g trójfenylometanu w 25 ml bezwodnego 1,2-dwumetoksyetanu. Na skutek tworzenia sie trójfenylometylolitu roztwór barwi sie na kolor gleboko czerwony i zaczyna lekko wrzec. Po 20- minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia dodaje sie w temperaturze 28° 6,4 g nitrylu kwasu l-(2-fenyloetylo)-izonipekotynowego w 5 ml bez¬ wodnego eteru. Nastepuje przy tym niewielki wzrost temperatury, a roztwór odbarwia sie. Roz¬ twór miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 10 minut, po czym dodaje w jednej porcji 4,0 g bromku propargilu (3-bromopropynu) w 20 ml bezwodnego eteru. Calosc miesza sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze otoczenia, przy czym z roztworu wypada zólty osad bromku litowego. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje sie 20 ml wody i zateza ja w wyparce obrotowej. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze, a otrzymany roztwór ekstra¬ huje sie czterokrotnie rozcienczonym roztworem kwasu solnego.Kwasny ekstrakt alkalizuje sie i ekstrahuje do¬ kladnie chloroformem, a roztwór chloroformowy suszy i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, roztwór suszy i zateza, a pozostalosc destyluje.Nitryl kwasu l-{2-fenyloetylo)-4-(2-propynylo)-izo- nipekotynowego odbiera sie w temperaturze 141— 170° pod cisnieniem 0,05 mm Hg. 12,6 g nitrylu kwasu l-(2-fenyloetylo)-2-(2-pro- -pynylo)-izonipekotynowego wraz ze 150 ml In roz- woru kwasu siarkowego i 1,5 g siarczanu srebro¬ wego utrzymuje sie, przy mieszaniu, w ciagu 3 godzin w temperaturze 60—70°. Otrzymana zawie¬ sine saczy sie, filtrat alkalizuje stezonym wodnym roztworem amoniaku, calosc przy tym chlodzac, a nastepnie dwukrotnie ekstrahuje chloroformem.Polaczone roztwory chloroformowe przemywa sie roztworem chlorku sodowego, suszy i zateza, a pozostalosc destyluje w wysokiej prózni. Nitryl tt kwasu 1-(2~fenyloetylo)-4-acetonyloizonipekotyno¬ wego wrze w temperaturze 140—150° pod cisnie¬ niem 0,01 mm Hg.Mieszanine 2,7 g nitrylu kwasu l-(2-fenyloetylo)- 5 -4-acetonyloizonipekotynowego, 10 ml bezwodnego etanolu i 2,3 ml stezonego roztworu kwasu siar¬ kowego utrzymuje sie w ciagu 11 godzin w stanie wrzenia. Roztwór alkalizuje sie nastepnie, chlodzac go przy tym, stezonym roztworem amoniaku i io ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie, po czym odparowuje sie chloroform, a pozostalosc poddaje destylacji. Ester etylowy kwasu l-(2-fe- nyloetylo)-4-acetonyloizonipekotynowego wrze w temperaturze 140—156° pod cisnieniem 0,07 mm Hg. 15 Chlorowodorek utworzony za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru topnieje w temperaturze 199—200°. 20 PL PL