PL67993B1 - - Google Patents

Description

12.IV.1967 Wegry Opublikowano: 20.XII.1973 67993 KI. 12p,13 MKP C07g 5/00 <^ - r IIA Patentowego Mplitij \Mim\ Wspóltwórcy wynalazku: Kalman Kovacs, Karoly Thuranszky, Pal Agócs, Imre Weisz Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyógyszer es T&pszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych soli trzeciorzedowych estrów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych farmakologicznie czynnych soli trzeciorzedowych estrów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub aryloalkilowy, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, R3 oznacza rod¬ nik 9-ksantylowy, 9-antracylowy lub a-furanylowy. Gru¬ pa estrowa w stosunku do atomu azotu moze znajdowac sie w pozycji syn albo anti. Nowe zwiazki o ogólnym Wzorze 1, wytwarza sie na drodze reakcji 3-a-tropanolu albo 3H|3-tropanolu, o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 lub tez jego reaktywnej pochodnej, korzystnie chloro¬ wodorku, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a X oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru lub grupe O-alkilowa, zawierajaca 1—5 atomów wegla.W przypadku, gdy w wyjsciowym zwiazku o wzorze 2 symbol Ri oznacza atom wodoru, wówczas otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którwm Ri ma znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, a Z oznacza atom chloru, bromu lub rodnik kwasu organicznego. Ewentualnie znanym sposo¬ bem wytwarza sie czwartorzedowe pochodne tych zwiaz¬ ków.Ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, w postaci samoistnej lub w polaczeniu z innymi biologicznie czynnymi zwiazkami albo zwiazkami zwiek¬ szajacymi ich dzialanie wytwarza sie preparaty farma¬ kologiczne przy uzyciu zwykle stosowanych nosników i 15 20 25 30 substancji pomocniczych, takich jak srodki wiazace, wy¬ pelniajace, powierzchniowo-czynne i zapachowe.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Wykazuja doskonale dzialanie przeciw owrzodzeniowe, jak równiez silne dzialanie miejscowo znieczulajace.Bromek metylu estru kwasu ksanteno-9-karboksylowego i dwumetylopseudotropiny posiada, jak wykazuja wyni¬ ki doswiadczalne, dzialanie hamujace wzrost owrzodze¬ nia zoladka, przewyzszajace znacznie dzialanie atropiny i priamidu oraz ma te sama moc dzialania co Gastrik- sonu z tym, ze jego dzialania uboczne sa znacznie ko¬ rzystniejsze.Wynik miejscowego znieczulenia spowodowanego dzialaniem nowego zwiazku jest znacznie silniejszy, ani¬ zeli Gastriksonu, albo znanych srodków do znieczulania miejscowego. Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób wytwarzania nowych zwiazków, zgodnie z wynalazkiem.Przyklad I. 2,05 g chlorowodorku dwumetylo¬ pseudotropiny i 5 g chlorku ksanteno-9-karboksylowego stapia sie na lazni olejowej, stosujac strumieniowa pom¬ pe prózniowa, w temperaturze 140—160°C. Po uplywie 20—30 minut rozpoczyna sie reakcja, z chwila wydzie¬ lania gazowego chlorowodorku. Otrzymany produkt roz¬ puszcza sie w goracym acetonie. Chlorowodorek estru wytraca sie z roztworu acetonowego. Otrzymana w ten sposób krystaliczna substancje saczy sie, przemywa kil¬ kakrotnie zimnym acetonem i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny bezwodnego etanolu i n-heksanu. W ten sposób otrzymuje sie 3,1 g chlorowodorku estru kwasu ksante- 6799367993 no-9-karboksylowego i dwumetylopseudotropiny, o tem¬ peraturze topnienia 253—255°C.Uzyskana sól rozpuszcza sie w wodzie i nastepnie roztwór zadaje w temperaturze 0°C weglanem potaso¬ wym. Z kolei zasade ekstrahuje sie chloroformem, roz¬ twór osusza nad siarczanem sodowym, nastepnie odpa¬ rowuje, po czym otrzymany olej rozpuszcza w acetonie.Roztwór acetonowy zadaje sie bromkiem metylu w dziesieciokrotnym nadmiarze i wydzielona sól czwarto¬ rzedowa odsacza i przemywa kilkakrotnie acetonem. W ten sposób otrzymuje sie bromek metylu estru kwasu ksanteno-9-karboksylowego i dwumetylopseudotropiny, o temperaturze topnienia 280°C (z rozkladem).Przyklad II. 3,2 g zasady dwumetylotropiny oraz 7,2 g estru metylowego kwasu ksanteno-9-karboksylowe- go stapia sie wraz z 0,3 g metalicznego sodu na lazni olejowej, w temperaturze 120—140°C, stosujac strumie¬ niowi pompe prózniowa. Po uplywie 30—40 minut roz¬ poczyna sie reakcja. Produkt reakcji rozpuszcza sie za pomoca mieszaniny chloroformu i rozcienczonego kwa¬ su solnego. Po wytrzasaniu chlorowodorek estru prze¬ chodzi do fazy, zawierajacej chloroform.Roztwór chloroformowy osusza sie nad siarczanem sodowym, odparowuje, a otrzymany olej zadaje bez¬ wodnym eterem. W tych warunkach wykrystalizowuje chlorowodorek estru, który po roztarciu z eterem daje substancje, która mozna latwo odsaczyc. Odsaczone krysztaly przemywa sie kilkakrotnie bezwodnym eterem, a nastepnie przekrystalizowuje z mieszaniny bezwod¬ nego etanolu, eteru i n-heksanu. W ten sposób otrzy¬ muje sie 3,5 g chlorowodorku estru kwasu ksanteno-9- karboksylowego i dwumetylotropiny o temperaturze top¬ nienia 256—258°C.Uzyskana w ten sposób sól rozpuszcza sie w wodzie i roztwór zadaje nastepnie weglanem potasowym, w temperaturze 0°C. Zasade ekstrahuje sie chloroformem, roztwór chloroformowy suszy nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje i uzyskany olej rozpuszcza w ace¬ tonie. Acetonowy roztwór zadaje sie bromkiem metylu z dziesieciokrotnym nadmiarem. Wytracona sól czwarto¬ rzedowa odsacza sie i przemywa kilkakrotnie acetonem.W ten sposób otrzymuje sie bromek metylu estru kwasu ksanteno-9-karboksylowego i dwumetylotropiny o tem¬ peraturze topnienia 250°C.Przyklad III. 2 g chlorowodorku pseudotropiny i 4,5 g chlorku kwasu ksanteno-9-karboksylowego stapia sie na lazni olejowej w temperaturze 160—170°C, stosu¬ jac strumieniowa pompe prózniowa. Reakcja nastepuje w przeciagu 30 minut, z równoczesnym wydzielaniem gazowego chlorowodorku. Otrzymany produkt zadaje sie acetonem, przy czym wydziela sie nieprzereagowany chlorowodorek pseudotropiny, który odsacza sie, a ace¬ tonowy roztwór odparowuje. Otrzymany olej rozciera sie z bezwodnym eterem, po czym odsacza wykrystali¬ zowana substancje, przemywa ja kilkakrotnie eterem i przekrystalizowuje z mieszaniny bezwodnego etanolu i n-heksanu. W ten sposób otrzymuje sie 2,8 g chlorowo¬ dorku estru kwasu ksanteno-9-karboksylowego i pseudo¬ tropiny o temperaturze topnienia 204°C. 5 Uzyskana sól rozpuszcza sie w wodzie, po czym roz¬ twór zadaje w temperaturze 0°C weglanem potasowym.Z kolei zasade ekstrahuje sie chloroformem, otrzymany roztwór chloroformowy suszy nad siarczanem sodowym, , odparowuje i pozostaly olej rozpuszcza w acetonie, Ace- 10 tonowy roztwór zadaje sie bromkiem metylu w dzie¬ sieciokrotnym nadmiarze, po czym odsacza sie wydzie¬ lona sól czwartorzedowa i przemywa ja kilkakrotnie acetonem. W ten sposób uzyskuje sie bromek metylu kwasu ksanteno-9-karboksylowego i pseudotropiny o 15 temperaturze topnienia 345—350°C (rozklad).Przyklad IV. Stopiony 1 g chlorowodorku dwu¬ metylopseudotropiny poddaje sie reakcji z 2 g chlorku kwasu furano-2-karboksylowego w temperaturze 100 — 110°C w czasie 2,5 godzin. Ochlodzona mieszanine re- 20 akcyjna zadaje sie acetonem, przy czym wydziela sie wymagany produkt w postaci krystalicznej. Osad ten nastepnie odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i heksanu. W ten sposób otrzymuje sie chloro¬ wodorek estru kwasu furano-2-karboksylowego i dwu- 25 metylopseudotropiny o temperaturze topnienia 234°C.Z otrzymanego produktu uwalnia sie zasade za po¬ moca alkalii, jak na przyklad za pomoca weglanu me¬ talu alkalicznego, po czym uwolniona zasade zadaje bromkiem metylu. W ten sposób uzyskuje sie bromek 30 metylu estru kwasu furano-2-karboksylowego i dwume¬ tylopseudotropiny o temperaturze topnienia 249—250°C. 35 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czyn¬ nych soli trzeciorzedowych estrów, o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub aryloalkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik 40 metylowy, R3 oznacza rodnik 9^ksantylowy, 9-antracylo- wy albo a-furanylowy, przy czym grupa estrowa moze sie znajdowac w pozycji syn albo anti w stosunku do atomu azotu, znamienny tym, ze 3-a-tropanol albo 3-0- tropanol o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja 45 wyzej podane znaczenie, albo ich reaktywna pochodna, korzystnie chlorowodorek, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru lub grupe O-alkilowa o 1 do 5 atomach wegla, a 50 w przypadku, gdy w wyjsciowym zwiazku, o ogólnym wzorze 2, Ri oznacza wodór, wówczas otrzymany zwia¬ zek poddaje sie reakcji z zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 4 (Ri—Z), w którym Rx ma znaczenie podane po¬ wyzej, a Z oznacza atom chloru, bromu lub rodnik kwa- 55 su organicznego.KI. 12p,13 67993 MKP C07g 5/00 R2 2 i i ' RrN CH-0-C-Ro 1 I l II J CH2 0 CH9-C z l K2 Wzór 7 R2 Orlo C^ LfHr R.-N CH-OH ¦ i i OrL ^y UHo R 2 Wzór 2 X-C-Ro ii ó 0 Wzór 3 Ri-z PL PL