PL67901B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 25.11.1966 Szwajcaria Opublikowano: 15.XI.1973 67901 KI. 12o,H MKP C07c 63/54 rTtf&lHlA UKD ,0,,.iiul','cgo ftwfca ---¦»''¦"'^-.Wlasciciel patentu: Ciba Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów ienylooctowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych kwasów fenyloocto- wych o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, atom chlo¬ rowca o liczbie atomowej nie wiekszej niz 35, albo 5 grupe trójfluorometylowa R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, albo atom chlorowca o liczbie atomowej nie wiek¬ szej niz 35, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy lub alkoksylowy, atom chlorowca 10 o liczbie atomowej nie wiekszej niz 35, albo grupe trójfluorometylowa, R5 i R6 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, przy czym co najmniej jeden z trzech podstawników R4, R5 i R6 nie oznacza atomu wodoru, ewentualnie w 15 postaci ich soli z zasadami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi.Zwiazki o wzorze 1 nie sa dotychczas znane i jak stwierdzono maja cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne, zwlaszcza przeciwzapalne, przeciwbólowe 20 i przeciwgoraczkowe, a równoczesnie wykazuja ko¬ rzystny wskaznik terapeutyczny. Mozna je stoso¬ wac doustnie, doodbytniczo albo, zwlaszcza w po¬ staci wodnych roztworów ich soli, takze pozajeli- towo, korzystnie domiesniowo, w leczeniu chorób 25 reumatycznych, artretycznych i innych stanów za¬ palnych. Dzialanie przeciwzapalne tych zwiazków mozna wykazac w badaniach na zwierzetach, na przyklad w przypadku rumienia, wywolanego pro¬ mieniami nadfioletowymi u swinki morskiej i w 30 przypadku obrzeku, wywolanego u szczura glinka odbarwiajaca.Poza tym zwiazki te maja zdolnosc pochlaniania promieni nadfioletowych przy dlugosci fali 290— —300 milimikronów, totez nadaja sie do celów kosmetycznych, na przyklad do wyrobu kremów przeciwslonecznych, gdyz pochlaniaja promienie szkodliwe, wywolujace zaczerwienienie, przepusz¬ czaja promienie o dlugosci fal powyzej 315 mi¬ limikronów, powodujace pozadane brunatnienie skóry.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 i w substan¬ cjach wyjsciowych podstawniki Ri, R2, R3 i R4 sa niezaleznie od siebie nizszymi rodnikami alkilo¬ wymi, takimi jak rodnik metylowy lub etylowy.Moga tez oznaczac rodnik n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, II-rzed. butylowy lub III-rzed. butylowy. Nizszymi rodnikami alkoksylowymi Ri do R4 moga byc rodniki takie, jak metoksylowy, eto- ksylowy n-propoksylowy, izopropoksylowy, n-bu- toksylowy lub izobutoksylowy, a atomami chlorów^ ca — atom chloru, fluoru lub bromu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rx — R6 maja wyzej podane znaczenie, z wodoro¬ tlenkiem lub weglanem metalu alkalicznego albo z wodorotlenkiem metalu ziem alkalicznych w pod¬ wyzszonej temperaturze i z otrzymanych soli ewen¬ tualnie wydziela sie wolny kwas, który mozna na- €7 90167 901 3 4 stepnie przeprowadzic w zimna sól za pomoca za¬ sady organicznej lub nieorganicznej.Proces prowadzi sie w srodowisku wodnoalkoho- lowym, przy czym korzystnie stosuje sie nizsze alkanole, na przyklad etanol, metanol lub n-buta¬ nol, ewentualnie glikol etylenowy albo dwumetylo- formamid. Hydrolize prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub nieco nizszej, za po¬ moca co najmniej jednego równowaznika wodoro¬ tlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub wo¬ dorotlenku metalu ziem alkalicznych, zwlaszcza za pomoca wodorotlenku sodowego lub potasowego.Odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1 polega na reakcji zwiazku o wzorze 3, w którym Ri — R6 maja znaczenie podane wyzej, A oznacza atom wodoru lub reszte acylowa, zwlasz¬ cza nizsza reszte alkanoilowa, a R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik aralkilowy, zwlaszcza rodnik benzylowy, z wodorotlenkiem, weglanem lub kwasnym weglanem metalu alkalicznego albo z wodorotlenkiem metalu ziem alkalicznych, lub tez z zasadowym wymieniaczem jonowym w pod¬ wyzszonej temperaturze. Jezeli R7 oznacza rodnik benzylowy, wówczas odszczepia sie go przez hydro- genolize za pomoca katalitycznie zaktywowanego wodoru.Jako srodowisko w procesie hydrolizy stosuje sie zwlaszcza zawierajace wode rózne alkanole, na przyklad metanol, etanol, n-butanol, a takze glikol etylenowy lub dwumetyloformamid. Hydrolize pro¬ wadzi sie korzystnie pod cisnieniem normalnym, w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej, w obecnosci wegla palladowego w alkoholu, sto¬ sujac co najmniej jeden równowaznik zasady.Wedlug jeszcze innej odmiany zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwia¬ zków o ogólnym wzorze 4, w którym Ri — R6 i A maja wyzej podane znaczenie, z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w rozpuszczalniku zawieraja¬ cym wode, w podwyzszonej temperaturze. Reakcje te prowadzi sie zwlaszcza w srodowisku nizszego alkanolu zawierajacego wode, takiego jak etanol, metanol lub n-butanol, albo glikol etylenowy lub dwumetylo-formamid. Hydrolize prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub nieco nizszej, za pomoca co najmniej 2 równowazników wodorotlenku metalu alkalicznego, zwlaszcza wo¬ dorotlenku sodowego lub potasowego.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, stano¬ wiace l-arylo-2-indolinony, 1-arylooksyindole albo laktamy kwasów 2-aryloaminofenylooctowych, sa zwiazkami nowymi, W celu wprowadzenia podstaw¬ ników R5 i Re alkiluje sie takze l-arylo-2-indoli- nony za pomoca halogenku alkilu lub halogenku aralkilu, zwlaszcza za pomoca chlorku benzylu, w obecnosci wodorku sodowego lub amidku sodowe¬ go, w srodowisku dwumetyloformamidu. Rodnik benzylowy mozna tez wprowadzic poddajac 1-ary- lo-2-indolinon najpierw reakcji z aldehydem ben¬ zoesowym i nastepnie redukujac powstaly 1-arylo- -3-benzalo-2-indolinon, na przyklad za pomoca aktywowanego wodoru. Zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2 wytwarza sie w sposób analogiczny do sto¬ sowanego przy wytwarzaniu znanego l-fenylo-2- indolinonu z odpowiednio niesymetrycznie podsta¬ wionych dwufenyloamin przez chloroacetylowanie do podstawionych 2-chloro-N-fenyloacetanilidów i ogrzewanie ich z chlorkiem glinowym do tempe¬ ratury 160°C lub przez ogrzewanie z chlorkiem glinowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak czterochloroetan lub nitrobenzen, do tempera¬ tury 100—150°C.Czesc dwufenyloamin podstawionych odpowiednio do definicji Ri — R4 jest znana, a inne wytwarza sie analogicznie do znanych, na przyklad wedlug metody A. W. Chapman'a [(J. Chem. Soc. 1929, 569— —572)] na drodze ogrzewania estru N,0-dwuarylo- iminowego i hydrolizy powstalego przez przegru¬ powanie N,N-dwuaryloimidu, albo wedlug metody R. B. Moffetfa [(J. Am. Chem. Soc. 82, 1605 (1960)], wychodzac z podstawionych kwasów o chlorobenzo- esowych lub o-bromobenzoesowych i podstawio¬ nych anilin i odkarboksylowanie powstalego kwasu o-anilinobenzoesowego.Szczególnie korzystna metoda wytwarzania dwu¬ fenyloamin podstawionych odpowiednio do defi¬ nicji Ri—R4 jest metoda Goldberga [Ber. 40, 4541 (1907)], w której podstawiony acetanilid poddaje sie reakcji z podstawionym odpowiednio do definicji R4 bromobenzenem.Zwiazki o wzorze 2, które jako R5 maja nizsza grupe alkilowa, a jako R6 — atom wodoru, otrzy¬ muje sie przez reakcje halogenków kwasowych G-chlorowcoalkanu z dwufenyloaminami podsta- . wionymi odpowiednio do definicji Ri — R4 i na¬ stepujace przy tym zamkniecie pierscienia. Powstala w wyniku reakcji mieszanine izomerów rozdziela sie.Dalsza metoda wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 2 polega na zmydlaniu w srodowisku kwasnym zwiazków o ogólnym wzorze 3 i 4, przy czym nastepuje zamkniecie pierscienia.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R7 oznacza nizsza grupe alkilowa, a A pznacza grupe acylowa, otrzymuje sie równiez przez prze¬ prowadzenie odpowiednich zwiazków cyjanowych w chlorowodorki iminoeteru i rozklad tych ostat¬ nich za pomoca wody. Zwiazki te mozna takze otrzymywac wychodzac z kwasów o ogólnym wzo¬ rze 1, przez traktowanie ich srodkami alkiluja¬ cymi, takimi jak dwuazoalkany lub siarczany, dwu- alkilu w znany sposób.Nizsze estry alkilowe i aralkilowe o ogólnym wzo¬ rze 3 mozna takze otrzymac znanymi sposobami estryfikacji, na przyklad sposobem podanym przez H. Btichi, K. Steen i A. Eschenmoser (Ang. Chemie. 75 (1963), 1176) w przypadku acetalu N,N-dwume- tyloformamidodwuneopentylowego albo przez re¬ akcje z chlorkiem tionylu w temperaturze — 10°C w absolutnym alkoholu alkilowanym lub aralkilo^ wanym wedlug Brennera (Helv. Chim. Acta) 34 (1953) 1114).Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 4 otrzy¬ muje sie przez reakcje a-chlorowco-N-arylo-o-tb- luidyn albo a-chlorowco-N-arylo-o-toluidydów z cy¬ jankiem sodowym albo z cyjankiem potasowym, a-chloro-o-toluidyny albo a-chloro-o-toluidydy po¬ wstaja nieoczekiwanie w reakcji jednostopnio- wej z alkoholi o-aryloaminobenzylowych, przez 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6067 901 ogrzewanie do wrzenia tych ostatnich z chlorkiem acetylu. Niektórzy przedstawiciele podstawionych odpowiednio do definicji Ri — R4 alkoholi o-arylo- aminobenzylowych sa znani, innych wytwarza sie na przyklad przez redukcje estrów alkilowych kwa¬ su N-arylo-antranilowego za pomoca wrodorku li- towo-glinowego w eterze albo w czterowodorofu- ranie, borowodorku sodowego w metanolu albo bo¬ rowodorku sodowego i bromku litowego w eterze dwumetylowym glikolu dwuetylenowego. Kwasy N-aryloantranilowe redukuje sie za pomoca wodor¬ ku litowo-glinowego.Nizsze grupy alkilowe R5 i R6 moga' równiez byc wprowadzone w pozycji a przez alkilowanie nie- podstawionych zwiazków o ogólnym wzorze 3 i 4.Podstawione kwasy fenylooctowe o ogólnym wzo¬ rze 1 i ich sole z nieorganicznymi i organicznymi zasadami stosuje sie doustnie, doodbytniczo albo pozajelitowo, zwlaszcza domiesniowo. Znajduja rów¬ niez zastosowanie do uzytku zewnetrznego w pod¬ stawach masci i do olejów przeciwslonecznych.Sole zwiazków o wzorze 1 znajduja zastosowanie lecznicze wówczas, gdy wytwarza sie je z nieorga¬ nicznymi i organicznymi zasadami farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi, to znaczy z zasadami, które we wchodzacych w gre dawkach nie wykazuja zadnego dzialania fizjologicznego albo tez wykazuja dzialanie pozadane, na przyklad dzialanie miejsco¬ wa znieczulajace przy stosowaniu pozajelitowym.Odpowiednimi do stosowania solami sa na przyklad sole sodowe, potasowe, litowe, magnezowe, wap¬ niowe i amonowe jak równiez sole z etyloamina, trójetyloamina, etanoloamina, dwuetanoloamina, dwuetyloaminoetanolem, etylenodwuamina, benzy- loamina, prokaina, pirolidyna, piperydyna, mor- folina, 1-etylopiperydyna albo 2-piperydynoetano- lem.Dzienne dawki do uzytku wewnetrznego wolnych kwasów o ogólnym wzorze 1 albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli w przypadku chorób reuma¬ tycznych, artretycznych i innych stanów zapalnych wynosza od 50 do 1500 mg dla doroslych. Dawki znormalizowane w postaci takiej, jak drazetki, ta¬ bletki, czopki albo ampulki zawieraja przewaznie 25—300 mg wolnego kwasu albo jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli.Preparaty do doustnego stosowania zawieraja ja¬ ko substancje czynna sól kwasu o ogólnym wzo¬ rze 1 w ilosci 1—90%. Tabletki i rdzenie drazetek wytwarza sie przez zmieszanie substancji czynnej ze stalym, sproszkowanym nosnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziem¬ niaczana lub kukurydziana amylopektyna, sproszko¬ wany blaszeniec, sproszkowana pulpa cytrusowa, pochodne celulozy lub zelatyna i ewentualnie z do¬ datkiem stearynianu magnezowego albo stearynia¬ nu wapniowego lub poliglikolu etylenowego o od¬ powiednim ciezarze czasteczkowym. Rdzenie dra¬ zetek powleka sie na przyklad stezonym roztwo¬ rem cukru, ewentualnie z dodatkiem gumy arab¬ skiej, talku i/lub dwutlenku tytanu, albo tez lakie¬ rem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym. Powloki te moga tez zawierac barwniki, . sluzace do odrózniania dawek substancji czynnej.Do podawania doodbytniczego stosuje sie czopki, skladajace sie z kwasu o ogólnym wzorze 1 lub jego odpowiedniej soli i podstawy tluszczowej, albo tez czopki zelatynowe, zawierajace mieszanine sub- 5 stancji czynnej z poliglikolami etylenowymi o od¬ powiednim ciezarze czasteczkowym.Ampulki do podawania pozajelitowego, zwlaszcza domiesniowego, zawieraja przewaznie rozpuszczal¬ na w wodzie sól, na przyklad sól sodowa, podsta- 10 wionego kwasu fenylooctowego o ogólnym wzorze 1, przewaznie w postaci wodnego roztworu o ste¬ zeniu 0,5—5% i ewentualnie srodki utrwalajace oraz substancje buforowe.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób 15 wedlug wynalazku.Przyklad I. Kwas [2-(2',6'-dwuchloroanilino)- -5-chlorofenylo]-octowy. Roztwór 40 g l-(2,6-dwu- 20 chloroanilino)-5-chloro-2-indolinonu w 280 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego i 420 ml etanolu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Otrzymany klarowny roztwór chlodzi sie i oddestylowuje etanol pod cisnieniem 25 11 mm Hg, w temperaturze lazni 40°C. Pozostalosc ekstrahuje sie 100 ml eteru, oddziela eter i roztwór wodny chlodzi do temperatury okolo 5°C przez do¬ danie okolo 50 g lotu i chlodzenie zewnetrzne. Na¬ stepnie dodaje sie mieszajac tyle 2n roztworu.kwa- 30 su solnego, az do otrzymania wartosci pH roztwo¬ ru okolo 6. Wytracony kwas rozpuszcza sie w 400 ml eteru, oddziela roztwór eterowy, a wodna faze po¬ nownie ekstrahuje 200 ml eteru. Polaczone roztwo¬ ry eterowe przemywa sie 50 ml wody, suszy nad 35 siarczanem sodowym i bez ogrzewania zateza pod cisnieniem 11 mm Hg. Ze stezonego roztworu ete¬ rowego, po dodaniu eteru naftowego wykrystali- zowuje kwas [2-(2', 6'-dwuchloroanilino)-5-chloro- fenylo]-octowy. Po przekrystalizowaniu z miesza- 40 niny eteru z eterem naftowym produkt ten topnieje w temperaturze 181—183°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: Kwas [2-(2',6,-dwuchloro-m-toluidyno)-5- -chlorofenylo] -octowy o temperaturze topnienia 45 \ó2—156°C z mieszaniny eteru z eterem naftowym, kwas [2-(2',6'-dwuchloro-m-toluidyno)-5-metoksy- fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 120—122°C z mieszaniny eteru z eterem naftowym oraz kwas [2-(2',6'-dwuchloroanilino)-5-bromofenylo]-octowy, 50 który po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru z eterem naftowym rozklada sie w temperaturze 161°C.Stosowane materialy wyjsciowe wytwarza sie na przyklad w nastepujacy sposób: 2',6'-dwumetylo- 55 -5'-chlorodwufenyloamina. 6,7 g kwasu [N-(2',6'- -dwumetyloanilino)] -5-chloroantranilowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 280°C i otrzy¬ many stop po ochlodzeniu rozpuszcza w 30 ml ben¬ zenu. Roztwór benzenowy ekstrahuje sie 5 ml 2n 60 roztworu kwasnego weglanu sodowego i 5 ml wo¬ dy, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Pozostalosc poddaje sie destylacji pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uzyskujac 2,,6'-dwumetylo-5'-chlq- rodwufenyloamine w postaci oleju o temperaturze 65 wrzenia 126—127°C/0,01 mm Hg.67 SM 7 W analogiczny sposób wytwarza sie 2,6,5'-trój- chlorodwufenyloamine o temperaturze wrzenia 123— —125°C/0,001 mm Hg.Otrzymywanie 2,6-dwuchloro-N-p-anizylo-m-to- luidyny. 15,2 g 2,6-dwuchloro-3-metyloacetanilidu 5 rozpuszcza sie w 180 ml p-metoksybromobenzenu i dodaje 5,5 g wyprazonego weglanu potasowego Oraz 0,5 g sproszkowanej miedzi i utrzymuje mie¬ szanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 dni, oddzielajac powstajaca wode za pomoca *o oddzielacza. Nastepnie chlodzi sie mieszanine i pod¬ daje destylacji z para wodna, a pozostalosc ekstra¬ huje 200 ml eteru. Roztwór eterowy przesacza sie przez ziemie okrzemkowa i odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza 15 sie w 60 ml 10% roztworu wodorotlenku potaso¬ wego w etanolu i roztwór utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a. na¬ stepnie odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc traktuje sie 20 10 ml wody i ekstrahuje 100 ml eteru. Faze ete¬ rowa oddziela sie i ekstrahuje 20 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje eter pod cisniendem 11 mm Hg, a pozostalosc poddaje desty¬ lacji pod silnie obnizonym cisnieniem. Otrzymuje 25 sie 2,6-dwuchloro-N-p-anizylo-m-toluidyne o tempe¬ raturze wrzenia 115—130°C pod cisnieniem 0,001 mm Hg. Wydajnosc wynosi 40% wydajnosci teoretycz¬ nej.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace 30 zwiazki: N-(4'-chlorofenylo)-2,6-ksylidyne o tempe¬ raturze wrzenia 124°C/0,01 mm Hg, 2,6-dwuchlo- ro-4'-chlorodwufenyloamine o temperaturze wrze¬ nia 121°C/ 0,01 mm Hg, 2,6-dwuchloro-N-p-tolilo- -m-toluidyne o temperaturze wrzenia l3l—135°C/ 35 0,005 mm Hg i 2,6,4'-trójchloro-N-fenylo-m-toluidy- ne o temperaturze wrzenia 135—145°C/ 0,05 mm Hg.Wytwarzanie 2,6-dwuchloroacetanilidu.Do roztworu 81 g 2,6-dwuchloroaniliny w 30 ml lo¬ dowatego kwasu octowego wkrapla sie powoli 40 ml 40 chlorku acetylu i ogrzewa na lazni wodnej az do ustania wydzielania sie chlorowodoru. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i wylewa na lód. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przekrysta- lizowuje z lodowatego kwasu octowego. Otrzymany 45 2,6-dwuchloroacetanilid topnieje w temperaturze 180—181°C, a wydajnosc procesu wynosi 70% wy¬ dajnosci teoretycznej.Analogicznie wytwarza sie: 2,6-dwuchloroaceto-m-toluidyd, temperatura top- 5o nienia 179—181° z kwasu octowego lodowatego i wo¬ dy; aceto-2,3-ksylidyd o temperaturze topnienia 175— —177°C z kwasu lodowatego i wody; aceto-2,6-ksylidyd o temperaturze topnienia 181°C 55 z kwasu octowego lodowatego i wody.Zwiazki te sa czesciowo znane.N-fenylo-2,2', 6'-trójchloroaceto-m-toluidyd. 4 g 2,6-dwuchloro-N-fenylo-m-toluidyny ogrzewa sie do wrzenia w 40 ml swiezo destylowanego chlorku 60 chloroacetylu w czasie 1 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym ciemny roztwór odparowuje sie w temperaturze lazni 50°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml octanu etylu i eteru (1 : 1). Roztwór ten ekstrahuje sie 10 ml 2-n roztworu kwasnego 65 8 weglanu potasowego i 10 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod cisnieniem 11 mm Hg. Otrzymany N-fenylo-2,2', 6'-trójchloroace- to-m-toluidyd po przekrystalizowaniu z cyklohek¬ sanu topnieje w temperaturze 117—118°C.Analogicznie wytwarza sie: 2,2',4',6'-czterochloro- -acetylodwufenyloamine, temperatura topnienia 130—131°C z etanolu/wody; 2-chloro-N-fenyloaceto-2',3'-ksylidyd; temperatura topnienia 124—126°C z cykloheksanu; 2,2',6'-trójchloroacetylodwufenyloamine, temperatu¬ ra topnienia 143—144°C z metanolu; 2-chloroaceto-2',6'-ksylidyd, temperatura topnienia 94—96°C z etanolu; 2,4"-dwuchloro-N-fenyloaceto-2',6'-ksylidyd, tempe¬ ratura topnienia 104—106°C z etanolu; N-p-toluilo-2,2',6'-trójchloroaceto-m-toluidyd, tem¬ peratura topnienia 67—69°C z eteru/eteru nafto¬ wego; N-fenylo-2,2',6',4"-czterochloroaceto-m-toluidyd, temperatura topnienia 106—107°C z octanu etylu/ete¬ ru naftowego; N-p-metoksyfenylo-2,2'-6'-trójchloroaceto-m-tolu- idyd w postaci zóltego oleju. l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-2-indolinon. 4 g N-fe- nylo-2,2',6'-trójchloroaceto-m-toluidydu i 4 g chlor¬ ku glinowego dokladnie zmieszanych ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 160°C. Otrzymany stop ochladza sie i jeszcze cieply wylewa na okolo 50 g lodu. Wydzielony olej rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu, roztwór chloroformowy przemywa 10 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc de¬ styluje sie. l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo-2-indolinon wrze w temperaturze 128—130°C) 0,001 mm Hg.Otrzymany olej, który krystalizuje przy staniu, top¬ nieje w temperaturze 129—132°C.Analogicznie wytwarza sie: l-(2,6-dwuchlorofeny- lo)-5-chloro-2-indolinon o temperaturze topnienia 130—131°C z etanolu/wody; l-(2,6-dwuchlorofeny- lo)-2-indolinon o temperaturze topnienia 126—127 °C z metanolu; l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-5-chloro-2-indolinon o temperaturze topnienia 152—154°C z octanu ety¬ lu/eteru naftowego. l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-5-hydroksy-2-indolinon. 10 g N-p-metoksyfenylo-2,2',6'-trójchloroaceto-m- -toluidydu zmieszanego z 20 g dokladnie sproszko¬ wanego chlorku glinowego ogrzewa sie mieszajac,, w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze 280°C. Po ochlodzeniu do zakrzeplego stopu dodaje sie znaczna ilosc lodu i wody. Powstaje przy tym czarny osad, który odsacza sie i suszy w tem¬ peraturze 80°C pod cisnieniem 11 mm Hg. Oczysz¬ czony przez chromatografie na obojetnym tlenku glinowym l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-5-hydroksy-2- indolinon topnieje w temperaturze 184—187°C; Wy¬ dajnosc wynosi 60% wydajnosci teoretycznej. l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-5-metoksy-2-indolinon. 8,1 g surowego l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-5-hy- droksy-2-indolinonu rozpuszcza sie w 26,3 ml 1 n wodorotlenku sodowego. Do roztworu dodaje sie- 3,7 g siarczanu metylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1/2 godziny. Po ochlodzeniu roz¬ twór reakcyjny ekstrahuje sie 400 ml octanu etylu.9 67 901 10 Faze organiczna przesacza sie, przemywa raz woda i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc chromatografuje sie na ko¬ lumnie tlenku glinowego w celu oczyszczenia pro¬ duktu, który po przekrystalizowaniu z eteru/eteru naftowego topnieje w temperaturze 135—136°C. Wy¬ dajnosc wynosi 20% wydajnosci teoretycznej. ]-(2,6-dwuchlorofenylo)-5-bromoindolinon.Roztwór 11,2 g l-(2,6-dwuchlorofenylo)-2-indoli- nonu w 700 ml etanolu dodaje sie do roztworu skla¬ dajacego sie z 8 g bromku potasowego i 2,08 g bro¬ mu w 160 ml wody. Mieszanine wytrzasa sie ener¬ gicznie i pozostawia na przeciag 3 godzin w tempe¬ raturze 0°C. Nastepnie oddestylowuje sie alkohol i odsacza nierozpuszczalny osad. Osad ten rozpuszcza sie w chlorku metylenu i otrzymany roztwór su¬ szy nad siarczanem sodowym i zateza do suchosci pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc sklada sie z mieszaniny zawierajacej 60% l-(2,6-dwuchloro- fenylo)-5-bromo-2-indolinonu, który oczyszczony powtórnie przez chromatografie na kolumnie z zelu krzemionkowego i przekrystalizowany kilkakrotnie z eteru albo z eteru naftowego wykazuje tempera¬ ture topnienia 188—190°C.Przyklad II. Kwas [o-(a, a, a-trójfluoro-m-to- luidynofenylo]-octowy. 9,5 g a-cyjano-N- (a, a, a- -trójfluoro-m-tolilo)-aceto-o-toluidydu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i 90 ml 1 n wodorotlenku so¬ dowego. Roztwór ogrzewa sie w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza i zateza do okolo 70 ml pod cisnieniem 11 mm Hg w tempe¬ raturze 40°C. Wodny, alkaliczny roztwór ekstrahuje sie 50 ml eteru, roztwór eterowy oddziela i faze wodna zakwasza 2 kwasem solnym, wytrzasa z 50 ml eteru, wyciag eterowy przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod cisnieniem 11 mm Hg bez ogrzewania. Pozostalosc krystalizuje z ete¬ ru/eteru naftowego. Po powtórnym przekrystalizo¬ waniu z eteru/eteru naftowego temperatura topnie¬ nia kwasu [o-(a, a, a-trójfluoro-m-toluidyno)-feny- lo]-octowego wynosi 112—114°C. Wydajnosc wynosi 35% wydajnosci teoretycznej.Substancje te mozna takze wytwarzac nastepu¬ jaco: Roztwór 16,4 g estru etylowego kwasu o-[-N-(a,a,a- -trójfluoro-m-tolilo)-acetamido]-fenylooctowego w 225 ml 95% etanolu i 67 ml 2-n wodorotlenku sodo¬ wego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie eta¬ nol pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C i pozostaly wodny roztwór ekstrahuje za pomoca 40 ml eteru. Faze eterowa oddziela sie, a faze wod¬ na ochladza do temperatury 0—5°C przez dodatek lodu i zakwasza 2-n kwasem solnym do wartosci pH = 6. Wydzielony olej rozpuszcza sie w 200 ml eteru, roztwór eterowy przemywa 20 ml wody i su¬ szy nad siarczanem sodowym, po czym zateza bez ogrzewania pod cisnieniem 11 mm fig. Po doda¬ niu do roztworu eteru naftowego krystalizuje kwas lo-(a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno)-fenylo] -octowy o temperaturze topnienia 112—114°C.Substancje wyjsciowe stosowane w tym przykla¬ dzie mozna na przyklad wytwarzac w nastepujacy sposób: (alkohol o-(a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno)- -benzylowy. Do roztworu 3,8 g borowodorku sodo¬ wego w 160 ml bezwodnego eteru dwumetylowego dwuetylenoglikolu dodaje sie 8,7 g bromku litowe- 5 go, przy czym miesza sie w ciagu pól godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie kropla¬ mi roztwór 14,8 g estru metylowego kwasu N-(a,a,a- -trójfluoro-m-tolilo)-antranilowego w 40 ml bez¬ wodnego eteru dwumetylowego dwuetylenoglikolu po czym calosc ogrzewa w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 100°C, nastepnie ochladza i wylewa na mieszanine skladajaca sie z 300 g lodu i 30 ml ste¬ zonego kwasu solnego. Po krótkim mieszaniu wy¬ dzielony olej ekstrahuje sie 300 ml octanu etylu.Roztwór ten przemywa sie roztworem 2-n kwasne¬ go weglanu potasowego i woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji za pomoca krótkiej ko¬ lumny Vigreux. Otrzymuje sie alkohol o-(a,a,a-trój- fluoro-m-toluidyno)-benzylowy o temperaturze wrzenia 127—129°C/0,001 mm Hg. Wydajnosc wy¬ nosi 75% wydajnosci teoretycznej. 9,97 g wodorku litowo-glinowego przeprowadza sie w zawiesine w 100 ml absolutnego eteru i miesza¬ jac ochladza do temperatury 5°C. Nastepnie wkra- pla sie powoli w atmosferze azotu, ochladzajac lo¬ dem z zewnatrz roztwór S6,8 g estru metylowego kwasu N-(a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-antranilowego w 140 ml absolutnego etanu. Calosc miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Do mie¬ szaniny ochlodzonej do temperatury 0°C dodaje sie kroplami mieszajac 10 ml wody, 10 ml 15% wodo¬ rotlenku sodowego i znowu 30 ml wody, potem miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojo¬ wej i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod cisnie¬ niem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowaniu przy ubyciu krótkiej kolumny Vigreux, przy czym otrzymuje sie alkohol o-(a,a,a-trójfluoro-m-toluidyno)-benzylowy jako zól¬ ty olej o temperaturze wrzenia 130—131°C/0,001 mm Hg.Analogicznie otrzymuje sie: alkohol o-(2,3-ksy!i- dyno)-benzylowy o temperaturze wrzenia 136— —141°C/0,005 mm Hg; alkohol o-(6-metoksy-m-toluidyno)-benzylowy o temperaturze topnienia 138—139° z metanolu; alkohol o-(a,a,a-trójfluoro-6-chloro-m-toluidyno)- -benzylowy o temperaturze topnienia 100—101°C z eteru naftowego; alkohol 4-chloro-2(2',6'-ksylidyno)-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 141—142°C; alkohol 5-metoksy-2-(2',6'-dwuchloroanilino)-benzy- lowy o temperaturze topnienia 112—113°C z cyklo¬ heksanu.Roztwór 7 g estru metylowego kwasu N-(a,a,ce- -trójfluoro-m-tolilo)-antranilowego w 60 ml meta¬ nolu wkrapla sie do 9 g borowodorku sodowego.Nastepnie zawiesine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie 80 ml wody i ekstrahuje 300 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylowym oddziela sie, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod cisnieniem 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 67 901 12 11 mm Hg. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji. Otrzymany alkohol o-(a,a,a-trójfluoro- -m-toluidyno)-benzylowy wrze w temperaturze 128—131°C/0,001 mm Hg. Wydajnosc wynosi 55% wydajnosci teoretycznej.Alkohol 4-chloro-2-(2',6'-dwuchloroanilino)-ben- zylowy.Do 8 g wodorku litowo-glinowego w 50 ml abso¬ lutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w tempe¬ raturze 5—15°C zawiesine 50 g kwasu 4-chloro-2- -(2',6'-dwuchloroanilino)-benzoesowego w 250 ml absolutnego czterowodorofuranu. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu pól godziny w tempe¬ raturze 50C, w ciagu 1 godziny w temperaturze 25°C i w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje ostroznie kroplami w temperaturze 0—5°C 50 ml 2 n wodorotlenku sodowego. Po dodaniu 200 ml czterowodorofuranu roztwór organiczny od¬ sacza sie od krystalicznego osadu, który przemywa sie dobrze czterowodorofuranem.Polaczone roztwory odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i przemywa 2 n roztwo¬ rem sody i nasyconym roztworem chlorku sodowego.Po odparowaniu fazy organicznej otrzymuje sie 44.4 g ciemnobrunatnego oleju, który destyluje sie.Temperatura wrzenia wynosi 195—200°C/0,003 mm Hg temperatura topnienia 151—152°C. Wydajnosc: 31.5 g (66%) (eter/eter naftowy). a-chloro-N-(a,a,a-trójfluoro-m-tolilo-aceto-o-tolu- idyd. Roztwór 23 g alkoholu o-(a,a,a-trójfluoro-m- -toluidyno)-benzylowego w 70 ml chlorku acetylu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Zabarwiony pomaranczowo roztwór zateza sie nastepnie pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 150 ml octanu etylu i eteru (1 : 1). Faze organiczna przemywa sie 20 ml 2 n roztworu kwasnego weglanu potasowego i 20 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaje jasny olej, któ¬ ry krystalizuje z eteru/eteru naftowego. Otrzyma¬ ny a^chloro-N-(a,c^a-trójfluoro-m-tolilo)-aceto-o-to- luidyd topnieje w temperaturze 83—85°C. a-cyjano-N-(a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-aceto-m-to- luidyd. Do zawiesiny 2,2 g cyjanku sodowego w 20 ml sulfotlenku dwumetylu dodaje sie w tempe¬ raturze 40°C mieszajac w ciagli 10 minut roztwór 11.6 g a-chloro-N-(a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-aceto-o- -toluidydu w 60 ml sulfotlenku dwumetylu. Tem¬ peratura nie powinna przy tym przekraczac 40°C.Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°C, ochladza do 10°C i rozcien¬ cza 200 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie 4-krotnie za pomoca 150 ml octanu etylu. Roztwór w octa¬ nie etylu wytrzasa sie z 200 ml 6 n kwasu solnego i nastepnie z 30 ml wody, po czym suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostaly jako zólty olej «- -cyjano-N-(a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-aceto-o-tolu- idyd mozna bezposrednio przerabiac dalej.Ester etylowy kwasu o-N-(a,«,a-trójfluoro-m-to- lilo)-acetamido-fenylooctowego. Roztwór 50 g a-cy- jano-N-(a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)«-aceito-0'-toluidydu w 550 ml absolutnego eteru i 375 ml absolutnego etanolu, mieszajac i chroniac przed dostepem wilgoci ochladza sie do temperatury 0—5°C. Do roztworu doprowadza sie suchy chlorowodór w ciagu 4 godzin, przy czym temperatura nie powinna przekroczyc 5 5°C. Chlorowodór doprowadza sie w ciagu nastep¬ nych 5 godzin w temperaturze pokojowej, roztwór pozostawia na noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje do suchosci pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w 140 ml wody, dodaje 150 ml eteru i calosc ogrzewa na lazni parowej pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie ochladza sie, faze ete¬ rowa oddziela i wodny roztwór ekstrahuje ponownie 200 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje za pomoca pompy wodnej strumieniowej w temperaturze 40°C.Pozostalosc frakcjonuje sie pod silnie obnizonym cisnieniem przy uzyciu kolumny Vigreux. Otrzy¬ many ester etylowy kwasu o-[N-(a,a,a-trójfluoro- -m-tolilo)-acetamido]-fenylooctowego wrze w tem¬ peraturze 110—115°C/0,001 mm Hg.Przyklad III. Kwas [o-(3-trójfluorometylo-6- -chloroanilino)-fenylo]-octowy. Roztwór 18,4 g a- -cyjano-N-(3-trójfluoro-metylo/-6-chlorofenylo)-o- toluidyny w 120 ml 1 n wodorotlenku sodowego i 120 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór reakcyjny zateza sie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 80 ml i wodny roz¬ twór ekstrahuje za pomoca 100 ml eteru. Wodno- -alkaliczna faze zakwasza sie w temperaturze 5°C 2 n kwasem solnym i wydzielony olej rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza bez ogrzewania pod zmniejszonym cisnieniem. W cza¬ sie dodawania eteru naftowego wykrystalizowuje kwas [o-(3-trójfluorometylo-6-chloroanilino)-feny- lo]-octowy o temperaturze topnienia 94—96°C. Wy¬ dajnosc 55% teoretycznej.Material wyjsciowy w postaci a-cyjano-N-(3- -trójfluorometylo-6-chlorofenylo)-o-toluidyny otrzy¬ muje sie w nastepujacy sposób: a-chloro-N-(3-trój- f]uorometylo-6-chlorofenylo)-o-toluidyna. Roztwór 20,0 g alkoholu o-(3-trójfluorometylo-6-chloroanili- no)-benzylowego w 70 ml chlorku acetylu ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 16 godzin pod chlod¬ nica zwrotna a nastepnie odparowuje w tempera¬ turze okolo 40°C pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 40 ml benzenu i zateza ponownie. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml ete¬ ru, roztwór eterowy przemywa roztworem 2 n weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaly olej destyluje sie pod silnie obnizonym cisnieniem, temperatura wrzenia 120°C/0,001 mm Hg. Otrzymana a-chloro-N-(3-trój- f!uorometylo-6-chlorofenylo)-o-toluidyne mozna krystalizowac z eteru naftowego. Temperatura topnienia 50—51°C. Wydajnosc wynosi 32% teore¬ tycznej.Analogicznie otrzymuje sie: chlorek 4-chloro-2- ,, (2',6'-dwuchloroanilino)-benzylu; chlorek 4-chloro- -2-(21,6'-dwumetyloanilino)-benzylu o temperaturze topnienia 113—117°C; chlorek 5-metoksy-2-(2',6'- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6013 -dwuchloroanilino)-benzylu o temperaturze topnie¬ nia 82—84°C z eteru naftowego. a-cyjano-N-(3-trójfluorometylo-6-chlorofenylo)-o- -toluidyna. Zawiesine 6 g cyjanku sodowego w 120 ml sulfotlenku dwumetylowego ogrzewa sie w temperaturze 40°C, nastepnie dodaje mieszajac 33 g a-chloro-N-(3-trójfluorometylo-6-chlorofenylo-o-to- luidyny w 150 ml sulfotlenku dwumetylowego, przy czym temperatura nie powinna przekraczac 40°C.Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 40°C i rozciencza 600 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie po i 000 ml octanu etylu.Polaczone wyciagi przemywa sie 6 n kwasem sol¬ nym i 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie pod silnie obnizonym cisnieniem. Otrzymana a-cyjano-N-(3- -trójfluorometylo-6-chlorofenylo)-o-toluidyna wrze w temperaturze 122—126°C/0,01 mm Hg i mozna ja wykrystalizowac z eteru naftowego. Po przekrysta- lizowaniu temperatura topnienia wynosi 58—59°C.Wydajnosc wynosi 74% teoretycznej.Analogicznie otrzymuje sie: a-Cyjano-4-chloro-N-(2,6-dwuchlorofenylo)-o-tolu- idyne, temperatura topnienia 113—115°C; cr-Cyjano-4-chloro-N-(2,6-ksylilo)-o-toluidyne, tem¬ peratura topnienia 131—132°C; #-Cyjano-5-metoksy-N-(2,6-dwuchlorofenylo)-o-to- luidyne temperatura topnienia 169—171°C.Reakcje prowadzaca do otrzymania a-bromo-to- luidyn przeprowadza sie z kwasem bromowodoro- wym, jak opisano ponizej: Bromek 4-chloro-2-(2,,6'-dwuchloroanilino-benzy- lu. Do roztworu 3,3 g alkoholu 4-chloro-2-/2',6'-dwu- chloroanilino)-benzylowego w 50 ml benzenu do¬ prowadza sie bromowodór w ciagu 15 minut, po czym miesza sie w ciagu pól godziny przedmuchu¬ jac przez mieszanine reakcyjna azot. Roztwór ben¬ zenowy przemywa sie 2 n roztworem sody i odpa¬ rowuje. Otrzymany krystaliczny produkt stosuje sie bez dalszego oczyszczania. Wydajnosc wynosi 92% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie, wytwarza sie: Bromek 4-chloro-2-(2',6'-dwumetyloanilino)-benzy- lu, temperatura topnienia 107—109°C; Bromek 5-metoksy-2-(2',6'-dwuchloroanilino)-benzy- lu, temperatura topnienia 102—104°C.Przyklad IV. Kwas o-(2,6-dwuchloro-m-tolu- idyno)-hydratropowy. Kwas 2-[o-2,6-dwuchloro-m- -toluidyno)-fenylo]-propionowy. Roztwór 3,1 g 1- -(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-3-metylo-2-indolinonu w 35 ml etanolu i 20 ml In wodorotlenku sodowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie roztwór zateza sie pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 50°C, pozostalosc roz¬ puszcza w 200 ml wody i wodny roztwór ekstra¬ huje 50 ml eteru. Wodny roztwór oddziela sie i za¬ kwasza 2 n kwasem solnym w temperaturze 5°C.Wydzielony olej rozpuszcza sie w 100 ml eteru, roztwór eterowy przemywa mala iloscia wody, su¬ szy nad siarczanem sodowym i zateza na zimno pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru/eteru naftowego. Otrzymany kwas o-(2,6- -dwuchloro-m-toluidyno)-hydratropowy po prze- 901 14 krystalizowaniu z eteru/eteru naftowego wykazuje temperature topnienia 143—145°C. Wydajnosc wy¬ nosi 30% teoretycznej.Analogicznie otrzymuje sie: 5 Kwas o-(2,6-dwuchloroanilino)-hydratropowy, tem¬ peratura topnienia 154—156°C z eteru/eteru nafto¬ wego; Kwas 2-[o-(2,6-dwuchloro-m-toluidyno)-fenylo]-ma- slowy; 10 Kwas o-[(2,6-dwuchloro-anilino)-fenylo]-benzylo- octowy, temperatura topnienia 132—133°C z eteru/ /eteru naftowego.Potrzebne w tym celu indolinony wytwarza sie jak nastepuje: 15 N-fenylo-2,2',6'-trójchloropropiono-n-toluidyd.Roztwór 5 g 2,6-dwuchloro-N-fenylo-m-toluidyny otrzymanej sposobem opisanym w przykladzie I pod a) w 20 ml chlorku a-chloropropionylu ogrze¬ wa sie w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny pod 20 chlodnica zwrotna, po czym odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 40°C do su¬ chosci i pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie octa¬ nu etylu i chloroformu 1:1. Roztwór ekstrahuje sie 2 n roztworem kwasnego weglanu potasowego 25 i wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc destyluje sie. Otrzymany N-fe- nylo-2,2'-6'-trójfluoropropiono-m-toluidyd wrze w temperaturze 156—160°C/0,001 mm Hg. Zwiazek ten 30 po krystalizacji z eteru/eteru naftowego wykazuje temperature topnienia 105—107°C. Wydajnosc wy¬ nosi 59% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie wytwarza sie: 2,2',6'-trójchloro-N-propionodwufenyloamine o tem- 35 peraturze topnienia 123—125°C z metanolu i 2-chloro-2',6'-dwumetylo-N-propionodwufenyloami- ne o temperaturze topnienia 126—128°C z metanolu. l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-3-metylo-2-indolinon.Mieszanine 31,2 g N-fenylo-2,2',6'-trójchloropropio- 40 no-m-toluidydu i 31,2 g chlorku glinowego ogrze¬ wa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 160°C.Substancje roztopiona ochladza sie i wlewa na 500 g lodu. Wydzielony olej rozpuszcza sie w 100 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie za pomoca 45 50 ml 2 n roztworu kwasnego weglanu potasowego i 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia w temperaturze 40°C. Pozo¬ stalosc chromatografuje sie na 500 g obojetnego tlenku glinowego. so Frakcje 3—7 wymyte benzenem zawieraja 1(2,6- dwuchloro-m-tolilo)-3-metylo-2-indolinon. Laczy sie je i krystalizuje z eteru, temperatura topnienia pro¬ duktu 110—130°C. Wydajnosc wynosi 44% wydaj¬ nosci teoretycznej. 55 Analogicznie wytwarza sie l-(2,6-dwuchlorofeny- lo)-3-metylo-2-indolinon o temperaturze topnienia 98—99°C z octanu etylu/eteru naftowego. 3-etylo-l-(2,6-dwuchlorofenylo)-2-indolinon. Do zawiesiny skladajacej sie z 1 g wodorku sodowego 60 i oleju mineralnego w 30 ml absolutnego dwumety- loformamidu wkrapla sie w temperaturze 0^5°C roztwór 5,6 g l-(2,6-dwuchlorofenylo)-2-indolinonu w 10 ml absolutnego dwumetyloformamidu. Na¬ stepnie miesza sie mieszanine w ciagu 40 minut 65 w temperaturze 10°C, po czym wkrapla 3,2 g jodku15 67 901 16 etylu i miesza dalej w ciagu 15 godzin w tempera¬ turze pokojowej, wreszcie wylewTa na lód i ekstra¬ huje 200 ml eteru. Roztwór eterowy oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do suchosci pod cisnieniem 11 mm Hg.Pozostalosc chromatografuje sie na 200 g obojetne¬ go tlenku glinowego. Frakcje 2 i 3 wymyte za po¬ moca eteru/eteru naftowego 1 : 1 zawieraja czysty 3- -etylo-l-(2,6-dwuchlorofenylo)-2-indolinon. Po dwu¬ krotnej krystalizacji zwiazek topnieje w tempera¬ turze 100—101°C. Wydajnosc wynosi 15% wydaj¬ nosci teoretycznej. l-(2,6-dwuchlorofenylo)-3-benzylideno-2-indoli- non. 2,78 g l-(2,6-dwuchlorofenylo)-2-indolinonu roz¬ puszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu, dodaje 1,06 g aldehydu benzoesowego i 2 krople pipery- dyny i ogrzewa w ciagu 5 godzin w temperaturze 50°C. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc chroma¬ tógrafuje na kolumnie z tlenku glinowego. Otrzy¬ many l-(2,6-dwuchlorofenylo)-3-benzylideno-2-indo- linon po przekrystalizowaniu z eteru, topnieje w temperaturze 135—136°C. Wydajnosc wynosi 80% wydajnosci teoretycznej. l-(2,6-dwuchlorofenylo)-3-benzylo-2-indolinon. 3 g wyzej otrzymanego l-(2,6-dwuchlorofenylo-3-ben- zylideno-2-indolinonu rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu, dodaje 0,2 g 5% wegla platynowego i uwo¬ dornia w temperaturze pokojowej, przy normalnym cisnieniu. Powstaje l-(2,6-dwuchlorofenylo)-3-ben- zylo-2-indolinon z 60% wydajnoscia.Przyklad V. Kwas o-(2,6-dwuchloro-m-tolu- idyno)-a-metylohydratropowy. Kwas 2-[o-(2,6-dwu- chloro-m-toluidyno)-fenylo]-2-metylopropionowy..Roztwór 1,5 g l-(2,6-dwuchlorofenylo)-3,3-dwu- metylo-2-indolinonu w 15 ml etanolu i 10 ml 2 n wodorotlenku sodowego ogrzewa sie w ciagu 48 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza do temperatury pokojowej i dodaje 50 ml wody. Wy¬ dzielone krysztaly odfiltrowuje sie a przesacz ekstrahuje 30 ml eteru. Roztwór eterowy oddziela sie i faze wodna zakwasza 2 n kwasem solnym.Wydzielone krysztaly rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie/eterze 1:1, faze organiczna przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod cisnie¬ niem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc krystalizuje z eteru. Otrzymany kwas o-(2,6-dwu- chloro-m-toluidyno)-a-metylohydratropowy topnieje po przekrystalizowaniu z eteru w temperaturze 187—192°C. Wydajnosc wynosi 20% wydajnosci te¬ oretycznej.Substancje wyjsciowe wytwarza sie jak nastepuje: l-(2,6-dwuchlorofenylo)-3,3-dwumetylo-2-indoli- non. Do zawiesiny z 2,1 g wodorku sodowego i oleju mineralnego (1:1) w 30 ml absolutnego dwumety- loformamidu wkrapla sie w atmosferze azotu w temperaturze 0—5°C roztwór 5,6 g l-(2,6-dwuchlo- rofenylo)-2-indolinonu (temperatura topnienia 126— —127°C) w 10 ml absolutnego dwumetyloforma- midu. Calosc miesza sie w ciagu 40 minut w tem¬ peraturze 10°C, po czym wkrapla 7 g jodku me¬ tylu. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej i wlewa na po¬ tluczony lód. Ekstrahuje sie 5 razy po 200 ml eteru.Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z eteru. Otrzymany 1/2,6-dwuchloro- 5 fenylo)-3,3-dwumetylo-2-indolinon topnieje w tem¬ peraturze 128—130°C. Wydajnosc wynosi 67% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad VI. Kwas o-(2,6-dwuchloroanilino)- -fenylo-octowy. Roztwór 1 g estru metylowego kwa¬ su [o-(2,6-dwuchloroanilino-fenylo]-octowego w 20 ml metanolu i 5 ml 2 n roztworu kwasnego we¬ glanu potasowego ogrzewa sie w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna za¬ teza sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, rozciencza 70 ml wody i roztwór wodny ekstrahuje 20 ml eteru. Wyciag wodny zakwasza sie 2 n kwa¬ sem solnym, wydzielony olej ekstrahuje eterem, roztwór eterowy przemywa woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod cisnieniem 11 mm Hg na zimno. Kwas [o-(2,6-dwuchloróanilino)-fenylo]- -octowy krystalizuje z eteru/eteru naftowego, tem¬ peratura topnienia 156—158°C. Wydajnosc wynosi 75% wydajnosci teoretycznej.W podobny sposób mozna zmydlic ester etylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego, temperatura topnienia 50—52°C.Estry otrzymuje sie nizej podanymi sposobami.Ester metylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)- -fenylo]-octowego. Do roztworu 10 g kwasu o-(2,6- -dwuchloroanilino)-fenylooctowego (temperatura topnienia 156—158°C) w 150 ml absolutnego eteru w^krapla sie powoli 100 ml 2% eterowego roztworu dwuazometanu. Roztwór pozostawia sie na prze¬ ciag nocy w temperaturze pokojowej, po czym za¬ teza pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C do suchosci i pozostalosc rozpuszcza w 100 ml eteru. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 50 ml 1 n roztworu kwasnego weglanu potasowego i wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod cisnie¬ niem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc krystalizuje z eteru/eteru naftowego. Ester mety¬ lowy kwasu o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo-octo- wego topnieje w temperaturze 101—102°C. Wydaj¬ nosc wynosi 72% wydajnosci teoretycznej.Ester etylowy kwasu [0-^2,6-dwuchloroanilino)- -fenylo]-octowego. Roztwór 16 g kwasu [o-(2,6-dwu- chloroanilino)-fenylo]-octowego w 1600 ml wody i 40 ml 2 n wodorotlenku sodowego ochladza sie do temperatury 5°C. Mieszajac i chlodzac lodem do¬ daje sie 10 ml siarczanu etylu, miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 5—10°C i jeszcze raz do¬ daje 20 ml 2 n lugu sodowego i 10 ml siarczanu etylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Wy¬ tracone krysztaly odsacza sie, przemywa doklad¬ nie woda i rozpuszcza w 100 ml etanolu. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 30 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 40°C. Ester etylowy kwasu o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo-octowego krystali¬ zuje z eteru/eteru naftowego, temperatura topnie¬ nia 50—52°C. Wydajnosc wynosi 15% wydajnosci teoretycznej. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6067 17 Przyklad VII. Kwas c-(2,e-dwuchloroanili- no)-fenylo-octowy. 1,2 g estru benzylowego kwasu o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo-ociowego rozpusz¬ cza sie w 50 ml rektyfikowanego alkoholu etylo¬ wego i po dodaniu 0,2 g 5% wegla palladowego poddaje uwodornianiu pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze pokojowej w ciagu 1 i 1/4 go¬ dziny. Katalizator odsacza sie i przesacz odparo¬ wuje do suchosci pod cisnieniem 11 mm Hg w tem¬ peraturze pokojowej. Pozostalosc przekrystalizowu- je sie z eteru/eteru naftowego, temperatura topnie¬ nia 156—158°C. Wydajnosc wynosi 67% wydajnosci teoretycznej.Ester benzylowy otrzymuje sie nastepujaco: Ester benzylowy kwasu o-(2,6-dwuchloroanilino,- -fenylo-octowego. Roztwór 2,96 g kwasu o-(2,6-dwu- cbloro-m-anilino)-fenylo-cctowego, 1,2 g absolutne¬ go alkoholu benzylowego i 3 g acetalu dwumetylo- iormamidodwuneopentylowego w 40 ml chlorku metylenu miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 55 godzin, po czym chlorek metylenu oddestylowu- je sie pod cisnieniem 12 mm Hg. Mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie 50 ml octanu etylu, roztwór ekstrahuje woda i suszy nad siarczanem sodowym.Roztwór zateza sie do suchosci pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc chro- matografuje sie na obojetnym tlenku glinowym.Frakcje 2 i 3 wymyte mieszanina eteru i eteru naftowego 7:3 zawieraja czysty ester benzylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego.Wydajnosc wynosi 30% wydajnosci teoretycznej.Ester ten mozna otrzymac nastepujacym sposo¬ bem. Do 40 ml absolutnego alkoholu benzylowego wkrapla sie w temperaturze —10°C, dokladnie mie¬ szajac i doprowadzajac azot 6 ml chlorku tionylu.Po uplywie 5 minut wkrapla sie w temperaturze —10°C roztwór 2,96 g kwasu [o-(2,6-dwuchloroani- lino)-fenylo]-octowego w 10 ml absolutnego alko¬ holu benzylowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze po¬ kojowej i wylewa na lód. Wydzielony olej ekstra¬ huje sie 100 ml eteru. Wyciag eterowy przemywa sie 10 ml 2 n roztworu kwasnego weglanu pota¬ sowego i wody, suszy nad siarczanem sodowym a nastepnie roztwór eterowy odparowuje do su¬ chosci pod cisnieniem 11 mm Kg w temperaturze 40°C. Pozostalosc chromatografuje sie na 90 g obo¬ jetnego tlenku glinowego. Frakcje 1 i 2 wymyte mieszanina eteru i eteru naftowego 1 : 1 zawieraja czysty ester benzylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloro- anilino)-fenylo]-octowego Wydajnosc wynosi 48% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. Kwas [o-(2,6-dwuchloroanili- no)-fenylo]-octowy. W kolbie kulistej miesza sie roztwór 0,5 g estru metylowego kwasu [o-(2,6-dwu- chloroanilino)-fenylo]-octowego (temperatura top¬ nienia 101—102°C) w 40 ml 75% etanolu z 12 g wy¬ mieniacza jonowego Dowex 1 (postac OH, 20—50 oczek) w ciagu 15 godzin w temperaturze 50°C i nastepnie odsacza sie. Pozostalosc przeprowadza sie w zawiesine w 20 ml wody i zakwasza 1 n kwasem solnym w temperaturze 5° C. Dodaje sie 30 ml eteru, wytrzasa i oddziela roztwór eterowy, przemywa go 10 ml wody, suszy nad siarczanem 901 18 sodowym i zateza na zimno pod cisnieniem 11 mm T^g. Kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowy krystalizuje z mieszaniny eteru i eteru naftowego, temperatura topnienia 156—158°C. Wydajnosc wy- 5 nosi 45% teoretycznej.Przyklad IX. Sól sodowa kwasu [o-(2,6-dwu- chloroanilino)-fenylo]-octowego: Roztwór 186 g 1- -(2,6-dwuchlorofenylo)-2-indolinonu w 660 ml eta- 10 nolu i 660 ml 2 n lugu sodowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Otrzymany roztwór ochladza sie i pozostawia na przeciag 4 go¬ dzin w temperaturze 0—5°C. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z wody. Sól sodo- 15 wa kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino-)-fenyloJ-octo- wego topnieje w temperaturze 283—285°C. Wydaj¬ nosc wynosi 97% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie wytwarza sie: sól sodowa kwasu [-5-chloro-2-(2,6-dwuchloroianillino)-fanylo]octpwe- 20 go o temperaturze topnienia 296°C z wody.Przyklad X. Sól potasowa kwasu [o-(2,6-dwu- chloroanilino)-fenylo]-octowego. Do roztworu 8,9 g kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego vv 25 50 ml etanolu dodaje sie 20 ml 8% etanolowego roztworu wodorotlenku potasowego. Roztwór ogrze¬ wa sie do wrzenia z weglem aktywnym w ciagu 10 minut, przesacza i zateza pod cisnieniem 11 mm Hg. W czasie dodawania eteru krystalizuje sól po- 30 tasowa kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]- -octowego o temperaturze topnienia 300—330°C z rozkladem. 35 PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów fenylooctowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza nizszy rodnik alkilowy albo alko- 4o ksylowy, atom chlorowca do liczby atomowej 35 albo grupe trójfluorometylowa, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy albo alko- ksylowy albo atom chlorowca do liczby atomowej 35, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy 45 albo alkoksylowy, atom chlorowca do liczby ato¬ mowej 35 albo grupe trójfluorometylowa, R5 i R6 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub benzylowy, przy czym co najmniej jeden z pod¬ stawników R4, R5 i R6 nie oznacza wodoru, ewen- 50 tualnie w postaci ich soli z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri — R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodoro¬ tlenkiem lub weglanem metalu alkalicznego albo 55 z wodorotlenkiem metalu ziem alkalicznych, w tem¬ peraturze podwyzszonej i otrzymana sól metalu ziem alkalicznych lub metalu alkalicznego ewentu¬ alnie przeprowadza w wolny kwas, który ewentu¬ alnie przeprowadza sie w inna sól za pomoca nie- 60 organicznej lub organicznej zasady.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri — R6 maja wyzej podane znaczenie, R7 ozna- 65 cza nizszy rodnik alkilowy lub aralkilowy, zwlasz-19 67 901 20 cza benzylowy, zas A oznacza atom wodoru lub reszte acylowa, zwlaszcza nizsza reszte alkanoilo- wa, poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem, wegla¬ nem lub kwasnym weglanem metalu alkalicznego albo z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, albo tez z zasadowym wymieniaczem jonowym w pod¬ wyzszonej temperaturze, lub w przypadku, gdy R7 oznacza rodnik benzylowy, odszczepia sie go na dro¬ dze hydrogenolizy za pomoca katalitycznie zakty- wowanego wodoru i otrzymana sól metalu ziem alkalicznych lub sól metalu alkalicznego ewentual¬ nie przeprowadza w wolny kwas, który ewentual¬ nie przeprowadza sie w inna sól za pomoca nie¬ organicznej lub organicznej zasady.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna 5 tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym AiRi — R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w srodowisku zawierajacego wode rozpuszczalni¬ ka organicznego, w temperaturze podwyzszonej i otrzymana sól metalu alkalicznego przeprowadza ewentualnie w wolny kwas, który ewentualnie przeprowadza sie w inna sól. 10KI. 12o,ll 67 901 MKP C07c 63/54 NH C-COOH I «3-l- ^R< WZÓR 1 4R34^V^ ^xB. w ZÓR 2 9s ^-r^T C - COOR, Re N - A WZÓR 3 *6 N - A R3 + V"M„ Wzór A PL PL