Pierwszenstwo: Opublikowano: 06.IV.1966 (P 113 906) 08.IV.1965 Szwajcaria 10.111.1969 56879 KI. 12 o, 11 MKP C 07 c Mjti Wlasciciel patentu: J. R/Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów fenylooctowyeh Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych kwasów fenyloocto- wych o ogólnym wzorze 1 w którym Ra oznacza nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, atom chlo¬ rowca o liczbie atomowej nie wiekszej niz 35, albo grupe trójfluorometylowa, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, albo atom chlorowca o liczbie atomowej nie wiek¬ szej niz 35. W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie soli zwiazków o wzorze 1 z zasada¬ mi nieorganicznymi i organicznymi.Zwiazki o wzorze 1 nie byly dotychczas znane i jak stwierdzono maja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne zwlaszcza przeciwzapalne, przeciwbu- lowe i przeciwgoraczkowe, a równoczesnie wyka¬ zuja korzystny wskaznik terapeutyczny. Mozna je podawac doustnie, doodbytniczo albo zwlaszcza w postaci wodnych roztworów ich soli, takze po- zajelitowo, korzystnie domiesniowo, w leczeniu schorzen reumatycznych, artretycznych i innych stanów zapalnych. Dzialanie przeciwzapalne tych zwiazków zostalo wykazane w wyniku badan na zwierzetach, na przyklad w przypadku rumienia, wywolanego promieniami nadfioletowymi u swi¬ nek morskich i w przypadku obrzeku, wywolane¬ go u szczurów glinka odbarwiajaca.Poza tym zwiazki te maja zdolnosc pochlania¬ nia promieni nadfioletowych o dlugosci fali 290 — 300 milimikronów, totez nadaja sie do celów ko¬ smetycznych, na przyklad do wyrobu kremów prze- 10 15 25 80 ciwslonecznych, gdyz pochlaniajac promienie wy¬ wolujace szkodliwe zaczerwienienie, przepuszczaja równoczesnie promienie o dlugosci fal powyzej 315 milimikronów, powodujace pozadane brunatnienie skóry.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 i w substan¬ cjach wyjsciowych podstawniki R^ R2 i R3 sa nie¬ zaleznie od siebie nizszymi rodnikami alkilowymi, takimi jak rodnik metylowy lub etylowy, a moga tez oznaczac rodnik n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, II-rzed. butylowy lub III-rzed. buty¬ lowy. Nizszymi rodnikami alkoksylowymi R2 — R3 moga byc rodniki takie, jak rodnik metoksylowy, etoksylawy, n-propoksylowy, izopropoksylowy, n-butoksylowy lub izobutoksylowy, a atomami chlorowca — atom chloru, fluoru lub bromu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z wodo¬ rotlenkiem lub weglanem metalu alkalicznego albo z wodorotlenkiem metalu ziem alkalicznych, w podwyzszonej temperaturze, a z otrzymanych soli ewentualnie wydziela sie wolny kwas, który mozna nastepnie przeprowadzic w inna sól za po¬ moca zasady organicznej lub nieorganicznej. Pro¬ ces prowadzi sie w srodowisku wodnoalkoholo- wym, przy czym korzystnie stosuje sie nizsze al- kanole, na przyklad etanol, metanol lub n-butanol.Hydrolize prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub nieco nizszej, za pomoca co 5687956879 4 najmniej jednego równowaznika wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego albo wodorotlenku metali ziem alkalicznych, zwlaszcza za pomoca wo¬ dorotlenku sodowego lub potasowego.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1? R2 i R3 maja znaczenie podane wyzej, R oznacza reszte acylowa, zwlaszcza nizsza reszte alkanoilowa, a R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, z wodorotlenkiem, weglanem lub kwasnym wegla¬ nem metalu alkalicznego albo z wodorotlenkiem ¦I metalu ziem alkalicznych, w podwyzszonej tempe¬ raturze. Z otrzymanej soli ewentualnie uwalnia sie kwas i przeprowadza go w sól z inna zasada nieorganiczna lub organiczna. Jako srodowisko dla procesu hydrolizy stosuje sie korzystnie zawiera¬ jace wode nizsze alkanole, na przyklad metanol, etanol lub n-butanol. Hydrolize prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej lub w temperaturze nieco nizszej, stosujac co naj¬ mniej 2 równowazniki zasady.Wedlug jeszcze innego sposobu zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R^ R2 R3 i A maja wyzej podane znaczenie, z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w rozpuszczalniku zawierajacym wo¬ de, w podwyzszonej temperaturze. Reakcje te pro¬ wadzi sie zwlaszcza w srodowisku zawierajacego wode nizszego alkanolu, takiego jak etanol, me¬ tanol lub n-butanol, w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej lub nieco nizszej, stosujac co najmniej 2 równowazniki wodorotlenku metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotlenku sodowego lub potasowego.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, stano¬ wiace l-arylo-2-indolinony, 1-arylooksyindol e albo laktamy kwasów 2-aryloaminofenylooctowych, sa zwiazkami nowymi. Wytwarza sie je w sposób analogiczny do stosowanego przy wytwarzaniu znanego l-fenylo-2-indolinonu z odpowiednio nie¬ symetrycznie podstawionych dwufenyloamin przez chloroacetylowanie do podstawionych 2-chloro-N- -fenyloacetanilidów i ogrzewanie ich z chlorkiem glinowym w temperaturze 160°C lub przez ogrze¬ wanie z chlorkiem glinowym w odpowiednim roz¬ puszczalniku, takim jak czterochloroetan lub ni¬ trobenzen, w temperaturze 100 — 150°C! Czesc dwufenyloloamin podstawionych odpowiednio do definicji R2 — R3 jest znana, a inne wytwarza sie analogicznie do znanych, na przyklad wedlug me¬ tody A. W. Chapman^ (J. Chem. Soc. 1929, 569-572) na drodze ogrzewania estru N,0-dwuaryloimino- wego, albo wedlug metody R. B. Moffetfa [J. Am.Chem. Soc. 82, 1605 (1960)], wychodzac z ewentu¬ alnie podstawionych kwasów o-chlorobenzoeso- wych lub o-ibromobenzoesowych i podstawionych anilin i odkarboksylowanie powstalych kwasów o-anilinobenzoesowych.Szczególnie korzystna metoda wytwarzania pod¬ stawionych dwufenyloamin jest metoda Goldber- ga [Ber. 40, 4541, (1907)]. Jeszcze inna metoda wy¬ twarzania zwiazków p ogólnym wzorze 2 polega na zmydlaniu w kwasnym srodowisku zwiazków o ogólnych wzorach 3 i 4, przy czym nastepuje zamkniecie pierscienia.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 3, w którym R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, a A oznacza grupe acylowa, otrzymuje sie na przy¬ klad przez przeprowadzanie odpowiednich zwia- 5 zków cyjanowych w chlorowodorki iminoeteru i rozklad tych ostatnich za pomoca wody. Zwiazki te otrzymuje sie takze z kwasów o ogólnym wzo¬ rze 1 przez traktowanie ich w znany sposób srod¬ kami alkilujacymi, takimi jak dwuazoalkany lub 10 siarczany dwualkilu.Nizsze estry alkilowe o ogólnym wzorze 3 moz¬ na takze otrzymywac znanymi sposobami estryfi- kacji, na przyklad sposobem podanym przez H. Buchi, K. Steen i A. Eschenmeser [Ang. Che- 15 mie 75 (1963) 1176] w przypadku acetalu N,N-dwu- imetyloformamidodwuneopentylowego albo przez reakcje z chlorkiem tionylu w temperaturze — 10°C w bezwodnym alkoholu alkilowanym lub aralkilowanym, metode Brennera [Helv. Chim. 20 Acta 34 (1953) 1114].Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 4 otrzymuje sie przez reakcje a -chlorowco-N-arylo- -o-toluidyn lub a -chlorowco-N-arylo-o-toluidy- dów z cyjankiem sodowym lub potasowym a -chlo- 25 ro-o-toluidyny lub a -chloro-o^toluidydy powstaja nieoczekiwanie w reakcji jednostopniowej z alko¬ holi o-aryloaminobenzylowych, przez ogrzewanie do wrzenia tych ostatnich z chlorkiem acetylu. Nie¬ które alkohole o-aryloaminobenzylowe, podstawio- 30 ne odpowiednio do definicji Ri — R3, sa znane, a inne wytwarza sie na przyklad przez redukcje estrów alkilowych kwasu N-aryloantranilowego za pomoca wodorku litowoglinowego w eterze lub czterowodorofuranie lub borowodorku sodowego 35 w metanolu albo borowodorku sodowego i bromku litowego w eterze dwumetylowym glikolu dwume- tyle*nowego.Podstawione kwasy fenylooctowe o ogólnym wzorze 1 i ich sole z nieorganicznymi i organicz- 40 nymi zasadami stosuje sie doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, zwlaszcza domiesniowo. Znajdu¬ ja one równiez zastosowanie do uzytku zewnetrz¬ nego, w postaci masci lub jako podstawy olejów przeciwslonecznych. Sole zwiazków o wzorze 1 45 znajduja zastosowanie lecznicze wówczas, gdy wy¬ twarza sie je z nieorganicznymi i organicznymi za¬ sadami farmakologicznie dopuszczalnymi, to zna¬ czy z zasadami, które w wchodzacych w gre daw¬ kach nie wykazuja zadnego dzialania fizjologicz- 50 nego albo tez wykazuja dzialanie pozadane, na przyklad dzialanie miejscowo znieczulajace przy stosowaniu pozajelitowym. Odpowiednimi do sto¬ sowania solami sa na przyklad sole sodowe, pota¬ sowe, litowe, magnezowe, wapniowe i amonowe, 55 jak równiez sole z etyloamina, trójetyloamina, eta- noloamina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, benzyloamina, prokaina, pirolidyna, piperydyna, morfolina, 1-etylopiperydyna lub 2-piperydynoe- tanolem.B0 Dzienne dawki do uzytku wewnetrznego wol¬ nych kwasów o ogólnym wzorze 1 albo ich far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli, w przypadku schorzen reumatycznych, artretycznych i innych stanów zapalnych wynosza 50 — 1500 mg dla do- ,. roslych. Dawki znormalizowane w postaci draze-5 56870 6 tek, tabletek, czopków lub ampulek zawieraja ko¬ rzystnie 25 — 300 mg wolnego kwasu albo jego farmakologicznie dopuszczalnej soli. Preparaty do doustnego stosowania zawieraja jako substancje czynna 1 — 90% kwasu o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli. Tabletki i rdzenie drazetek wytwarza sie przez zmieszanie substancji czynnej ze stalym, sproszkowanym nos¬ nikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, man¬ nit, skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, amy- lopektyna, sproszkowany blaszeniee, pulpa cytru¬ sowa, pochodne celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem stearynianu magnezowego, stearynia¬ nu wapniowego lub poliglikolu etylenowego o od¬ powiednim ciezarze czasteczkowym. Rdzenie dra¬ zetek powleka sie na przyklad stezonym roztwo¬ rem cukru, zawierajacym ewentualnie gume arab¬ ska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo tez lakierem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicz¬ nym albo w mieszaninie rozpuszczalników. Po¬ wloki te moga tez zawierac barwniki, sluzace do odrózniania dawek substancji czynnej.Preparaty do podawania doodbytniczego, na przyklad czopki, zawieraja kwas o wzorze 1 lub jego sól oraz podloze z obojetnego tluszczu. Zela¬ tynowe kapsulki doodbytnicze wytwarza sie z mie¬ szaniny kwasu o wzorze 1 lub jego soli z gliko¬ lami polietylenowymi o odpowiednim ciezarze czasteczkowym.Ampulki do stosowania pozajelitowego, zwlasz¬ cza domiesniowego, zawieraja korzystnie rozpusz¬ czalna w wodzie sól na przyklad sól sodowa, kwa¬ su o ogólnym wzorze 1 w roztworze wodnym o ste¬ zeniu 0,5 — 5%, ewentualnie z dodatkiem odpo¬ wiednich srodków stabilizujacych i substancji bu¬ forowych. 3poslób wedlug wynalazku jest blizej opisany w nizej podanych przykladach.Przyklad I. Kwas [0-(2,6(dwuchloro-m-tolu- idyno)-fenylo]-octowy.Roztwór 40 g l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-2-indo- linonu w 280 ml 1-n lugu sodowego i 420 ml eta¬ nolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin. Klarowny roztwór ochladza sie, a etanol odparowuje w temperaturze lazni 40°C pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc wodna ekstrahuje sie 100 ml eteru, faze eterowa oddziela, a roztwór wodny ochladza dodajac okolo 50 g lodu * i ochladzajac z zewnatrz do temperatury 5°C. Na¬ stepnie mieszajac, dodaje sie 2-n kwasu solnego do wartosci pH roztworu wynoszacej okolo 6. Wy¬ tracony kwas rozpuszcza sie w 400 ml eteru, roz¬ twór eterowy oddziela, a roztwór wodny ekstra¬ huje raz jeszcze 200 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie 50 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod cisnieniem 11 mm Hg bez ogrzewania. Po dodaniu do stezonego roz¬ tworu eterowego eteru naftowego krystalizuje kwas [o-(2,6 -dwuchloro-m-toluidyno) -fenylo] -octowy który po przekrystalizowaniu z eteru/eteru nafto¬ wego wykazuje temperature topnienia 146 —149°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie kwas [2-(2,,6, -dwuchloroanilino)-5-fenylo]-octowy o tem¬ peraturze topnienia 156—158°C oraz kwas [o-(2,6- -dwumetyloanilino)nfenylo]-octowy o temperatu¬ rze topnienia 120—127°C.Stosowane substancje wyjsciowe otrzymuje sie nastepujaco: 5 a) 2,6-dwuchloro-N-fenylo-m-toluidyna 7 g kwasu N-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-antrani- lowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 280°C. Ochlodzona, roztopiona substancje rozpuszcza sie w 30 ml benzenu i roztwór benze- 10 nowy ekstrahuje 5 ml 2-n weglanu sodowego i 5 ml wody. Otrzymany roztwór suszy sie *siar¬ czanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc de¬ styluje sie, przy czym otrzymuje sie 2,6-dwuchloro- -N-fenylo-m-toluidyne w postaci zóltego oleju 15 o temperaturze wrzenia 115 — 120Q/0,001 mm Hg.Analogicznym sposobem otrzymuje sie: 2,6-dwumetylodwufenyloamine o temperaturze wrzenia 123 — 125°/0,01 mm Hg; N-fenylo-2,3-ksylidyne o temperaturze wrzenia 100 — 102°C/0,005 mm Hg; N-fenylo- a, a, a -trójfluoro-m-toluidyne o tem¬ peraturze wrzenia 94 — 96°C/0,001 mm Hg, 2,6-dwuchlorodwufenyloamine o temperaturze wrzenia 109 — lll°C/0,008 mm Hg. 2,6-dwuchlorodwufenyloamina 15 g 2,6-dwuchloroacetanilidu rozpuszcza sie w 150 ml bromobenzenu. Dodaje sie 5,5 g wypra¬ zonego weglanu potasowego i 0,5 g miedzi w prosz¬ ku. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 4 dni z chlodnica zwrotna, przy czym powstajaca wode oddziela sie za pomoca oddzielacza wody.Po ochlodzeniu mieszanine poddaje sie destylacji z para wodna. Pozostalosc ekstrahuje sie 200 ml eteru. Roztwór eterowy przesacza sie przez zie¬ mie okrzemkowa i zateza do suchosci pod cisnie¬ niem 11 mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml 10% etanolowego roztworu wodorotlenku potasowe¬ go i roztwór ogrzewa w ciagu 3 godzin pod chlo¬ dnica zwrotna. Nastepnie roztwór zageszcza sie do suchosci w temperaturze 40°C pod cisnieniem 11 mm Hg. Do pozostalosci dodaje sie 10 ml wody i ekstrahuje 100 ml eteru. Roztwór eterowy od¬ dziela sie i ekstrahuje 20 ml wody. Roztwór ete¬ rowy suszy sie siarczanem sodowym i zateza pod cisnieniem 11 mm Hg do suchosci. Pozostalosc destyluje sie pod silnie obnizonym cisnieniem, przy czym 2,6-dwuchlorodwufenyloamina przechodzi w temperaturze 115°C/0,01 mm Hg w postaci zól-. tego oleju. Wydajnosc wynosi 43% wydajnosci teo¬ retycznej. < Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki! 2,6-dwuchloro-N-fenylo-m-toluidyne, tempera¬ tura topnienia 117 — 120°C/0,001 mm Hg; N-fenylo-2,3-ksylidyne, temperatura topnienia 100 — 102°C/0,005 mm Hg: i N-fenylo-2,6-ksylidyne, temperatura topnienia 125°C/0,01 mm Hg. 2,6-dwuchioroacetamilid otrzymuje sie w ten spo¬ sób, ze do roztworu z 81 g 2,6-dwuchloroaniliny w 30 ml kwasu octowego lodowatego wkrapla sie powoli 40 ml chlorku acetylu, po czym roztwór ogrzewa na lazni wodnej do chwili zakonczenia wydzielania sie chlorowodoru. Mieszanine ochla^ dza sie w temperaturze pokojowej, po czym wyle¬ wa na lód. Wydzielone krysztaly odsacza sie i prze- 25 so 35 40 45 50 55 607 56879 8 krystalizowuje z kwasu octowego lodowatego. 2,6-dwuchloroacetanilid topnieje w temperaturze 180 — 181°C. ^Wydajnosc wynosi 70% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie wytwarza sie: 2,6 -dwuchloroaceto-m-toluidyd, temperatura topnienia 179 — 181° z kwasu lodowatego octowe¬ go i wody; aceto-2,3-ksylidyd o temperaturze topnienia 175 — 177°C z kwasu lodowatego i Wody; aceto-2,6-ksylidyd o temperaturze topnienia 181°C z kwasu octowego lodowatego i wody.Zwiazki te sa czesciowo znane. b) N-fenylo-2,2',6' -trójchloroaceto-m-toluidyd 4 g 2;6-dwuchloro-N-fenylo-m-toluidyny ogrze¬ wa sie do wrzenia w 40 ml swiezo destylowanego chlorku chloroacetylu w czasie 1 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym ciemny roztwór od¬ parowuje sie pod cisnieniem 11 mm Hg w tempe¬ raturze lazni 50°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml octanu etylu i eteru (1 : 1). Roztwór ten ekstrahuje sie 10 ml 2-n roztworu weglanu potasowego i 10 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod cisnieniem 11 mm Hg.Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzy¬ muje sie N-fenylo-2,2,,6,-trójchloroaceto-m-tolu- idyd o temperaturze topnienia 117 — 118°C.Analogicznie wytwarza sie: 2-chloro-N-fenyloaceto-2,,3,-ksylidyd; tempera¬ tura topnienia 124 — 126°C z cykloheksanu; 2,2,,6,-trójchloroacetylodwufenyloamine, tempe¬ ratura topnienia 143 — 144°C z metanolu oraz 2-chloro -2'fi' -dwumetyloacetylodwufenyloamine o temperaturze topnienia 94 — 96°C z etanolu. c) l-(2,6-dwuchloro-m-tolilo)-2-indolinon 4 g N-fenylo-S^^-trójchloroaceto-m-toluidydu i 4 g chlorku glinowego dokladnie zmieszanych ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 160°C. Substancje roztopiona ochladza sie i wy¬ lewa na okolo 50 g lodu. Wydzielony olej roz¬ puszcza sie w 50 ml chloroformu, roztwór chloro¬ formowy przemywa 10 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc destyluje sie. l-(2,6-dwu- chloro-m-tolilo-2-indolinon wrze w temperaturze 128 — 130°C/0,001 mm Hg. Otrzymany olej, który krystalizuje przy staniu, topnieje w temperaturze 129 — 132 °C.Analogicznie wytwarza sie l-(2,6-dwuchlorofe- nylo)-2-indolinon o temperaturze topnienia 126 — 127°C z metanolu.Przyklad II. Kwas [o-(a, a, a -trójfluoro- -m-toluidyno-fenylo]-octowy 9,5 g a -cyjano-N- (a, a, a -trójfluoro-m-tolilo)-aceto-o- totuidydu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i *90 ml 1-n wo¬ dorotlenku sodowego. Roztwór ogrzewa sie w cia¬ gu nocy pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza sie i zateza do okolo 70 ml pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Wodny, alkaliczny roz¬ twór ekstrahuje sie 50 ml eteru, roztwór eterowy oddziela i faze wodna zakwasza 2-ii kwasem sol¬ nym, wytrzasa z 50 ml eteru, wyciag eterowy prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i za¬ teza pod cisnieniem 11 mm Hg bez ogrzewania.Pozostalosc krystalizuje z eteru/eteru naftowego.Po przekrystalizowaniu z eteru/eteru naftowego temperatura topnienia kwasu [o- (a, a, a. -trójflu- oro-m-toluidyno) -fenylo]-octowego wynosi 112 — 114°C. Wydajnosc wynosi 35% teoretycznej.Substancje te mozna takze wytwarzac naste¬ pujaco.Roztwór 16,4 g estru etylowego kwasu o-[-N- -(a, a, a -trójfluoro-m-tolilo)-acetamido]-fenylo¬ octowego w 225 ml 95% etanolu i 67 ml 2-n wo¬ dorotlenku sodowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Nastepnie etanol oddestylowuje sie pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C i pozostaly wodny roz¬ twór ekstrahuje za pomoca 40 ml eteru. Faze oc¬ towa oddziela sie, a faze wodna ochladza do tem¬ peratury 0 — 5°C przez dodatek lodu i zakwasza 2-n kwasem solnym do wartosci pH = 6. Wydzie¬ lony olej rozpuszcza sie w 200 ml eteru, roztwór eterowy przemywa 20 ml wody i suszy nad siar¬ czanem sodowym, po czym zateza bez ogrzewania pod cisnieniem 11 mm Hg. Po dodaniu do roztworu eteru naftowego krystalizuje kwas [o-(a, a, a -trój- fluoro-m-toluidyno)-fenylo]^octowy o temperaturze topnienia 112—114°C.Substancje wyjsciowe stosowane w tym przy¬ kladzie mozna na przyklad wytwarzac w nastepu¬ jacy sposób: a) alkohol o-(a, a, a -trójfluoro-m-toluidyno)- -benzylowy Do roztworu 3,8 g borowodorku sodowego w 160 ml bezwodnego eteru dwumetylowego glikolu dwu- metylenowego dodaje sie 8,7 g bromku litowego, przy czym miesza sie w ciagu pól godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie kropla¬ mi roztwór 14,8 g estru metylowego' kwasu N-(a, a, a-trójfluoro-m-tolilo)-antranilowego w 40 ml bezwodnego eteru dwumetylowego glikolu dwume- tylenowego, po czym calosc ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C, nastepnie ochla¬ dza sie i wylewa na mieszanine skladajaca sie z 300 g lodu i 30 ml stezonego kwasu solnego. Po krótkim mieszaniu wydzielony olej ekstrahuje sie 300 ml octanu etylu. Roztwór ten przemywa sie roztworem 2-n kwasnego weglanu potasowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej de¬ stylacji za pomoca krótkiej kolumny Vigreux.Otrzymuje sie alkohol o-(a, a, a-trójfluoro-m-to- luidyno)-benzylowy o temperaturze wrzenia 127— * ^129°C/0,001 mm Hg. Wydajnosc wynosi 75% te¬ oretycznej. 9,97 g wodorku litowo^glinowego przepro¬ wadza sie w zawiesine w 100 ml absolutnego eteru i mieszajac ochladza do temperatury 5°C. Nastep¬ nie wkrapla sie powoli w atmosferze azotu, ochla¬ dzajac lodem z zewnatrz roztwór 36,8 g estru me¬ tylowego kwasu N-(a, a, a -trójfluoro-m-tolilo)- -antranilowego w 140 ml absolutnego etanu.Wreszcie calosc miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny ochlo¬ dzonej do temperatury 0°C dodaje sie kroplami mieszajac 10 ml wody, 10 ml 15% wodorotlenku sodowego i znowu 30 ml wody, potem miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 < 56879 10 i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod cisnie¬ niem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowaniu za pomoca krótkiej kolumny Vigreux, przy czym otrzymuje sie alko¬ hol o-(a, a, a -trójfluoro-m-toluidyno)-benzylowy w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 130 — 131°C/0,001 mm Hg.Analogicznie otrzymuje sie alkohol o-(2,3-ksy- lidyno)-benzylowy o temperaturze wrzenia 136 — 141°C/0,005 mm Hg. alkohol o-(6-metoksy-m-tolu- idyno)-benzylowy o temperaturze topnienia 138 — 139°C z metanolu oraz alkohol o-(a, a, a -trójflu- oro-6-chloro-m-toluidyno)-benzylowy o temperatu¬ rze topnienia 100 — 101°C z eteru naftowego.Roztwór 7 g estru metylowego kwasu N-(a, a, a -trójfluoro-m-tolilo)-antranilowego w 60 ml me¬ tanolu wkrapla sie do 9 g borowodorku sodowe¬ go. Nastepnie zawiesine miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie 80 ml wody i ekstrahuje 300 ml octanu etylu.Roztwór octanu etylowego oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowa¬ nej destylacji. Otrzymany alkohol o-(a, a, a -trój- fluoro-m-toluidyno)-benzylowy wrze w temperatu¬ rze 128 — 131°C/0,001 mm Hg. Wydajnosc wynosi 55% wydajnosci teoretycznej. b) a -chloro-N-(a, a, a -trójfluoro-m-tolilo)- -aceto-toluidyd Roztwór 23 g alkoholu o-(a, a, a-trójfluoro-m- -toluidyno)-benzylowego w 70 ml chlorku acetylu ogrzewa sie w atmosferze azotu do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny. Zabarwiony pomaranczowo roztwór zateza sie nastepnie pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 150 ml octanu etylu i ete¬ ru (1 : 1). Faze organiczna przemywa sie w 20 ml 2-n roztworu weglanu potasowego i 20 ml wody, suszy na siarczanem sodowym i zateza pod próz¬ nia. Pozostaje jasny olej, który krystalizuje z ete¬ ru/eteru naftowego. Otrzymany a -chloro-N-(a, a, a -trójfluoro-m-tolilo)-aceto-o-toluidyd topnie¬ je w temperaturze 83 — 85°C. c) a -cyjano-N-(a, a, a -trójfluoro-m-tolilo)- -aceto-m-toluidyd Do zawiesiny. 2,2 g cyjanku sodowego w 20 ml sulfotlenku metylu dodaje sie w temperaturze 40°C mieszajac w ciagu 10 minut roztwór 11,6 g a-chloiro-N-(a, a, a-trójfluoro-m-tolilo)-aceto-o-to- luidydu w 60 ml sulfotlenku metylu. Temperatura nie powinna przekraczac 40°C. Nastepnie miesza¬ nine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°C, ochladza do 10°C i rozciencza 200 ml wody.Roztwór ekstrahuje sie 4-krotnie za pomoca 150 ml octanu etylu. Roztwór octanu etylu wytrzasa sie z 200 ml 6-n kwasu solnego i nastepnie z 30 ml wody, po czym suszy siarczanem sodowym i zateza pod cisnieniem 1\ mm Hg w temperaturze 40°C.Pozostaly w postaci zóltego oleju a-cyjano-N-(a, a-trójfluoro-m-tolilo)-aceto-o-toluidyd mozna bez¬ posrednio przerabiac dalej. Analogicznie otrzymu¬ je sie: a-cyjano-N-(6-metoksy-m-tolilo)-aceto-tolu- idyd o temperaturze topnienia 108—109°C, z cyklo- heksanonu. d) ester etylowy kwasu o-N-(a, a, a-trójfluoro- -m-tolilo)-acetamido-fenylooctowego. 5 Roztwór 50 g a-cyjanoKN-(a, a, a-trójfluoro-m-to- lilo)-aceto-o-toluidydu w 550 ml absolutnego eteru i 375 ml absolutnego etanolu, mieszajac, z wylacze¬ niem 'wilgoci ochladza sie do temperatury 0—5°C.Do roztworu doprowadza sie suchy chlorowodór w ciagu 4 godzin, przy czym temperatura nie powin¬ na przekroczyc 5°C. Chlorowodór doprowadza sie w ciagu nastepnych 5 godzin w temperaturze po¬ kojowej, roztwór pozostawia na noc w temperatu¬ rze pokojowej i wreszcie odparowuje do suchosci pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C.Pozostalosc rozpuszcza sie w 140 ml wody, dodaje 150 ml eteru i calosc ogrzewa na lazni parowej pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie ochladza sre faze eterowa oddziela i wodny roztwór ekstrahuje ponownie 200 ml eteru. Polaczone roz¬ twory eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i steza pod cisnieniem obnizonym za pomoca pom¬ py wodnej strumieniowej w temperaturze 40°C. Po¬ zostalosc frakcjonuje sie pod silnie obnizonym cis¬ nieniem za pomoca kolumny Vigreux. Otrzymany ester etylowy kwasu o-,[N-(a, a, a-trójfluoro-m-to- lilo)-acetamido]-fenylooctowego wrze w tempera¬ turze 110—115°C/0,001 mm Hg.Przyklad III. Kwas [o-(3-trójfluorometylo- -6-chloroanilino)-fenylo]-octowy.Roztwór 18,4 g a-cyjano-N-(3-trójfluorometylo)- -6-chlorofenylo)-o-toluidyny w 120 ml 1-n wodoro¬ tlenku sodowego i 120 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór reakcyjny zateza sie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 80 ml i wodny roztwór ekstrahuje za pomoca 100 ml eteru. Wodno — alkaliczna faze zakwasza sie w temperaturze 5°C 2-n kwasem solnym i wydzie¬ lony olej rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zateza bez ogrzewania pod zmniej¬ szonym cisnieniem. W czasie dodawania eteru naf¬ towego wykrystalizowuje kwas [o-(3-trójfluorome- tylo-6-chloroanilino)-fenylo]-octowy o temperatu¬ rze topnienia 94^96°C. Wydajnosc 55% teoretycz¬ nej.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: kwas o-(2,6-ksylidyno)-fenylooctowy o tempera¬ turze topnienia 120—127°C, kwas o-(2,3-ksylidyno)fenylooctowy o temperatu¬ rze topnienia 112—113°C, kwas o-(2-metylo-3-chloroanilino)-fenylooctowy o temperaturze topnienia 124—125°C i kwas [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 156-^158°C.Material wyjsciowy w postaci a-cyjano-N-(3- - trójfluorometylo-6-chlorofenylo) - o - toluidyny otrzymuje sie w nastepujacy sposób. a) a-chloro-N-(3-trójfluorometylo-6-chlorofeny- lo)-o-toluidyna Roztwór 20,0 g alkoholu o-{3-trójfluorometylo- -6-chloroanilino)-benzylowego w 70 ml chlorku acetylu ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6056870 li 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Potem roztwór odparowuje sie w temperaturze okolo 40°C pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml benzenu i zateza ponownie. Pozostalosc pobiera sie 200 ml eteru, roztwór eterowy przemy¬ wa roztworem 2-n weglanu sodowego i woda su¬ szy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej destyluje sie w wysokiej prózni, temperatura wrzenia 120°/0,001 mm Hg. Otrzymana a-chloro-N- -(3-trójfluorometylo-6-chlorofenylo)-o-toluidyne mozna krystalizowac z eteru naftowego. Tempera¬ tura topnienia 50—51°C. Wydajnosc wynosi 32% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie otrzymuje sie: chlorek 4-chloro- -2-(2', 6'-dwuchloroanilino)-benzylu oraz chlorek 4-chloro-2-(2',6'-dwumetyloanilino)-benzylu o tem¬ peraturze, topnienia 113—117°C. b) a-cyjano-N-(3-trójfluorometylo-6-chlorofeny- lo)-o-toluidyna Zawiesine 6 g cyjanku sodowego w 120 ml sul- fotlenku metylowego ogrzewa sie w temperaturze 40°C, nastepnie dodaje mieszajac 33 g a-chloro-N- -(3-trójfluorometylo-6-chlorafenylo)-o-toluidyny w 150 ml sulfotlenku metylowego, przy czym tempe¬ ratura nie powinna przekraczac 40°C. Calosc mie¬ sza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°C i potem rozciencza 600 ml wody. Roztwór ek¬ strahuje sie trzykrotnie po 1000 ml octanu etylu.Polaczone wyciagi przemywa sie 6-n kwasem sol¬ nym i 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie w wy¬ sokiej prózni. a-cyjano-N-(3-trójfluorometylo-6- -chlorofenylo-o-toluidyna wrze w temperaturze 122—126°G/0,01 mm Hg i mozna ja wykrystalizo¬ wac z eteru naftowego. Po przekrystalizowaniu temperatura topnienia wynosi 58—59°C. Wydaj¬ nosc wynosi 74% teoretycznej.Przyklad (lv. Kwas [o-(2,6-dwuchloroanili- no)-fenylo]-octowy Roztwór 1 g estru metylowego kwasu [o-(2,6- -dwuchloroanilino-fenylo]-octowego w 20 ml me¬ tanolu i 5 ml 2-n roztworu kwasnego weglanu po¬ tasowego ogrzewa sie w ciagu 15 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Mieszanine reakcyjna zateza sie do suchosci pod próznia, rozciencza 70 ml wody i roz¬ twór wodny ekstrahuje 20 ml eteru. Roztwór wod¬ ny zakwasza sie 2-n kwasem solnym, wydzielony olej ekstrahuje eterem, roztwór eterowy przemywa woda, suszy siarczanem sodowym i zateza pod cis¬ nieniem 11 mm Hg na zimno. Kwas [o-(2,6- dwu- chloroanilino)-fenylo]-octowy krystalizuje z eteru/ /eteru naftowego temperatura topnienia 156 — 158°C. Wydajnosc wynosi 75% teoretycznej.W podobny sposób mozna zmydlic ester etylo¬ wy kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo] -octo¬ wego o temperaturze topnienia 50 — 52 °C.Estry otrzymuje sie w nizej podany sposób. a) Ester metylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloroani- lino)-fenylol-octowego Do roztworu 10 g kwasu [o-(2,6-dwuchloroanili- no)-fenylo]-octowego (temperatura topnienia 156 — 158°C) w 150 ml absolutnego eteru wkrapla sie powoli 100 ml 2% eterowego roztworu dwuazome- 12 tanu. Roztwór pozostawia sie na przeciag nocy w temperaturze pokojowej, po czym zateza pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 40°C do suchosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml ete- 5 ru. Roztwór eterowy ekstrahuje sie w 50 ml 1-n roztworu kwasnego weglanu potasowego i wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod cis¬ nieniem 11 mm Hg w temperaturze 40SC. Pozo¬ stalosc krystalizuje z eteru/eteru naftowego. Ester io metylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-feny- lo]-octowego topnieje w temperaturze 101—102°C.Wydajnosc wynosi 72% teoretycznej. b) Ester etylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloroanili- no)-fenylo]-oetowego. 15 Roztwór 16 g kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)- -fenylo]-octowego w 1600 ml wody i 40 ml 2-n lugu sodowego ochladza sie do temperatury 5°C.Mieszajac dodaje sie 10 ml siarczanu etylu, przy czym roztwór ochladza sie lodem. Miesza sie w cia- 20 gu 2 godzin w temperaturze 5 — 10°C i jeszcze raz dodaje 20 ml ^-n lugu sodowego i 10 ml siar¬ czanu etylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemy- 25 wa dokladnie woda i rozpuszcza w 100 ml etanolu.Roztwór eterowy ekstrahuje sie w 30 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Ester etylowy kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fe- 30 nylo]-octowego krystalizuje z eteru/eteru nafto¬ wego, temperatura topnienia 50 — 52°C. Wydaj¬ nosc wynosi 15% teoretycznej.Przyklad V. Kwas [o-(2,6-dwuchloroanili- no)-fenylo]-octowy. 35 W kolbie kulistej miesza sie roztwór 0,5 g estru metylowego kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-feny- lo]-octowego (temperatura topnienia 101 — 102°C) w 40 ml 75% etanolu z 12 g wymieniacza jonowego Dowex 1 (postac OH, 20 — 50 oczek) w ciagu 40 15 godzin w temperaturze 50°C. Potem filtruje sie.Pozostalosc przeprowadza sie w zawiesine w 20 ml wody i zakwasza 1-n kwasem solnym w tempe¬ raturze 5°C. Dodaje sie 30 ml eteru, wytrzasa i roztwór eterowy oddziela sie. Roztwór eterowy 45 przemywa sie 10 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza na zimno pod cisnieniem 11 mm Hg. Kwas [o^(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowy krystalizuje z mieszaniny eteru i eteru naftowego, temperatura topnienia 156 — 158GC. Wydajnosc 50 wynosi 45% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. Gól sodowa kwasu [o-(2,6- -dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego Roztwór 186 g l-(2,6-dwuchlorofenylo)T2-indoli- nonu w 660 ml etanolu i 660 ml 2-n lugu sodowego 55 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin. Otrzymany roztwór ochladza sie i pozosta¬ wia na przeciag 4 godzin w temperaturze 0 — 5°C.Wydzielone krysztaly odsacza sie i przekrystalizo- wuje z wody. Sól sodowa kwasu [o-(2,6-dwuchlo- 60 roanilino)-fenylo]-octowego topnieje w temperatu¬ rze 283 — 285°C. Wydajnosc wynosi 97% wydaj¬ nosci teoretycznej.Analogicznie wytwarza sie sól sodowa kwasu [5-chloro- 2-(2,6-dwuchloroanilino) -fenylo] -octo- 65 wego o temperaturze topnienia 296°C z wody.13 56879 14 Przyklad VII. Sól potasowa kwasu [o-(2,6- -dwuchloroanilino)-fenylo] -octowego Do roztworu 8,9 g kwasu [o-(2,6-dwuchloroani- lino)-fenylo]-octowego w 50 ml etanolu dodaje sie 20 ml 8% etanolowego roztworu wodorotlenku po¬ tasowego. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia z we¬ glem aktywnym w ciagu 10 minut, przesacza i za- teza pod cisnieniem 11 mm Hg. W czasie doda¬ wania eteru krystalizuje sól potasowa kwasu [o-(2,6-dwuchloroanilino)-fenylo]-octowego o tem¬ peraturze topnienia 300 — 330°C z rozkladem. PL