PL67158B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 5.YIL1973 67158 KL. 12o,23/03 MKP C07c 143/84 CZYTELNIA Patentowego Wspóltwórcy wynalazku: Hermann Bretschneider, Klaus Grassmayer, Kraft Hohenlohe-Oehringen, Andrs Griissner Wlasciciel patentu: F. Hoffmann — La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Bazylea, (Szwajcaria) Sposób wytwarzania sulfonamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia sulfonamidów, pochodnych sulfonylokarbamidu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupe metylowa, R1 oznacza wodór, R2 ozna¬ cza grupe wodorotlenowa lub razem z R1 stanowi atom tlenu grupy ketonowej, ewentualnie ketalo- wej, a R8 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony chlorowcem, nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, nizszym rodnikiem alkoksylowym, nizsza gru¬ pa tioalkilowa, aminowa, acetylowa, acyloamino- wa lub dwuacyloaminowa lub w którym Rs oznacza rodnik benzamidoetylofenylowy z podstawiona niz¬ sza grupa alkoksylowa i/lub chlorowcem, lub w którym R8 oznacza wzglednie piecio- lub szescio- czlonowy polaczony azotem pierscien heterocyklicz¬ ny zawierajacy azot oraz sole tych zwiazków z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na reakcji pochodnej kwasu sulfonylokarbaminowego o wzorze R8-S02-NH- COOH lub pochodnej sulfonyloizocyjanianu o wzo¬ rze R8-S02-NCO, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, z amina dwupierscieniowa o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie lub w wyniku reakcji soli zwiazku o wzorze R8-SOsH, w którym R8 ma wyzej po¬ dane znaczenie, z dwupierscieniowym izocyjania¬ nem o wzorze 3, w którym R oznacza, jak podano wyzej, wzglednie odpowiednio grupe ketalowa lub przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 4, w którym R i R8 maja wyzej podane znaczenie #ze zwiazkiem metalu alkalicznego, takim jak wo¬ dorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu oraz ewentualnie redukcji grupy ketonowej znajduja- 5 cej sie w pierscieniu, o ile wystepuje w produk¬ cie reakcji oraz rozdzieleniu otrzymanych w ten sposób izomerów lub ewentualnie utlenieniu gru-* py wodorotlenowej produktu reakcji lub ewentu¬ alnie zmydleniu otrzymanego ketalu. 10 Jako korzystny reagent pochodny kwasu sulfo- nylokarbamylowego w sposobie wedlug pierwsze¬ go wariantu stosuje sie zwiazek o wzorze Z-CO- -NH-SO2-R8, w którym R8 ma wyzej podane zna¬ czenie i Z oznacza nizszy rodnik alkoksylowy, ary- 15 loksylowy, nizszy rodnik tioalkilowy, tioarylowy, imidazolilowy-(l) lub 3,5-dwu(nizszy) alkilopirazo- lilowy-(l).Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza albo rozgaleziony lancuch grupy alkilowej o 1—7 ato- 20 mach wegla, na przyklad grupe metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, butylowa, pentylo- wa, heksylowa.Okreslenie „nizszy rodnik alkoksylowy" oznacza grupy nizszych eterów alkilowych, w których alkil 25 ma wyzej zdefiniowane znaczenie.Okreslenie „chlorowiec" oznacza brom, jod i chlor, a przede wszystkim chlor. Okreslenie „rodnik acyloaminowy" oznacza alifatyczna lub aromatyczna reszte acylowa, taka jak acetamino- 80 wa, benzoilaminowa. «71588 67158 Okreslenie „rodnik dwuacyloainidowy" oznacza przykladowo irodnik imidoftalowy. Korzystna gru¬ pa pochodna benzamidoetylofenylowa jest pochod¬ na alkoksychlorowcobenzamidoetyiofenylowa, a zwlaszcza reszta P-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylofenylowiS;.Okreslenie „rodnik arylowy" oznacza wedlug znaczenia przyjetego w niniejszym opisie taka gru¬ pe, jak grupa fenylowa albo tolilowa.Przykladami grup piecio- albo szescioczlono- wych, zwiazanych z N, zawierajacych azot piers¬ cieni heterocyklicznych sa grupy piperydylowe i pirolidynówe.Korzystna .reszta 3,5-dwu(nizszy alkil)-pirazoli- lowa jest reszta 3,5-dwumetylopirazoMlowa.Zwiazki chemiczne o wzorze ogólnym 1 tworza sole z zasadami dopuszczalnymi w farmacji, ko¬ rzystnie z zasadami metali alkalicznych, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy.Przykladami ketali w sposobie wytwarzania wedlug drugiego wyzej wymienionego wariantu sa dwualkilowe ketale, takie jak ketal dwumetylowy albo ketal dwuetylowy oraz ketale alkilenowe, ta¬ kie jak ketal etylenowy. Zmydlenie tego rodzaju ketali moze byc dokonane w srodowisku kwasnym, na przyklad kwasów mineralnych, takich jak chlo¬ rowodór, zwlaszcza w obecnosci organicznego roz¬ puszczalnika, na przyklad acetonu.W jednym wariancie sposobu wedlug wynalazku stosuje sie zwiazek chemiczny o wzorze Z-CO-NH- -S02-R*, w którym Z oznacza grupe imidazolilo- wa-(l). Korzystnie poddaje sie reakcji odpowiedni sulfonamid, uwlaszcza w postaci soli metalu alka¬ licznego, z karbonylodwuimidoazolem w odpowied¬ nim bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, który jest obojetny w stosunku do zwiazków kar- bonylowych i nie zawiera grup wodorotlenowych.Powstaly w ten sposób imidazolid kwasu sulfo- nylokarbaminowego poddaje sie reakcji in situ ze zwiazkiem o wzorze R8-S02-NH-C00H. Do tej re¬ akcji nadaja sie organiczne rozpuszczalniki, na przyklad dwumetyloformamid, weglowodory, takie jak benzen i chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform.Umiejscowiona w pierscieniu grupa ketonowa, która moze byc obecna w uzyskanym z reakcj i produkcie, moze byc nastepnie poddana redukcji do grupy wodorotlenowej. Mozna tego dokonac w znany sposób, na przyklad przez poddanie reakcji z kompleksowym wodorkiem metalu, takim jak borowodorkiem lub przez uwodornienie katalitycz¬ ne. Izomery cis-trans, które otrzymuje sie w pro¬ cesie redukcji, moga byc ewentualnie rozdzielone znanymi sposobami, na przyklad przez krystali¬ zacje lub chromatograficznie. Z drugiej strony grupa wodorotlenowa, znajdujaca sie w produkcie reakcji moze byc utleniona na grupe ketanowa w znany sposób, ma przyklad kwasem chromowym.Zgodnie z drugim wariantem sposobu wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z sola sulfonowa izwiazku o wzorze R8-S03-H, zwlaszcza silnej zasady, na przyklad z sola metalu alkalicz¬ nego, taka jak sól sodowa.Mozna stosowac odpowiednie rozpuszczalniki or- 10 15 20 25 80 35 40 45 50 55 60 65 ganiczne o wyzej wymienionym rodzaju i obojetne wobec reagentów. ¦ ¦...».Zwiazki o wzorze 1 otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku, moga istniec w róznych konfigu¬ racjach, na przyklad jako mieszanina racemiczna albo w postaci optycznie czynnej, w zaleznosci od stereochemii materialów wyjsciowych o wzorach 2 albo 3.Jako zwiazki wyjsciowe o wzorach 2 i 3 stosuje sie korzystnie takie, w których R oznacza grupe metylowa. Szczególnie korzystne sa takie, w któ¬ rych konfiguracja wywodzi sie z DL- lub D-kam- fory, wzglednie z borneolu lub izoborneolu.Produkty wyjsciowe dla procesów wytwarzania sposobem wedlug wynalazku, w przypadku gdy nie sa one znane, moga byc wytwarzane znanymi metodami. Tak na przyklad mozna uzyskac zwiaz¬ ki wyjsciowe o wzorze 2 przez przeprowadzenie odpowiedniego ketonu do ketonu izonitrozowego, na przyklad przez poddanie go ireakcji z azotynem amylu i zredulowanie produktu reakcji do amino- ketonu, na przyklad za pomoca cynku w srodo¬ wisku roztworu wodorotlenku sodu.W ten sposób otrzymany aminoketon mozna ewentualnie przeprowadzac droga katalizy lub re¬ dukcji w amiraoalkohol. Ketalize mozna przepro¬ wadzic w znany sposób, na przyklad przez trak¬ towanie odpowiednim alkoholem w obecnosci. bez¬ wodnego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfo- nowy.. Redukcje aminoketonu do aminoalkoholu mozna prowadzic na przyklad za pomoca borowo¬ dorku sodu lub przez katalityczne uwodornienie.Izocyjaniany.o wzorze 3 mozna otrzymac z od¬ powiednich aminoketonów albo ketali przez dzia^ lanie fosgenem.Zwiazki o wzorze 4, mozna otrzymac w reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 5, :z pochodna kwasu sulfonylokarbaminowego o wzorze R8-S02-NH- -COOH lub 'z sulfonyloizocyjanianem o wzorze R8-S02-NC0, w których R8 ma wyzej podane zna¬ czenie. Reakcja ta moze byc przeprowadzona we¬ dlug wyzej podanego sposobu, dotyczacego tego typu reakcji.Zwiazek o wzorze 5 mozna otrzymac z odpo¬ wiedniego aminoalkoholu, na przyklad z amino- borneolu lub amino-norborneolu i fosgenu w obecnosci srodka wiazacego kwas.Zwiazki o wzorach 1 i 4 odznaczaja sie wlas¬ ciwosciami obnizajacymi poziom cukru we krwi przy ustnym podawaniu. Z tej przyczyny zwiazki o wzorach 1 oraz 4 sa pozyteczne jako srodki hypoglycemiczne, albo jako leki przeciw cukrzy¬ cy i moga byc uzywane w postaci tabletek, ka¬ psulek albo drazetek. Preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego moga zawierac w mie¬ szance ze zwiazkami chemicznymi o wzorach 1 i 4 organiczne lub nieorganiczne nosniki i wy¬ pelniacze, jak np. laktoze, krochmal, talk, steary¬ nian magnezu i tym podobne. Moga one ponadto zawierac równiez inne skladniki, w tym takze inne srodki hypoglycemiczne.Podane nizej przyklady sluza do ilustracji wy¬ nalazku, nie ograniczajac jednak jego zakresu.Wszystkie czesci oraz procesy podawane w przy-67158 kladach odnosza sie do czesci wagowych, jesli nie podano inaczej.Przyklad I. 3,6 g 3-endoamino-D-borneoki oraz 19,6 g karbaminianu tozyloetylu rozdrabnia sie d miesza ze soba, dodaje 4 ml pirydyny i ogrze¬ wa na wrzacej lazni wodnej w ciagu 5 godzin co pewien czas mieszajac. Po ochlodzeniu do tempe¬ ratury pokojowej uzyskana zólta zywice rozpusz¬ cza sie w 250 ml IN wodorotlenku sodu i wy¬ klóca 3 X 50 ml, po czym, po rozdzieleniu warstw, faze wodno-alkaliczna zakwasza sie wodnym roz¬ tworem kwasu solnego w stosunku 1:1, przy czym wydziela sie oleista substancja. Mieszanine pozo¬ stawia sie do rozwarstwienia w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny. Sklarowana oiecz znad osadu dekantuje sie, a stala pozostalosc przemywa woda w ilosci okolo 10 ml. Po rekrystalizacji z miesza¬ niny alkoholu i wody uzyskuje sie 11,5 g l-(p-to- luenosulfonylo)-3-(2-endo-hydroksy-3-endo- -D-bprnylo)-karbamidu, o temperaturze rozkladu 192—195°; (a)D = 63,8° (w etanolu).Przyklad II. 26 ml izocyjanianu p-tozylu wkrapla sie, mieszajac, do roztworu 20,3 g chloro¬ wodorku 3-endoamino-D-kamfory w 150 ml abso¬ lutnego dwumetyloformamidu, a nastepnie pod¬ grzewa sie do okolo 40°C. Po ochlodzeniu do 20°C wkrapla sie 28 ml absolutnej trójetyloaminy w czasie 30 minut, przy czym temperature mieszani¬ ny reakcyjnej, po zakonczeniu dozowania, podnosi sie ponownie do okolo 40°C, nastepnie schladza sie do 20°C i w tej temperaturze miesza w ciagu dalszych 15 godzin.Formamid dwumetylu oraz nadmiar trójetylo¬ aminy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pólstala pozostalosc zadaje sie 500 ml 0,5 N roz¬ tworu wodorotlenku sodu i wyklóca, az do roz¬ puszczenia. Roztwór plucze sie 2 X 100 ml eteru i po rozdzieleniu warstw, faze wodna filtruje sie, a nastepnie zakwasza rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Powstaly osad odfiltrowuje sie, przemywa woda z lodem i krystalizuje sie z uwodnionego metanolu w stosunku 300 ml metanolu i 50 ml wody. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 100°C do stalej wagi, uzys¬ kuje sie 24,4 g l-/p-toluenosulfonylo/-3-/3-endo-D- -kamforylo/-karbamidu, co stanowi 67% wydaj¬ nosci teoretycznej produktu o temperaturze roz¬ kladu 190°C.Przyklad III. 10 g l-/p-toluenosulfonylo/-3- -/-endo-D-kamforylokarbamidu rozpuszcza sie w 120 ml roztworu wodorotlenku sodu o stezeniu 1,4 g wodorotlenku sodu w 120 ml wody i trak¬ tuje sie 3 g borowodorku sodu (okolo 71%), po czym miesza w temperaturze 20°C w ciagu 15 godzin.Pp zakonczeniu reakcji silnie alkaliczny roztwór zakwasza sie rozcienczonym kwasem octowym, przy czym zaraz przy rozpoczeciu wydzielania sie wodoru wytraca sie produkt. Utworzony osad od¬ sacza sie, przemywa woda z lodem i krystalizuje z uwodnionego alkoholu. Po wysuszeniu do stalej wagi uzyskuje sie 6,5 g l-/p-toluenosulfonylo/-3- -/2-endo-hydroksy-3-endio-bornylo/-karbamidu, który ewentualnie poddaje sie rekrystalizacji.Po dwukrotnej rekrystalizacji z mieszaniny ace¬ ton — eter naftowy (frakcja wrzaca w tempera¬ turze 20—135°C) otrzymuje sie l-/p-toluenosulfó- nylo/-3-/2-endo-hydroksy-3-endo-bornylo/- -karbamid o temperaturze rozkladu 193°C, [a] ^^ = 63,8° (w etanolu). 5 Przyklad IV. 1,06 g p-toluenosulfonamidku sodu zawiesza sie w 30 ml absolutnego dwumety¬ loformamidu i dodaje w temperaturze 20°C 0,97 g D-kamforylo-3 izocyjanianu mieszajac, az do roz¬ puszczenia. Otrzymany roztwór miesza sie w cia-~ 10 gu dalszych 15 godzin w temperaturze 20°C. Po usunieciu rozpuszczalnika, oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w 20 ml 0,5 N roztworu wodorotlenku, sodu. Otrzymany alkaliczny roztwór zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym, przy czym wy- 1Br traca sie osad, który po przesaczeniu przemywa sie woda i krystalizuje z uwodnionego metanolu.' Otrzymuje sie 1,6 g (88% wydajnosci teoretycznej) 1-/p-toluenosulfonylo/-3-/3-endo-D-kamforylo/ kar- bamidu, o temperaturze rozkladu 190°C Widmo 20 w podczerwieni otrzymanego zwiazku odpowiada charakterystyce zwiazku otrzymanego w -przykla¬ dzie II.Przyklad V. 1 g mieszaniny izomerów 3- -endo-tozyl-karbamido-D-bornyloizoborneolu, we- 25 dlug skrecalnosci wlasciwej 58% cis oraz 42% trans rozpuszcza sie w 10 ml absolutnego acetonu i mie- szajac wkrapla sie miareczkujac w temperaturze pokojowej roztwór standardowego roztworu kwa-». su chromowego o mianie 26,7 g trójtlenku chromu 30 rozpuszczonego w 23 ml stezonego H2SO4 i uzu¬ pelnionego woda do 100 ml, do uzyskania zabar¬ wienia cieczy, nad osadem na kolor pomaranczo¬ wo-brazowy. Nastepnie mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie 80 ml wody w celu rozpuszczenia zie- 35 lonej soli chromu. Krystaliczny produkt utlenienia odfiltrowuje sie, przemywa dokladnie woda i kry¬ stalizuje z uwodnionego metanolu. Otrzymuje sie 0,83 g (83% wydajnosci teoretycznej) l-/p-tolueno- sulfonyloZ-S-Z-endo-D-kamforyloZ-karbamidUp Wid¬ mo w podczerwieni otrzymanego zwiazku odpo¬ wiada charakterystyce zwiazku otrzymanego w przykladzie II.Przyklad VI. 20,3 g chlorowodorku 3rendo- 45 amino-D-kamfory rozpuszcza sie w 150 ml dwu- metyloamidu i dodaje 26 ml izocyjanianu p-ohloro- benzenosulfonylu. W miare postepowania reakcji temperatura podnosi sie i osiaga 420°C, Po za¬ konczeniu reakcji i ochlodzeniu do 20°C, wkrapla 50 sie mieszajac — 28 ml trójetyloaminy, przy czym temperatura podnosi sie ponownie do 40PC, Mie¬ szanine reakcyjna ochladza sie w temperaturze pokojowej i miesza 15 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w roz-.B5 tworze 0,5 N wodorotlenku sodu i wyklóca dwa razy eterem, a nastepnie po rozdzieleniu warstw,: faze wodna zakwasza sie kwasem solnym. Utwo¬ rzone krysztaly odfiltrowuje sie, przemywa woda i suszy pod cisnieniem zmniejszonym, w tempera- 60 turze 50°C, uzyskujac l-/p-chlorobenzenosulfonylo/ /-3-/3-endo-D-kamforylo/-karbamid, o tempenita- rze topnienia 187—189°C (z aoetonitrylu) oraz o skrecalnosci [a] g = -29,4° (c = 3 w chloroformie)..Przyklad VII. 45 g p-metylotio^benzenosul- e5 fonamidku sodu miesza sie w 200 ml dwumetylp-;67 158 8 formamidu w temperaturze — 10°C z 39,2 g karbo- nylodwuimidazolu i 'z 49,7 g chlorowodorku 3-endo- -ainino-D-kaimfory. Po zakonczeniu reakcji, roz¬ puszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji próz¬ niowej, po czym pozostalosc rozpuszcza sie w roz¬ tworze IN wodorotlenku sodu. Otrzymiany roztwór wytrzasa sie eterem i zakwasza na kongo kwa¬ sem solnym. Uzyskuje sie l-/p-metylotiobenzeno- sulfonylo/-3-/3-endo-D-kamforylo/-karbamid, któ¬ ry po krystalizacji z octanu butylu wykazuje tem¬ perature topnienia 183—185°C oraz skrecalnosc [aj d = -42,6° (c = 3 w chloroformie).Przyklad VIII. 1 g endoamino-D-izoborineolu, 1,3 g tozyloetylo-uretanu i 12 kropli absolutnej pirydyny podgrzewa sie na wrzacej lazni wodnej w ciagu 7 godzin, mieszajac od czasu do czasu. Po schlodzeniu mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w 30 ml roztworu, 5N wodorotlenku sodu. Otrzy¬ many roztwór wytrzasa sie 2 X 20 ml eterem i po rozdzieleniu warstw faze wodna zakwasza sie roz¬ cienczonym w stosunku 1 :1 kwasem solnym. Wy¬ dzielony osad rozpuszcza sie w eterze. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pozostalosc przekrystali- zowana z mieszaniny acetonu i benzyny stanowi 0,75 g l-/p-toluenosulfonylo/-3-/2-exo-hydroksy-3- -endo-D-bornylo-/-karbamidu, o temperaturze top¬ nienia 158°C i skrecalnosci (a p = 34,4° (c = 3 w metanolu).Przyklad IX. Do roztworu 1,1 g chlorowo¬ dorku 3-endo^amino-DL-nor-kamfory, w 5 ml dwumetyloformamidu dodaje sie roztworu 1,4 g p- -tozyloizocyjanianu w 3 ml dwumetyloformamidu, pozostawia w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°C, nastepnie ochladza sie i dodaje 20 ml roztworu IN wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Wodna faze zakwasza sie rozcienczonym kwasem octowym i wykrysitalizowuje l-/p-toluenosulfonylo/-3-/3- -endo-D, L-nor-kamfiorylo/-karbamid, o tempera¬ turze topnienia 202°C z roztworu etanol-woda.Przyklad X. W- analogiczny sposób jak w przykladzie I poddaje sie reakcji 3-endo^amino-D, L-nor-borneol z p-tozylo-etylokarbaminianem dla uzyskania l-/p-toluenosulfonylo/-3-/2-endo-hydro- ksy-3-endo-D,L-nor-bornylo/-karbamidu o tempe¬ raturze topnienia 196 do 198°C (z acetonu). 3-endo-amino-D,L-nor-kamfora, stosowana w przykladzie IX oraz 3-endo-amino-D,L-nor-bomeol, stosowany w przykladzie X, mozna wytwarzac w nastepujacy sposób: Do roztworu 17,5 g D,L-nor-kamfory oraz 32,5 g azotynu amylu w 150 ml benzenu i 50 ml abso¬ lutnego eteru wprowadza sie w temperaturze —10°C trzeciorzedowy butylan sodu, uzyskany z reakcji 24 g 50% roztworu wodorku sodowego i 150 ml trzeciorzedowego alkoholu butylowego.Nalezy uwazac, azeby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla —8°C. Nastepnie mie¬ sza sie w ciagu godziny mieszanine reakcyjna w temperaturze — 10°C i odstawia na kilka godzin w temperaturze —5°C, po czym przelewa sie do 500 ml wody z lodem. Po rozdzieleniu warstw, fa¬ ze wodna wyklóca sie dwukrotnie 300 ml eteru, a nastepnie zakwasza zimnym rozcienczonym kwa¬ sem solnym. Oleista izo-mtrozo-nor-D,L-kamfore ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy suszy nad siarczanem sodu i odparowuje sie rozpuszczalnik.Roztwór 27,5 g izo-nitrozo-D,L-nor-kamfory, w 100 ml absolutnego eteru, wkrapla sie do zawie- 5 siny 15 g wodorku glinowolitowego w 400 ml ete¬ ru, a nastepnie utrzymuje sie w temperaturze wrzenia 4 (godziny, po czyim produkt reakcji roz¬ klada sie woda i zadaje rozcienczonym roztworem wodorotlenku potasu. Po rozdzieleniu warstw, z fa¬ jo zy eterowej wytraca sie substancje roztworem ete¬ rowym chlorowodoru. Odfiltrowany osad krysta¬ lizuje sie z mieszaniny alkohol-aceton, uzyskujac chlorowodorek 3-endo-amino-D,L.-nor-borneol, o temperaturze topnienia 255—260° z rozkladem. 1B 5,05 g izonitrozo-D,L-nor-kaimfory rozpuszcza sie w roztworze 10 g wodorotlenku sodu w 60 ml i dodaje sie porcjami w ciagu 5 minut 15 g pylu cynkowego. Po uplywie dalszych 15 minut dodaje sie 150 ml eteru i miesza 10 minut, po czym roz- 20 twór eterowy dekantuje sie i wytraca substancje roztworem eterowym chlorowodoru. Osad prze- krystalizowuje sie z mieszaniny alkohol-aceton oraz z mieszaniny alkohol-eter, uzyskujac chloro¬ wodorek 3-endo-amino-D,L-nor-kamfore o tempe- 25 raturze topnienia 171—174°C.Przyklad XI. 8 g D-kamforylo-3-izocyjania- nu rozpuszcza sie w 80 ml absolutnego benzenu i miesza z 7,5 g 1-sulfamylopiperydyny i 6 ml trójetyloaminy, po czym ogrzewa sie w tempera- l0 turze wrzenia w ciagu 3 godzin, a nastepnie pozo¬ stawia w temperaturze 20°C w ciagu 20 godzin.Po odparowaniu benzenu pozostalosc rozpuszcza sie w 180 ml roztworu 0,5 N wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Po rozdzieleniu warstw, faze 35 eterowa zakwasza sie chlorowodorem do odczynu silnie kwasnego. Powstaly osad krystalizuje sie z mieszaniny etanol-woda, uzyskujac 7 g l-/l-pi- perydylosulfonylo /-3- /3-endo-D-kamforylokarba- midu, o temperaturze rozkladu 190°C oraz skre- 40 calnosc [a]^ = —5,2° (c = 1,5 w chloroformie).Przyklad XII. 4,8 g wodorku sodu (50%) za¬ wiesza sie w 100 ml dwumetyloformamidu i pod¬ daje sie reakcji z 38,6 g 4-/P-/2-metoksy-5-chloro- benzaimido/-etylo/benzenosulfonamidu, mieszajac w 45 ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po ochlodzeniu do temperatury — 10°C, wprowadza sie porcjami 20,3 g karbonylodwumidazolu, miesza w tej temperaturze 3 godziny, a nastepnie dodaje sie 20,3 g chlorowodorku 3-endo-amino-D-kamfory 50 i powoli doprowadza sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej, po czym miesza sie w tej temperaturze okolo 12 godzin.Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik oddesty- lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w tem- 55 peraturze 65°C. Pozostalosc (rozpuszcza sie w 2000 ml roztworu 0,1 N wodorotlenku sodu. Uzyskany roztwór poddaje sie ekstrakcji 500 ml eteru i wy¬ dzielona warstwe eterowa zakwasza sie 3N kwa¬ sem solnym na wskaznik kongo. Wydzielony olej 60 ekstrahuje sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i po przefiltrowaniu odpedza sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z octanem etylu uzyskujac 1-4-/0-/2- 65 -metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo/-67158 10 -benzenosulfonamido/-3-/eindo-D-kamforylo/- -karbamid w iloscd 34 g.Przyklad XIII. 1 g N-/p-toluenosulfonylo- karbamilo/Hendo-D-bo^.nylo/3,, 2': 4/-oksazolidyno- -2-onu zawiesza sie w 10 ml roztworu IN wodoro¬ tlenku sodu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna 3 go¬ dziny. Po ochlodzeniu roztwór rozciencza sie 20 ml wody, przy czym wytracony olej ulega rozpusz¬ czeniu. Klarowny iroztwór zakwasza sie 2N kwa¬ sem solnym, wytracony osad odsacza sie, przemy¬ wa woda i krystalizuje z mieszaniny alkohol-wo- da, uzyskujac l-/p-toluenosulfonylo/-3-/2-endo-hy- droksy- 3-endo- D-bornylo/-karbamid, który jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przy¬ kladu I.Przyklad XIV. 3,5 N-/p-toluenosulfonylokar- bamilo/-endo-D,L-nor-bornylo-/3', 2': 4,5/-oksazoli- dyno-2-onu ogrzewa sie na lazni wodnej pod chlod¬ nica zwrotna — 3 godziny z 70 ml roztworu IN wodorotlenku sodu. Po ochlodzeniu roztwór za¬ kwasza sie rozcienczonym kwasem octowym. Wy¬ tracony osad krystalizuje sie z octanu etylu, uzys¬ kujac l-/p-toluenosulfonylo/-3-/2-endo- hydroksy- -3- endo- D, L- nor- bornylo/- karbamid, który jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przykladu X.Przyklad XV. l-/p-toluenosulfonylo/- 3-/2- -endo-hydroksy-3^enójOHnor-bornylo/-karbamid utlenia sie za pomoca kwasu chromowego w ana¬ logiczny sposób jak podano w przykladzie V.Otrzymany l-/p- toluemosulfonylo/- 3-/3-endo- nor- -kamforylo/-karbamid jest identyczny ze zwiaz¬ kiem otrzymanym wedlug przykladu IX.Przyklad XVI. Zawiesine 20 g endo-D-bor- nylo-/3', 2': 4,5/-oksazolidyno-2-onu w 100 ml abso¬ lutnego ksylenu ogrzewa siie pod chlodnica zwrot¬ na 3 godziny wraz z 24 ml razem z p-tolueniosul- fonylo-izo-cyjanianem. Nastepnie odparowuje sie ksylen, a pozostalosc kilkakrotnie ekstrahuje lacz¬ na iloscia 200 ml eteru, po czym produkt reakcji rekrystalizuje sie z mieszaniny aceton-eter nafto¬ wy produkt reakcji, uzyskujac N-/p-toluenosulfo- nylokairbamilo/-endo-D-benzylo/3', 2': 4,5/-oksazoli- dyno-2-om, o temperaturze rozkladu 155°C i skre¬ calnosci [a]D = 155° (c = 3 w chloroformie) z ace¬ tonu i eteru naftowego.Produkt wyjsciowy mozna wytwarzac w naste¬ pujacy sposób: Do zawiesiny 70 g 3-endo-amino- -D-borneolu i 140 g weglanu olowiu w 200 ml toluenu wkrapla sie, mieszajac 280 ml 20% roztworu fosgenu w toluenie, nastepnie miesza jeszcze 1 go¬ dzine, filtruje i przesacz wyklóca sie goracym to¬ luenem. Z przesaczu odpedza sie rozpuszczalnik i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny aceton-eter naftowy, uzyskujac endo-D-bornylo-/3',2':4,5/-oksa- zolidyno-2non 1 o temperaturze rozkladu 169°C i skrecalnosci [a] D = 87° (alkohol, c = 3).Przyklad XVII. 3 g endo-D,L-nor-bornylo- -/3', 2': 4,5/-oksazolidyno-2-onu ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia 3 godziny z 4,3 g p-toluenosul- fonylo-izo-eyjanianu w 30 ml toluenu. Po zakon¬ czeniu reakcji odparowuje sie rozpuszczalnik to¬ luenu, a pozostalosc krystalizuje z mieszaniny eter- -eter naftowy, uzyskujac N-/p-toluenosulfonylo- karbamilo/-endo-D,L-nor-bornylo/3', 2': 4,5/-oksazo- lidyno-2-on, o temperaturze topnienia 140 do 142°C (z mieszaniny aceton-eter naftowy).Produkt wyjsciowy mozna przygotowac wedlug nastepujacego sposobu. 5 Roztwór 6 g chlorowodorku 3-amino-D, L-nor- -borneolu w 200 ml wody alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu. Wydzielona wolna zasade eks¬ trahuje sie benzenem i po odparowaniu rozpusz¬ czalnikiem rozpuszcza sie w 40 ml toluenu. Do io otrzymanego roztworu dodaje sie 19 g weglanu olowiu i wprowadza sie w oiagu 45 minut 30 ml 20% roztworu fosgenu w toluenie, nastepnie mie¬ sza 2 godziny w temperaturze 20°C i filtruje. Osad luguje sie dwukrotnie we wrzacym octanie etylu 15 w ilosci 70 ml. Polaczone przesacze odparowuje sie i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny acetori- -eter naftowy, uzyskujac endo-D,L-nor-bornylo-/ /3' 2': 4,5/-oksazolidyno-2-on, o temperaturze top¬ nienia 137—139°C. 20 Przyklad XVIII. 13,5 g chlorowodorku 3-en- do-amino-D,L-kamfory poddaje sie reakcji z 15 ml p-toksylo-izocyjanianu, zgodnie ze sposobem we¬ dlug przykladu II, uzyskujac 15,3 g l-/p-tolueno- sulfonylo/-3-/3-endo-D, L-kamforylo/- karbamidu, o 25 temperaturze rozkladu 164°C.Chlorowodorek 3-endo-amino-D,L-kamfory moz¬ na wytwarzac w nastepujacy sposób: 15 g izonitrozo-D,L-kamfory rozpuszcza sie w 120 ml roztworu wodnego 15 g wodorotlenku sodu. 30 Do roztworu wprowadza sie porcjami 18 g pylu cynkowego. Oleista 3-endo-amino-D, L-kamfore ekstrahuje sie eterem, nastepnie warstwe eterowa suszy sie weglanem potasu i zadaje roztworem chlorowodoru w eterze do silnie kwasnego od- 35 czynu. Wytracony -osad po odfiltrowaniu przemy¬ wa sie kilkakrotnie eterem. Uzyskuje sie 13,5 g chlorowodorku 3-endo^amino-D,L-kamfory, o tem¬ peraturze rozkladu 227°C.Przyklad XIX. W analogiczny sposób jak 40 w przykladzie III otrzymuje sie l-/p-tpluenosulfo- nylo/-3-endo-D,L-kamforylo-kairbamid przez reak¬ cje l-/p- toluenosiulfonylo/-3- /2-endo- hydroksy-3- -endo-D,L-bornylo/-karbamid, o temperaturze roz¬ kladu 189° po przekrystalizowaniu z mieszaniny 45 aceton-eter naftowy.Przyklad XX. W analogiczny sposób jak w przykladzie II poddaje sie reakcji 15 g 3-endo- -amino-L-kamfory D-kamforo-10-sulfonianu p-to- zyloizocyjanianu, uzyskujac 10,4 g l-/p-toluenosul- 50 fonylo/-3-/3^endo-L-kamforylo/-karbamidu, o tem¬ peraturze rozkladu 190°C i skrecalnosci [a] ™ = =17,5° (w chloroformie, c = 3).W sposób opisany w J. Org. Chem. 28, 304 (1963) z L-kamfory wytwarza sie 3-izonitrozo-L-kamfore.Zgodnie ze sposobem wedlug przykladu XVIII, uzyskuje sie z tego zwiazku 3-endo-amino-L-kam- fore w postaci surowego produktu w roztworze eterowym. Otrzymany roztwór eterowy poddaje sie reakcji z kwasem D-kamforo-10-sulfonowym, w roztworze alkoholu metylowego, przy czym wy¬ traca sie sól. Uzyskana sól 3-endo-amttno-L-kamfo- ry z kwasem D-kamforo-10-sulfonowym ma tem¬ perature rozkladu 199°C i skrecalnosc [a] JJ = 14,8° 35 (w metanolu, c = 6).11 67 158 12 Przyklad XXI. W analogiczny sposób jak w przykladzie III z l-/p-toluenosulfonylo/-3-/3-endo- -L-kamforylo/-karbamidu wytwarza sie przez re¬ dukcje l-/p-toluenosulfonylo/-3/3-endio-hydroksy- -3-endo-L-bornylo/-karbamid o temperaturze roz¬ kladu 193°C i skrecalnosci [a] *§ = -62,5° (z eta¬ nolu c — 4). PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania sulfonamidów, pochod¬ nych sulfonylokarbamidu, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupe metylowa, R1 oznacza wodór, R2 oznacza grupe wodorotleno¬ wa lub razem z R1 stanowia atom tlenu grupy ketonowej ewentualnie ketalowej, a R8 oznacza rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony chlo¬ rowcem, nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkoksylowym, nizszym rodnikiem tio- alkilowym, grupa aminowa, acetylowa, acyloami- nowa albo dwuacyloimidowa lub w którym R3 oznacza grupe benzoamidoetylofenylowa podsta¬ wiona nizszym rodnikiem alkoksylowym i/lub chlorowcem, lub w którym R8 oznacza piecio- lub szescioczlonowy, polaczony azotem pierscien hete¬ rocykliczny, zawierajacy azot oraz ich soli z far¬ makologicznie dopuszczalnymi zasadami, znamien¬ ny tym, ze pochodna kwasu sulfonylokarbamino- wego o ogólnym wzorze R8 • SO2 • NH • COOH lub pochodna sulfbnyloizocyjaniami o ogólnym wzorze R8 • SO2 • NCO, w których to wzorach R8 ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z dwu- cykliczna amina o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R* maja wyzej podane znaczenie lub sól zwiazku o ogólnym wzorze R8 • SO3H, w którym R* ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji J5 z dwucyklicznym izocyjanianem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie z odpowiednim ketalem lub dziala sie na zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R i R3 maja wyzej podane znaczenie zwiazkiem metalu alkalicznego, takim jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu i w otrzymanym pro¬ dukcie ewentualnie iredukuje sie ewentualnie obec¬ na, znajdujaca sie w pierscieniu grupe ketonowa i rozdziela uzyskane izomery albo ewentualnie utlenia sie obecna w produkcie reakcji grupe hy¬ droksylowa lub ewentualnie zmydla grupa keta- lowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna kwasu sulfonylokarbaminowego sto¬ suje sie zwiazek o ogólnym wzorze Z • CO • NH • • SO2 • R8, w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Z oznacza rodnik nizszy alkoksylo- wy, aryloksylowy-/l/, nizszy tioalkilowy, tioarylo- 2Q wy, imidazolowy lub 3,5-dwu-nizszy alkilopirazo- lilowy-/l/.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze dwucykliczna amine o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, 25 poddaje sie reakcji z imidazolidem kwasu sulfo- nylokarbamidowego o ogólnym wzorze Z • CO • NH • SO2 • R8, w którym Z i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 2, wytworzonym poza srodo¬ wiskiem reakcji lub in situ.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze pochodna kwasu sulfonylokarbaminowego o ogól¬ nym wzorze Z • CO • NH • SO2 • R3 lub sulfonylo¬ izocyjanian o ogólnym wzorze R8 • SO2 • NCO, w których Z i R3 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z 3-endo-amino-DL- lub D-kam- fory lub z 3-endoaminoborneolem lub 3-endoami- noizoborneolem. 30 35 NH-CD-NH-SOrt-RJ Vz0n 4 Wzór Z C0NH-S02R Wzór 4 * R Wzór J \ I 0=0 W.D.Kart., C/93/73, 100+15, A4 Cena zl 10,— PL PL