PL66588B1 - - Google Patents

Description

Zwiazki o wzorze 1 przerabia sie w preparaty farmaceutyczne np. roztwory, emulsje, tabletki, drazetki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu.Wytwarzanie tych preparatów prowadzi sie zna¬ nym sposobem przy stosowaniu uzywanych do te¬ go celu galenowych srodków pomocniczych, nos¬ nikowych, speczniajacych, wiazacych, powloko¬ wych, nadajacych poslizg slodzacych, srodków do osiagniecia dzialania przedluzonego lub pomocni¬ czych rozpuszczalników. Zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku nadaja sie do stosowania w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi far- makodynamicznie takimi jak substancje rozszerza¬ jace naczynia wiencowe lub pobudzajace uklad wspólczulny.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. Do roztworu 10,5 g (0,06 mola) 1- -(2-cyjanofenoksy)-2,3-epoksypropanu w 80 ml eta¬ nolu wprowadzono 14 g 82% 1,1-dwumetylopropylo- aminy i po pozostawieniu przez 24 godziny w tem¬ peraturze 20°C ogrzano na lazni wodnej pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc lugowano na cieplo rozcienczonym HCL, oddzie¬ lono substancje nierozpuszczalne, po czym kwasny roztwór zalkalizowano NaOH. Wytracona zasade rozpuszczono w eterze. Warstwe organiczna osuszo¬ no nad MgS04, po czym eter oddestylowano. Otrzy¬ mana zasade rozpuszczono w acetonitrylu, zadano eterowym HCL i wytracony krystaliczny produkt odsaczono. Po przekrystalizowaniu z ukladu eta¬ nol/eter 7,6 g chlorowodorku l-(2-cyjanofenoksy)- -2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylopropylo)-aminopropa- nu w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 134—136°C.Przyklad II. 2,3 g (0,06 mola) l-(2-alliloksyfe- noksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszczono w 80 ml etanolu i dodano 14 g 82% 1,1-dwumetylopropylo- aminy. Roztwór ogrzewano na lazni wodnej w cia¬ gu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym za- tezono do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w rozcienczonym HCL, roztwór ekstrahowano eterem, warstwe wodna za¬ dano NaOH, wytracona zasade rozpuszczono w e- terze. Po osuszeniu eter oddestylowano, pozostalosc (14,8 g) rozpuszczono w acetonitrylu, dodano ete¬ rowy roztwór HCL i przez dalsze wprowadzenie eteru wytracono chlorowodorek, który po prze¬ krystalizowaniu z ukladu aceton/eter topnial w temperaturze 65—70°C. Otrzymano 11,5 g chloro¬ wodorku 1-(2-alliloksyfenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l - -dwumetylopropylo)-aminopropanu.Przyklad III. 6,2 g (0,036 mola) 1-2-hydroksy- -metylofenoksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszczono w 60 ml etanolu, dodano 4,5 g (0,052 mola) 82% 1,1- -dwumetylopropyloaminy i ogrzewano do ;wrzenia 5 pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po od^ destylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpusz1 czono w rozcienczonym HCL, warstwe wodna eks¬ trahowano eterem, kwasna faze zalkalizowano NaOH i wytracona zasade rozpuszczono w eterze. 10 Po osuszeniu warstwy eterowej eter oddestylowano a pozostalosc (9,3 g) rozpuszczono w acetonie i za¬ dano roztworem 3,8 g kwasu szczawiowego w ace¬ tonie, dodano eter i wydzielono wytracone krysz¬ taly, które po przekrystalizowaniu z acetonu wy- 15 kazywaly temperature topnienia 160—162°C. Otrzyj- mano 4,9 szczawianu l-(2-hydroksymetylofenoksy)- -2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylopropylo)-aminopropa- 20 Przyklad IV. 11,45 g (0,05 mola) l-(2-biomo- fenoksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszczono w 75 ml etanolu i dodano 8,7 g (0,1 mola) dwumetylopropy- loaminy rozpuszczonej w 25 ml metanolu. Po dwu¬ godzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica 25 zwrotna postepowano dalej jak w przykladzie III.Zasade rozpuszczono w etanolu, zadano eterowym HCL i wytracony chlorowodorek przekrystalizowa- no ponownie z ukladu etanol/eter. Produkt wyka¬ zywal temperature topnienia 119—122°C. Otrzy- 30 mano 8,0 g chlorowodorku l-(2-bromofenoksy)-2- -hydroksy - 3-(l,l-dwumetylopropylo) - aminopropa- nu.P r z y k l a d V. 7,8 g (0,04 mola) l-(2-chloro-5-me- 35 tylofenoksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszczono w 80 ml etanolu i dodano 8,7 g (0,1 mola) 1,1-dwumetylo- propyloaminy. Po trzygodzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica zwrotna rozpuszczalnik od¬ destylowano, pozostalosc zadano rozcienczonym 40 HCL i kilkakrotnie wytrzasano z eterem. Faze wod¬ na zatezono do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymany surowy chlorowodorek przekrysta- lizowano z acetonitrylu z dodatkiem eteru. Po po¬ nownym przekrystalizowaniu otrzymano 8,4 g czy- 45 stego chlorowodorku l-(2-chloro-5-metylofenoksy)- -2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylopropylo)-aminopropa- nu o temperaturze topnienia 129—131°C.W sposób podany w przykladzie I wytworzono z l-(2-cyjanofenoksy)-2,3-epoksypropanu oraz odpo- 50 wiednich amin o wzorze NH2-R zwiazki o wzorze 1, podane w tablicy 1.Analogicznie jak w przykladzie II wytworzono z l-(2-allilofenoksy)-2,3-epoksypropanu i 1-metylo- -1-etylobutyloaminy chlorowodorek 1-(2-alliloksy- 55 fenoksy)-2- hydroksy-3-(l-metyloetylobutylo)- ami- nopropanu o temperaturze topnienia 89—92°C.Analogicznie jak w przykladzie I wytworzono ponadto z l-(2-allilofenoksy)-2,3-epoksypropanu i 1,1-dwumetylobutyloaminy chlorowodorek l-(2-al- 60 lilofenoksy)-2 -hydroksy - 3 -(1,1-dwumetylobutyloa¬ miny o temperaturze topnienia 105—106°C.Analogicznie jak w przykladzie V wytworzono z l-(2-chloro-5-metylofenoksy)-2,3-epoksypropanu i odpowiedniej aminy o wzorze NH2-R zwiazki o 65 wzorze 1 podane w tablicy 2.66 588 8 Tablica 1 R wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 -C(C2H5)8 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 Ri 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN R2 H H H H H H H H H H H H Temperatura to¬ pnienia chlorowo¬ dorku °C 163—165 131—132 148—150 144—147 154—157 145—148 157—158 175—177 137—139 218—220 145—148 128—131 Tablica 2 R wzór 17 wzór 23 wzór 18 wzór 19 wzór 21 -C(C2H5)8 wzór 23 wzór 25 wzór 24 -C(CH8)2~CH2- -CH(CH3)2 -C(CH8)2-(CH2)4- -CH8 -C(CH3)2-CH2- -C(CH3)8 Ri 2-Cl 2-a 2-a 2-a 2-a 2-a 2-a 2-a 2-a 2-a 2-a 2-a R2 5-CH, 5-CH8 5-CH8 5-CH8 5-CH3 5-CH8 5-CH8 5-CH8 5-CH8 5-CH8 5-CH8 5-CH8 Temp. topnienia chlorowo¬ dorku w °C 171—174 164—167 150—151 132—134 152—154 201—203 189—191 253—255 106—108 152—155 102 -104 174—176 Analogicznie jak w przykladzie I wytworzono ponadto z odpowiedniego epoksydu o wzorze 2 oraz z aminy o wzorze NH2-R zwiazki o wzorze 1 po¬ dane w tablicy 3.Tablica 3 R wzór 18 wzór 20 wzór 19 wzór 19 wzór 18 Ri 3-CN 4-CN 3-CH8 wzór 29 3-N02 R2 H H H H H Temperatura to¬ pnienia chloro¬ wodorku w °C 139—141 203—206 121—126 144—146 140—142 Ze zwiazku podanego w koncu tablicy 3 wytwo¬ rzono ponadto przez redukcje katalitycznie pobu¬ dzonym wodorem l-(3-aminofenoksy)-2-hydroksy-3- -(l,l-dwumetylobutylo)-aminopropan, którego dwu- chlorowodorek wykazywal temperature topnienia 173—174°C.Przyklad VI. 2,1 g (0,087 mola) l-(2-cyjano- fenoksy)-2-hydroksy-3-bromopropanu rozpuszczono w 50 ml etanolu, po czym ogrzewano do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna z 2 g 5 (0,0175 mola) Ill-rzed-heptyloaminy (1,1-dwumety- lopentyloamina). Po oddestylowaniu etanolu lugo¬ wano na cieplo rozcienczonym NaOH, ekstrahowa¬ no eterem, warstwe organiczna przemyto H20 i o- suszono nad MgS04. Po oddestylowaniu eteru 10 otrzymano 3 g surowej zasady która rozpuszczono w malej ilosci etanolu. Po dodaniu eterowego roz¬ tworu HCL wytracono chlorowodorek, który prze- krystalizowano z ukladu etanol/eter. Otrzymano 2,8 g chlorowodorku l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydro- 15 ksy-3-(l,l-dwumetylopentyloamino)-propanu o tem¬ peraturze topnienia 144—145°C.Przyklad VII. 500 mg eteru l-(3-toliloksy)-2- -hydroksy-3-(l,l-dwumetylopentyloamino)-propano- 20 -czterowodoropiranylowego ogrzewano w 10 ml stezonego HCL na lazni wodnej w ciagu dwóch godzin. Po ochlodzeniu zalkalizowano za pomoca NaOH i wytracona zasade rozpuszczono w eterze.Za pomoca chromatogramu cienkowarstwowego 25 stwierdzono wolny aminoalkohol. Osuszony roz¬ twór eterowy odparowano, a pozostalosc rozpusz¬ czono w malej ilosci etanolu. Po dodaniu eterowe¬ go HCL otrzymano nieznaczne ilosci chlorowodor¬ ku l-(3-toliloksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetyloa- 30 minopropanu w postaci chlorowodorku o tempera¬ turze topnienia 121—125°C.Material wyjsciowy wytworzono w sposób na¬ stepujacy: 4,6 g (0,019 mola) l-(3-toliloksy)-2-hydro- ksy-3-bromopropanu zadano powoli 1,6 g dwuwo- 35 doropiranu w obecnosci katalitycznych ilosci kwa¬ su p-toluenosulfonowego, przy czym zapoczatko¬ wala sie egzotermiczna reakcja. Po 15 minutach rozpuszczono w 50 ml etanolu, dodano 2,2 g (0,019 mola) 1,1-dwumetylopentyloaminy i ogrze- 40 wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika po¬ zostalosc rozpuszczono w eterze i zadano etero¬ wym roztworem kwasu szczawiowego. Po dluz¬ szym czasie rozpoczela sie krystalizacja szczawia- 45 nu. Otrzymano 1,2 g szczawianu o temperaturze topnienia 118—122° C.Przyklad VIII. 7,1 g (0,024 mola) l-(3-nitro- fenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylobutyloamino)- 50 propanu w 50 ml metanolu uwodorniono wobec nik¬ lu Raney'a w temperaturze 20°C. Po pobraniu teo¬ retycznej ilosci wodoru katalizator oddzielono, me¬ tanol oddestylowano, a pozostalosc po rozpuszcze¬ niu w malej ilosci etanolu zadano eterowym roz- 55 tworem HCL. Wytracony w postaci krystalicznej chlorowodorek przekrystalizowano z etanolu z do¬ datkiem niewielkiej ilosci eteru. Otrzymano 5,1 g dwuchlorowodorku 1-(3-aminofenoksy)-2-hydroksy- -3-(l,l-dwumetylobutyloamino) -propanu o tempe- go raturze topnienia 173—174°C.Przyklad IX. 6,52 g (0,02 mola) chlorowodor¬ ku l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-(l-metylo-l- -etylo-butyloamino)-propanu rozpuszczono w 55 ml 65 stezonego HCL i wkroplono 2,7 g (0,024 mola) 30%9 H2Os w temperaturze 45°C, przy czym temperatura wzrosla do 65°C. Mieszano jeszcze w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze 60°C, po czym zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, zalkalizowano rozcien¬ czonym NaOH, wytracona zasade w postaci oleju rozpuszczono w eterze. Po przemyciu H20 roztwór eterowy osuszono nad MgS04 i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc przekrystalizowano z octanu z dodatkiem eteru naftowego. Czysta krystaliczna zasade rozpuszczo¬ no w eterze i wytracono chlorowodorek przez wprowadzenie eterowego HCL. Przekrystalizowano z ukladu acetonitryl/eter. Otrzymano 2 g chlorowo- worku l-(2-cyjano-4-chlorofenoksy)-2-hydroksy-3- -(l-metylo-l-etylobutyloamino)-propanu o tempe¬ raturze topnienia 143—145°C.Przyklad X. 3,39 (0,01 mola) chlorowodorku 1 -(3-aminofenoksy)- 2-hydroksy-3-(l,l - dwumetylo- butyloamino)-propanu rozpuszczono w 3,5 ml ste¬ zonego HCL i dodano 20 ml H20. Do otrzymanego roztworu wkroplono w ciagu 15 minut w tempe¬ raturze 10°C, mieszajac 1,4 g (0,02 mola) NaN02 rozpuszczonego w 10 ml H20. Mieszano jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 10°C, po czym wkroplono mieszajac w temperaturze 80—90°C roz¬ twór 5 g C4S04'5H20 i 5,6 g KCN w 30 ml H20 ogrzany do temperatury 90°C. Po ochlodzeniu faze wodna zdekantowano z nad skladników zywicznych i ekstrahowano za pomoca CHC13. Warstwa orga¬ niczna przemyto H20, osuszono nad MgS04 i za¬ tezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci etanolu, zadano etero¬ wym roztworem HCL. Wytracil sie chlorowodorek w postaci krystalicznej, który ponownie przekry¬ stalizowano z ukladu etanol/eter. Otrzymano 0,7 g chlorowodorku l-(3-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3- -(1,1 -dwumetylobutyloamino)-propanu o tempera¬ turze topnienia 130—140°C.Przyklad XI. 4,2 g (0,15 mola) l-(2-chloro- -5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-bromopropanu roz¬ puszczono w 20 ml tetraliny i dodano 6 g (0,3 mo¬ la) N,N-dwu-(2,2-dwumetylopropylo)-mocznika. Mie¬ szanine ogrzewano na lazni olejowej do temperatury 195—200°C w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu zada¬ no eterem i rozcienczonym HCL, przy czym wy¬ tracil sie nie przereagowany mocznik, który od¬ saczono i oddzielono faze wodna. Faze te zalkali¬ zowano za pomoca NaOH i wytracona zasade eks¬ trahowano eterem i wysuszono nad Na^O^ Eter oddestylowano, pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci etanolu i zakwaszono eterowym roztworem HCL. Wytracony krystaliczny chlorowodorek l-(2- -chloro-5-metylofenoksy) - 2-hydroksy-3-(2,2-dwu- metylopropyloamino)-propanu wyosobniono i po¬ nownie przekrystalizowano z etanolu/eteru. Tem¬ peratura topnienia 165—168°C.Przyklad XII. 9,6 g (0,05 mola) l-(2-cyjanofe- noksy-3-aminopropanolu-2 rozpuszczono w 40 ml dwumetyloformamidu, dodano 100 ml czterowodo- rofuranu i 4,2 g (0,05 mola) sproszkowanego wegla¬ nu sodu. Nastepnie dodano 7,5 g (0,05 mola) bromku trzeciorzedowego pentylu i ogrzewano pod chlod- 6 588 10 nica zwrotna przez 24 godziny. Po oziebieniu mie¬ szaniny odsaczono nieorganiczne substancje i mie¬ szanine rozpuszczalników oddestylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono 5 ogrzewajac w octanie etylu. Nieorganiczne, nieroz¬ puszczalne substancje odsaczono i przesacz zadano eterem naftowym, przy czym wytracila sie zassrda w stalej postaci. Zasade te wyosobniono i prze¬ krystalizowano z octanu etylu dodajac eteru nstf- 10 towego. Po rozpuszczeniu w eterze zadano etero¬ wym roztworem kwasu solnego. Wytracil sie chlo¬ rowodorek l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-III- rzed. pentyloaminopropanu w ilosci 2,6 g o tem¬ peraturze topnienia 134—136°C. 15 Przyklad XIII. 35,2 g (0,1 mola) l-(2-cyjano- fenoksy)-2-hydroksy-3-N-III-rzed. pentylo-N-ben- zyloaminopropanu rozpuszczono w 100 ml metanolu i 10 ml wody i w temperaturze 60°C i 5 atmosfe- 20 rach nadcisnienia uwodorniano w obecnosci chlor¬ ku palladu. Po odsaczeniu katalizatora usunieto rozpuszczalnik. Jako pozostalosc pozostal l-(2-cyja- nofenoksy)-2-hydroksy - 3 -(1,1-dwumetylopropyloa- minopropan, który rozpuszczono w niewielkiej ilos- 25 ci metanolu i zadano eterowym roztworem kwa$a solnego. Temperatura wytraconego chlorowodorku l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-III-rzed. penty¬ loaminopropanu wynosila 134—136°C wydajnosc 3,6 g. 30 Przyklad XIV. 2,4 g (0,0075 mola) 1-(1 dwumetylopropylo)-acetamido-3-{2-allilofenoksy)-2- -propanolu w 20 ml etanolu po dodaniu 0,6 g KOH jedna godzine ogrzewano pod chlodnica zwrotna. 35 Oddestylowano rozpuszczalnik i pozostalosc wylu¬ gowano woda a nierozpuszczalne substancje wyeks¬ trahowano eterem. Faze organiczna wysuszono nad MgS04 i oddestylowano eter. Pozostalosc rozpusz¬ czono w malej ilosci etanolu i dodano eterowego 40 roztworu HCL. Wytracony krystaliczny chlorowo¬ dorek l-(2-allilofenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwume- tylopropyloamino)-propanu odsaczono i przekry¬ stalizowano z etanolu przez dodanie eteru. Otrzy¬ many produkt topnial w temperaturze 106—108°C. 45 Wydajnosc 1,6 g.Przyklad XV. 5 g (0,017 mola) 3-(l,l dwume- tylopropylo)-5-(3-metoksyfenoksy) - metylooksazoli- donu-2 w 25 ml etanolu po dodaniu 6 g KOH i 10 50 ml wody ogrzewano na lazni wodnej 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Pozostalosc po wylugowa¬ niu woda ekstrahowano eterem. Roztwór eterowy wysuszono nad MgS04, po czym eter oddestylowa¬ no. Pozostalosc (4,6 g) rozpuszczono w malej ilos- 55 ci efanolu i zakwaszono eterowym roztworem HCL.Wytracony krystaliczny chlorowodorek l-(3-me- toksyfenoksy)- 2-hydroksy - 3-(l,l-dwumetylopropy- loamino)-propanu po przekrystalizowaniu z etano¬ lu/eteru topnial w temperaturze 95—97°C. 60 Przyklad XVI. 4,5 g (0,013 mola) N-izopropy- lo-N/-l,l-dwumetyloprOpylo-N'-2-hy(Jr9ksy-3-(2-al- lilofenoksy)-propylomocznika w 20 ml tetraliny po dodaniu 100 mg LiCl ogrzewano 2 godziny do teAi- 65 peratury 190—200°C. Po oziebieniu dodano eter11 i wytrzasano z rozcienczonym HC1. Fazewodna od¬ dzielono i zalkalizowano za pomoca NaOH. Wytra¬ cona zasade ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysuszono nad MgS04, eter oddestylowano i pozos¬ talosc (1,9 g ) po rozpuszczeniu w malej ilosci eta¬ nolu zakwaszono eterowym roztworem HC1. Wytra¬ cony w ilosci 0,6 g chlorodowek l-(2-allilofenoksy)-2- -hydroksy- 3-(l,l-dwumetylopropyloamino)-propanu po przekrystalizowaniu ponownie z etanolu/eteru topnial w temperaturze 106—108°C.Przyklad XVII. 10,2 g (0,03 mola) dwuchlo- rowodorku l-(2-amino-5-metylofenoksy)-2-hydro- ksy-3-(l,l-dwumetylopropyloamino)-propanu roz¬ puszczono w mieszaninie z 15 ml stezonego HCL i 60 ml H20 i podczas mieszania wkraplano roz¬ twór 4,2 g (0,06 mola) NaN02 w 15 ml wody, w temperaturze 0°—5°C. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna dodawano podczas mieszania do ogrzane¬ go do temperatury 90°C roztworu 15 g siarczanu miedzi i 11,2 g cyjanku wapnia w 90 ml wody, w ciagu 15 minut, po czym mieszano dalej przez 30 minut w temperaturze 85—90°C. Po oziebieniu ca¬ losc zalkalizowano za pomoca NaOH i ekstrahowa¬ no chloroformem, a nastepnie odsaczono nierozpu¬ szczalne substancje. Organiczna faze oddzielono, wysuszono nad MgS04 i chloroform oddestylowa¬ no. Pozostalosc w ilosci 3,6 g oczyszczono za po¬ moca chromatografii kolumnowej, na zelu krze¬ mionkowym. Po polaczeniu i odparowaniu glów¬ nych frakcji otrzymano 2,2 g surowego produktu, który rozpuszczono w eterze, dodano eterowego roztworu HCL. Wytracony chlorowodorek l-(2-cy- - jano-5-metylofenoksy)-2-hydroksy - 3-(l,l-dwume- tylopropyloamino)-propanu po przykrystalizowaniu z etanolu/eteru topnial w temperaturze 186—188°C.Wydajnosc 1,9 g. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych l-fenoksy-2-hydroksy-3-alkilo- aminopropanów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—& atomach wegla, zawierajaca co najmniej jeden czwartorzedowy atom wegla zwiazany bezposrednio lub przez lan¬ cuch alkilenowy o 1—4 atomach wegla z grupa aminowa, Ri oznacza grupe cyjanowa, aminowa, nit¬ rowa, alkilowa, alkenylowa, alkenyloksylowa, hydro- ksyalkilowa lub alkoksykarbonylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, atom chlorowca lub grupe alkoksylo- wa o 1—5 atomach wegla w polozeniu 3 lub 4 w stosunku do lancucha bocznego propanoloamino- wego, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, pod warun¬ kiem, ze Ri nie oznacza bromu w polozeniu 2, gdy R oznacza grupe 1,1-dwuetylobutylowa, a R2 oznacza wodór, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Z oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze -CHOH-OH2-Hal, w którym Hal oznacza chlorowiec wprowadza sie w reakcje z alkiloamina o wzorze H2N-R, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, lub zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym 3 588 12 Rt i R2, Z maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z N,N'-dwualkilomocznikiem o wzorze ogólnym R-NH-CO-NH-R w którym R ma wyzej podane znaczenie i w wyniku tej reakcji uzyskuje 5 sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza grupe cyjanowa, nitrowa, alkilowa, alko- ksylowa lub alkoksykarbonylowa lub atom chlo¬ rowca, albo zwiazek o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, wpro¬ wadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze RX, w którym R ma znaczenie wyzej podane, a X ozna¬ cza atom chlorowca lub zwiazek o wzorze ogól¬ nym 5, w którym RL i R2 maja znaczenie wyzej podane, a T oznacza latwo odszczepialna hydroli- 15 tycznie grupe acylowa lub acetalowa, poddaje sie hydrolizie lub ze zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym RA i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Sch oznacza odszczepialna droga wodorolizy gru¬ pe benzylowa lub odszczepialna hydrolitycznie gru- 20 pe acylowa, odszczepia sie wodorolitycznie lub hydrolitycznie grupe Sch, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupe cyjanowa, aminowa, alkilowa, alkoksylowa, hydro- ksyalkilowa lub alkoksykarbonylowa albo atom 25 chlorowca, a pozostale symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie lub oksazolidynon o wzorze ogólnym 7, w którym Ri, R2 i R maja wyzej podane zna¬ czenie hydrolizuje sie, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym RA oznacza grupe cyja- 30 nowa, aminowa, nitrowa, alkilowa, alkenylowa, alkenyloksylowa, alkoksylowa lub hydroksyalki- lowa albo atom chlorowca, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie lub pochodna mocz¬ nika o wzorze ogólnym 8, w którym R, Ri i R2 35 maja wyzej podane znaczenie, a R4 i R5, które moga byc takie same lub rózne oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe, grupy aryloalkilowe, zwlaszcza grupe benzylowa, grupy arylowe, zwlasz¬ cza grupe fenylowa, poddaje sie hydrolizie lub 40 pirolizie, albo zwiazek o wzorze ogólnym 9, w któ¬ rym R i R2 maja znaczenie podane wyzej, a A oznacza grupe nitrowa lub aminowa, grupe A re¬ dukuje sie do grupy aminowej i/albo grupe amino¬ wa przeprowadza sie w grupe Rt za pomoca reak- 45 cji Sandmeyr'a lub zwiazek o wzorze ogólnym 10, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie przeprowadza sie za pomoca reakcji Sandmeyr'a w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 ozna¬ cza atom chlorowca, a pozostale symbole maja zna- 90 czenie wyzej podane, lub zwiazek o wzorze ogól¬ nym Ar-OCH2-CHOH-CH2-NHR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ar oznacza grupe o wzorze 11 lub grupe o wzorze 12, w których to wzorach Rx lub R2 maja znaczenie wyzej podane 55 chlorowcowuje sie, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i/lub R2 oznaczaja ato¬ my chlorowca i otrzymane w kazdej z tych reak¬ cji produkty koncowe o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w fizjologicznie dopuszczalne sole ad- 6o dycyjne z kwasami lub racemiczne zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie za pomoca odpowiednich kwasów pomocniczych w ich diastereomeryczne sole, które nastepnie rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje.WZÓR 6 66 588 MKP C07c 91/34 C\™.- CHOH—CH2—NHR ?~i' WZÓR 1 / \-0-CH,-CH-CH 2 ' I „ O N—R V WZÓR 7 A / \_0CHa-2 —CH -CM, WZÓR 2 o WZÓR 3 fYoCH,- OCH2—CHOH—CH2—N-CX)—NR4R5 CHOH—CH2—NH2 WZÓR 4 WZÓR 8 , CHOH—CH2-NHR ^ ^—OCH2—CH—CH2— NHR I OG WZÓR 9 WZÓR 5 OCH2—CHOH —CH2—NHR H2N WZÓR 10 0 O- £r- WZÓR 11 WZÓR 12 WZÓR 13KI. 12q, 32/01 66 588 MKP C07c 91/34 OCH2- CH —CH2—Hal OG WZÓR 14 Sch 2—CH2-N —R R—HN—C—OC2Hs WZÓR 15 o WZÓR 16 CH, -CH-C—CH, 2 I 3 CH. WZÓR 17 CH, -?-C4H, CH. WZÓR 19 ? -C-C3H7 CH, CH, I WZÓR 18 -c-nr-rz,cs.c4H9 CH, CH. -C-C2HS WZÓR 25 I CA ch. WZÓR 20 -C-(CHJ2-izeC3H7 CH. CH, -?-C5H,i I [ CH3 WZÓR 26 4—C—OCH. CH, -C-C2H5 C3H7 WZÓR 21 -C-CH-C-CH, CH3 CH3 WZÓR 22 WZÓR 27 WZÓR 28 -C-izoC3H7 CH. WZÓR 23 CH. —C-CH-iroC H 2 3 7 CH3 WZÓR 24 Bltk zam. 3349/72 r. 100 egz. A-4 Cena zl 10,— PL PL PL PL