PL65453B1

PL65453B1 -

Info

Publication number: PL65453B1
Application number: PL125288A
Authority: PL
Inventors: Hollinger Roderich; Wendtlandt Wolf
Original assignee: Ósterreichische Stickstoffwerke Aktiengesellschaft
Filing date: 1968-02-16
Publication date: 1972-02-29

Description

09.111.1967 Austria Opublikowano: 31.X-1972 65453 KI. 12o,5/09 MKP C07c 93/04 CZYTELNIA l^n»^A Patontowego Wspóltwórcy wynalazku: Roderich Hollinger, Wolf Wendtlandt Wlasciciel patentu: Ósterreichische Stickstoffwerke Aktiengesellschaft, Linz (Austria) Sposób wytwarzania nowych, zasadowych eterów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych, zasadowych eterów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R' oznacza nizsza grupe alkilowa, R" oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Y oznacza nizsza grupe alkilowa, lub oba podstawniki Y wraz z atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny zawierajacy azot, R oznacza nizsza grupe alkilowa, a X onzacza atom chlo¬ rowca lub wodoru albo soli eterów lub czwartorzedo¬ wych zwiazków amoniowych tych eterów.Zasadowe etery o wzorze 1 maja cenne wlasciwosci lecznicze. Sa wsród nich zwiazki o wlasciwosciach znie¬ czulajacych, o dzialaniu hamujacym kaszel, przeciwdzia¬ lajace konwulsjom oraz chorobie Parkinsona. Szczegól¬ na zaleta zwiazków otrzymywanych wedlug wynalazku jest ich niewielka toksycznosc. Wlasciwosci znieczulaja¬ ce tych zwiazków nie sa tak silne, jak morfiny czy zwiazków pokrewnych, które moga byc podawane tylko pod scissla kontrola lekarska, lecz sa to zwiazki o sla¬ bym dzialaniu znieczulajacym i nie powodujacym nalo¬ gu. Z tego tez wzgledu zwiazki te moga byc stosowane szczególnie przy leczeniu stanów bólowych w zyciu co¬ dziennym, bez kontroli lekarskiej. Tym tez zwiazki te róznia sie od znanych srodków przeciwbólowych szeregu dwufenylometanu.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze sole kwa¬ sów chlorowcowodorowych zwiazków o wzorze 2, w którym symbole R', R", Y oraz X maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, poddaje sie re¬ akcji w srodowisku o pH nie wyzszym niz 7 z nizszym alkoholem alifatycznym o ogólnym wzorze 3, w którym 10 15 20 30 R ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac przy tym so¬ le zwiazków o wzorze 1 z kwasami chlorowcowodorowy- mi, które po odpowiednim oczyszczeniu moga byc sto¬ sowane jako takie lub mozna je przeprowadzac w sole z innymi kwasami lub w czwartorzedowe sole amoniowe albo w wolne zasady.Proces wedlug wynalazku przebiega szczególnie ko¬ rzystnie, jezeli alkohol o wzorze 3 stosuje sie w nadmia¬ rze, gdyz wówczas odgrywa on nie tylko role reagenta, ale i rozpuszczalnika. W tych warunkach zapobiega sie niepozadanym reakcjom ubocznym, jak rozszczepianie czasteczki lub wewnatrzczasteczikowe odszczepianie chlo¬ rowcowodoru.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 w postaci soli z kwa¬ sami chlorowcowodorowymi sa trudno rozpuszczalne w temperaturze pokojowej, totez przy prowadzeniu reakcji w wiekszym stezeniu przekracza sie wprawdzie granice rozpuszczalnosci, ale reakcja przebiega równie dobrze w zawiesinie. W miare postepu reakcji otrzymuje sie roz¬ twór soli zwiazku o wzorze 1, gdyz produkt w postaci soli rozpuszcza sie latwo w alkoholach, uzytych do tego procesu. Alkohole te moga sluzyc równoczesnie jako roz¬ puszczalniki lub rozcienczalniki, ale powinny one zawie¬ rac niewiele wody, gdyz w przeciwnym razie moze za¬ chodzic hydroliza trzeciorzedowego halogenku. Reakcje mozna tez prowadzic w innych obojetnych rozpuszczal¬ nikach, jak benzen, toluen, chloroform itp.W wielu przypadkach korzystnie dodaje sie do mie¬ szaniny reakcyjnej weglany metali drugiej grupy okreso¬ wego ukladu pierwiastków w postaci drobnego proszku 6545365453 i w nadmiarze w stosunku do kwasu powstajacego pod¬ czas reakcji. Umozliwia to uzyskiwanie bardzo czystych produktów koncowych, przy czym weglany te moga byc oddzielane przez zwykle odsaczenie. Szczególnie nadaja sie do tego celu weglany wapnia, strontu, baru i cynku.Reakcje prowadzi sie celowo w podwyzszonej tempe¬ raturze, zwlaszcza w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika, gdyz proces zachodzi wprawdzie i w temperaturze pokojowej, ale trwa znacznie dluzej.Wyosabnianie otrzymanych produktów odbywa sie znanymi sposobami, na przyklad przez odparowanie roz¬ puszczalnika z uzyskanego roztworu lub wytracenie soli z roztworu odpowiednim srodkiem. Przeprowadzanie otrzymanych soli z kwasami chlorowcowodorowymi w sole z innymi kwasami, na przyklad w siarczany, meto- siarczany, toluenosulfoniany, nadchlorany, cykloheksylo- aminosulfoniany lub w czwartorzedowe sole amoniowe, na przyklad w metohalogenki, a takze w wolne zasady, odbywa sie równiez w znany sposób.Niektóre zwiazki o wzorze 2, stosowane wedlug wy¬ nalazku jako materialy wyjsciowe, sa czesciowo zwiaz¬ kami nowymi. Otrzymuje sie je z odpowiednich alko¬ holi trzeciorzedowych przez reakcje ze srodkami chlo^ rowcujacymi, jak chlorek tionylu, bromek tionylu, halo¬ genki fosforowe, halogenki kwasowe lub chlorowco¬ wodór.Fakt, ze proces wedlug wynalazku przebiega z dobra wydajnoscia, jest wysoce zaskakujacy, poniewaz dotych¬ czas w literaturze podawano, ze wytwarzanie zasado¬ wych eterów dwufenyloalkilowych nie jest mozliwe. Tak na przyklad nie zachodzi reakcja 2,3-dwualkilo-1,1-dwu¬ fenylo-l-hydroksy-3-dwumetyloaminapropanu z halogen¬ kami alkilowymi, a reakcja chlorowodorku 1,1-dwufeny- lo-l-chloro-2Hmetylo-3-dwumetyloaminoipropanu z propy- lanem sodu w bezwodnym propanolu prowadzila do od- szczepienia czasteczki i wytwarzania aldehydu mrówko¬ wego oraz 1,1-dwufenylopropenu-{l). Nie nalezalo prze¬ to oczekiwac, ze reakcja chlorowodorku o wzorze 2 z alkoholami bedzie przebiegac dobrze i prowadzic do wytwarzania odpowiednich alkiloeterów.Przyklad I. 11,0 g chlorowodorku 1,1-dwufeny- lo-1-chlóro-2,2-dwumetylo-3-dwumetyloaminopropanu w 40 ml bezwodnego metanolu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut. Po ochlodze¬ niu mieszaniny dodaje sie do niej 50 ml eteru i odsacza wytracona sól. Otrzymuje sie 10,0 g chlorowodorku 1,1-dwufenylo- lnnietoksy- 2,2-dwumetylo- 3-dwumetylo- aminopropanu, co odpowiada 94% wydajnosci teoretycz¬ nej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z ace¬ tonem produkt topi sie w temperaturze 229—230°C Przyklad H. 18,0 ,g chlorowodorku 1,1-dwufeny- lo-l-chloro-2-Hmetylo-3-dwumetyloaminopropanu w posta¬ ci proszku miesza sie z 60 ml bezwodnego propanolu i pozostawia na okres 8 godzin w temperaturze 30°C.Otrzymany roztwór odparowuje sie, pozostalosc miesza z octanem etylu i wytraca eterem. Otrzymuje sie 13,7 g chlorowodorku 1,1-dwufenylo- 1-propoksy- 2-metylo-3- -dwumetyloaminopropanu, co odpowiada 71 % wydajno¬ sci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu z etanolem produkt topi sie w temperaturze 180—180,5°C. 1,1-dwufenylo-1-chloro- 2,2-dwumetylo- 3-dwumetylo- aminopropan, który topi sie w temperaturze 188°C z objawami rozkladu otrzymano z 1,1-dwufenylo-l-hydro- ksy-2,2-dwumetylo-3-dwumetyloaminopropanu przez re¬ akcje z chlorkiem tionylu.Przyklad III. Mieszanine 248 g chlorowodorku 1,1-dwufenylo- l-chloro-2-metylo- 3-dwumetyloaminopro- 5 panu, 1500 ml benzenu, 220 ml bezwodnego alkoholu i 380 g sproszkowanego weglanu wapnia miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 14 dni. Roztwór odsacza sie od substancji nie rozpuszczonych i w celu otrzyma¬ nia wolnej zasady l,l-dwufenylo-l-etoksy-2-metylo-3- 10 -dwumetyloaminopropanu traktuje go roztworem 35,2 g sodu w 800 ml alkoholu. Po oddzieleniu chlorku sodo¬ wego roztwór odparowuje sie i pozostalosc ekstrahuje eterem. Przy frakcjonowanej destylacji roztworu etero¬ wego pod cisnieniem 0,5 torów w temperaturze 15 131—133°C otrzymuje sie 145 g 1,1-dwufenylo-l-etoksy- -2-metylo-3-dwumetyloaminopropanu w postaci oleju o 20 no =1,5482. Oznacza to wydajnosc 64% wydajnosci teoretycznej. Chlorowodorek tej zasady topi sie w tem¬ peraturze 180-^182°C. 20 W sposób analogiczny do opisanych w przykladach I—III otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 1 ,1^dwufenylowi^metoksy-2,2-dwumetylo- -3-dwumetyloaminopropanu o temperaturze topnienia ' 206—207°C, 25 chlorowodorek 1 ,l-dwufenylo-l-etoksy-2,2Hdwumetylo-3- -dwumetyloaminopropanu o temperaturze topnienia 207—209°C, chlorowodorek 1,1-dwufenylo-1 npropoksy-2,2-dwurnetylo- -3-dwumetyloaminopropanu o temperaturze topnienia 30 160—168°C, chlorowodorek l-fenylo-l-o-chlorofenylo-l-metoksy-2,2- -dwumetylo-3-dwumetyloaminopropanu o temperaturze topnienia 201—203°C, jako produkt reakcji nowego chlorowodorku 1-fenylo-l- 35 -o-chlorofenylo- 1-chloro- 2,2-dwumetylo- 3-dwumetylo- aminopropanu o temperaturze topnienia 158—165°C, przez rozklad chlorowodorku 1-fenylo-l-o-chlorofenylo- -1-etoksy- 2,2-dwumetylo- 3-dwumetyloaminopropanu o temperaturze topnienia 212—214°C, 40 chlorowodorek 1 ,l-dwufenylo-l-etoksy-2,2-dwumetylo-3- ^piperydynopropanu o temperaturze topnienia 193 — — 198°C, otrzymany z nowego chlorowodorku 1,1-dwu¬ fenylo- 1-chloro- 2,2,-dwumetylo- 3ipi|perydynopropanu, który topi sie w temperaturze 157—161°C z objawami 45 rozkladu, chlorowodorek 1,1 -dwufenylo- 1-metoksy-2-etylo-3-dwu¬ metyloaminopropanu o temperaturze topnienia 202,5 — — 203 °C, otrzymany z nowego chlorowodorku 1,1-dwu¬ fenylo- 1 -chloro-2-etylo-3-dwumetyloaminopropanu, który 50 topi sie w temperaturze 136—'137°C z objawami roz¬ kladu. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 55 1. Sjposób wytwarzania nowych, zasadowych eterów o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza nizsza grupe alkilowa, R" oznacza atom wodoru lub reszte metylo¬ wa, Y oznacza nizsza grupe alkilowa lub oba podstaw¬ niki Y wraz z atomem azotu tworza pierscien hetero- 60 cykliczny zawierajacy azot, R oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa, a X oznacza atom chlorowca lub wodoru, znamienny tym, ze sole kwasów chlorowcowodorowych zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym symbole R', R", Y oraz X maja 65 wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca,5 65453 6 w srodowisku o pH nie wyzszym niz 7 (poddaje sie re¬ akcji z nizszym alkoholem alifatycznym o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie i otrzy¬ mane sole przeprowadza sie ewentualnie w sole z inny¬ mi kwasami lub w czwartorzedowe sole amoniowe albo uwalnia z nich wolne zasady.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie przy uzyciu nadmiaru alkoholu o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane w 1 zastrz. pat., sluzacego jako rozpuszczalnik.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze 10 reakcje prowadzi sie w temperaturze od temperatury po¬ kojowej do temperatury wrzenia alkoholu o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci weglanów metali dru¬ giej grupy okresowego ukladu pierwiastków.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sto¬ suje sie weglany wapnia, strontu, baru lub cynku.

6. Sposób wedlug zastrz. 4 i 5, znamienny tym, ze weglany stosuje sie w nadmiarze w stosunku do ilosci kwasu, jaka uwalnia sie w czasie reakcji. C—CH2-K -Y- Y^ Wzór \ / R' C—CHS R" Z —n: -Yn °r- Wzor 2 ROH Wzór 3 PL PL