PL65081B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 25.XI.1966 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 25.Y.1972 65081 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d 51/80 Wspóltwórcy wynalazku: Willy Leimgruber, Manfred Weigele Wlasciciel patentu: F. Hoffmann-La Roche u. Co. Aktiengesellschaft, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania pochodnych fenazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych fenazyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy albo rodnik benzylowy.Zwiazek ten stanowi produkt posredni do otrzy¬ mywania jodyniny. Jodynina, czyli 5,10-dwutlenek fenazynodkJu-l,6 jest znanym zwiazkiem o szero¬ kim zakresie wlasciwosci przeciwbakiteryjnych. Jo¬ dynina zostala wyodrebniona poczatkowo z Chromo- bacteriium Iodinum. Zwiazek ten zostal nastepnie zisyntetyzowany przez utlenienie 1,6-dwuetoksyfe- nazyny wedlug reakcji Wohla-Aiuego.Celem wynalazku jest opracowanie nowego spo¬ sobu wytwarzania pochodnych fenazyny, które na¬ stepnie mozna stosowac do wytwarzania jodyniny.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze albo N-monotlenek fenazyny o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri ma znaczenie wyzej podane, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, pod¬ daje sie reakcji z halogenkiem pierwiastka III gru¬ py ukladu okresowego, a otrzymany N-monotlenek fenazyny o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane, traktuje sie nastepnie wo- dbronaditlenkiem albo N,N- o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R2 maja znacze¬ nie wyzej podane, poddaje sie reakcji z halogen¬ kiem pierwiastka III grupy ukladu okresowego i wyodrebnia zadany produkt z mieszaniny reak¬ cyjnej, albo 5,iP-idwutlenek fenazynodiolu-1,6 traktuje sie srodkiem alkilujacym lub benzyluja- 10 15 20 25 30 cym i wyodrebnia zadany produkt z mieszaniny reakcyjnej.W przypadku wytwarzania 5,10-dwutlenku 1-hy- droksy-6-metoksyfenazyny do reakcji wprowadza sie zwiazek o wzorze 2 kub 4, w których Ri oznacza rodnik metylowy, a R2 ma wyzej podane znaczenie, lufo metyl/uje sie 5,10-dwutlenek fenazynoddolu-1,6, a w przypadku wytwarzania 5,10-dwutlenku 1-hy- droksy-6-etoksyfenazyny, 5,10-dwutlenku 1-hydro- ksy-6-propyloksyfenazyny lub 540-dwutlenku 1-hy- droks3r-6-benzylotksyfenazyny do reakcji wprowadza sie zwiazek o wzorze 2 lub 4, w których Ri oznacza rodnik etylowy, propylowy lub benzylowy, a R2 ma wyzej podane znaczenie, albo tez etyluje sie, pro- pyluje lub benzyluje 5,10^dwutlenek fenozyno- diolu-1,6.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony na przedstawionym rysunku schemacie, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane.Wyrazenie „nizszy rodnik alkilowy" odnosi sde do rodników nasyconych weglowodorów o prostym lancuchu zawierajacych 1^7 atomów wegla, takich jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, n-propy- lowy, n-butylowy i podobne. Szczególnie korzystne sa rodniki alkilowe o prostym lancuchu zawiera¬ jace 1—3 atomów wegla, to znaczy rodnik metylo¬ wy, etylowy i propylowy.Ponizej omówiono dokladniej reakcje przedlsta- wione na schemacie.Przez utlenianie 1,6-dwupodstawionej pochodnej 6508165081 3 4 fenazyny o wzorze 5 wodoronadtlenkiem otrzymuje sie mieszanine N-monotlenku o wzorze 2 i N,N- dwutlenku o wzorze 4 stosowanych jako substancje wyjsciowe. Mieszanine te mozna latwo rozdzielic przez krystalizacje frakcjonowana albo chromato¬ grafie. Jako wodoronadtlenki stosuje sie nadtlenek wodoru lub kwasy nadtlenowe, zwlaszcza organicz¬ ne kwasy nadtlenowe, takie jak nizsze nadtlenowe kwasy alkanokarboksylowe, na przyklad kwas nad¬ octowy, kwas trójflMoronadoctowy, kwas nadlpropio- nowy i podobne, lub kwasy nadbenzoesowe, na przyklad kwas nadbenzoesowy, kwas m-chloironad- benzoesowy i podobne.Utlenienie nadtlenkiem wodoru prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak weglowodór, na przyklad benzen, toluen lub podobne. Jezeli stosuje sie nad¬ tlenek wodoru to korzystnym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy lub mieszanina rozpuszczalnika z kwa¬ sem octowym. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej, przy czym reakcja zo¬ staje zakonczona po uplywie okolo 15—20 godzin.Mozna jednak stosowac równiez wyzsze lub nizsze temperatury przy odpowiednio krótszym lub dluz¬ szym czasie reakcji. Pochodne fenazyny o wzorze 5 sa znanymi zwiazkami lub analogami znanych zwiazków, które sa latwo dostepne za pomoca re¬ akcji Wohla-Auego.Jako substancje wyjsciowe o wzorze 5 stosuje sie zwiazki symetryczne, takie jak l,6- nazyna, 1,6-dwuetofcisyfenazyna, 1,6-dwu-n-propylo- ksyfenazyna, l,6Hdiwubenzyloksyfenazyna oraz po¬ chodne niesymetryczne, takie jak l-metoksy-6-eto- ksyfenazyna, l-metoksy-6-n-propyloksyfenazyna, 1 - etoksy-6-n-propyloksyfenazyna, 1-benzyloksy-6- -metoksyfenazyna, l-ibenzyloksy-6-etoksyfenazyna, l-benizyloksy-6-n-propyloksyfenazyna.N,N-dwuttenki o wzorze 4, które otrzymuje sie w wyzej opisany sposób, mozna przeprowadzac w jodynine wprost przez rozszczepienie obu grup eterowych. Grupy eterowe rozszczepia sie latwo przez traktowanie halogenkiem pierwiastka III gru¬ py uklada okresowego, zwlaszcza bromkiem i chlor¬ kiem, takim jak trójchlorek boru, bromek glinu, 'chlorek glinu i podobne. Rozszczepienie prowadzi sie korzystnie przez dodanie halogenku pierwiast¬ ka III grupy w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak weglowodór, na przyklad ben¬ zen lub eter, na przyklad eter etylowy, cztero- wodorofuran, dioksan lub podobne, do roztworu N,N-dwutlenku o wzorze 4 w rozpuszczalniku nie- polarnym, takim jak benzen, chloroform lub po¬ dobne, w temperaturze pokojowej w ciagu kilku godzin. Reakcje mozna takze prowadzic w wyz¬ szych lub nizszych temperaturach w odpowiednio dluzszym lub krótszym czasie reakcji.Mozna równiez przeprowadzac w jodynine N,N- -dwutlenki o wzorze 4 droga stopniowego rozszcze¬ piania grup eterowych poprzez 5,10-dwutlenek l-hydroksy-6-ORi-fenazyny o wzorze 1 jako pro¬ dukt posredni. Czesciowe odalkiiowanie wzglednie odibenzylowanie zwiazków o wzorze 4 osiaga sie zwykle przez traktowanie zwiazku o wzorze 4 jed¬ nym z mniej aktywnych halogenków pierwiastkaIII grupy lub przez zastosowanie lagodniejszych wa¬ runków reakcji, na przyklad nizszych temperatur.¦W ogólnosci chlorki pierwiastków III grupy sa mniej aktywne w reakcji rozszczepiania eteru, niz odpowiednie bromki i odpowiednio do tego czescio¬ wo rozszczepienie eteru prowadzi sie korzystnie przez zastosowanie chlorku pierwiastka III grupy, na przyklad chlorku glinu. Reakcje prowadzi sie korzystnie przez dodanie roztworu halogenku pier¬ wiastka III grupy, na przyklad chlorku glinu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, jak eter, czte- rowodorofuran, dioksan i podobne, do roztworu pro¬ duktu posredniego o wzorze 4 w rozpuszczalniku niepolarnym, takim jak weglowodór, na przyklad benzen, chloroform lub podobne, w temperaturze pokojowej. Reakcja dobiega konca zwykle w tempe¬ raturze pokojowej po uplywie kilku godzin. Mozna takze stosowac wyzsze lub nizsze temperatury przy odpowiednio krótszym lub dluzszym czasie trwania reakcji.Jodynine mozna takze otrzymywac poprzez N-mo- notlenek o wzorze 2, który otrzymuje sie jako pro¬ dukt uboczny utlenienia 1,6-dlwupodstawionej fe¬ nazyny o wzorze 5 (reaikcje (b), (c) i (di) ze schematu).Rozszczepienie grupy eterowej w polozeniu 1 N-mo¬ notlenku o wzorze 2 prowadzi sie latwo przez do¬ danie roztworu halogenku pierwiastka III grupy, na przyklad bromku glinu, chUorfeu glinu i podob¬ nych w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika or¬ ganicznego, takiego jak benzen z eterem i podob¬ ne, do roztworu zwiazku o wzorze 2 w rozpuszczal¬ niku niepolarnym, takim jak benzen, chloroform i podobne, w temperaturze pokojowej w ciagu 1—2 godzin. Mozna równiez stosowac wyzsze albo nizsze temperatury z odpowiednia zmiana czasu reakcji.Otrzymany N-monotlenek o wzorze 3 przeprowa¬ dza sie w N,N-dwutlenek o wzorze 1 przez utlenia¬ nie wodoronadtlenikiem analogicznie do poprzednio opisanego utleniania pochodnej fenazyny o wzorze 5.Otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna latwo prze¬ prowadzic w jodynine przez rozszczepienie drugiej grupy eterowej w poprzednio opisany sposób. Prak¬ tycznie reakcje oznaczone na schemacie jako (b) i (e) stosuje sie do zwiazków symetrycznych, aby uniknac rozdzielenia mieszaniny, która otrzymuje sie przez czesciowe rozszczepienie niesymetrycznych zwiazków.Na podstawie sposobu wedlug wynalazku stwier¬ dzono, ze grupa N-tlenkowa przyspiesza rozszcze¬ pienie eteru wskutek wplywu anchimerycznego.Zwiazki o wzorze 1, a takze nowe zwiazki o wzo¬ rze 4 mozna równiez otrzymac wychodzac ze zna¬ nego zwiazku 5,10-'dwutlenku fenazynodiolu-1,6 (jo- dyniny). Nowe zwiazki o wzorze 4, w którym Ri i R2 maja jednakowe znaczenie, mozna wytwarzac bezposrednio z jodyniny przez alkilowanie lub ben- zylowanie. Alkilowanie lub benzylowande jodyniny prowadzi sie przez reakcje ze srodkiem alkilujacym lub benzylujacyni, takim jak siarczan alkilowy, ha¬ logenek benzylowy i podobne. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnos-ci roztworów wodnych al¬ kaliów.Produkt reakcji jest mieszanina zwiazku o wzo¬ rze 4, w którym Ri i R2 maja jednakowe znaczenie, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 65081 6 i odpowiedniego zwiazku o wzorze 1. Rozdzielenie tych zwiazków mozna latwo przeprowadzic w zna¬ ny sposób, jak krystalizacja frakcjonowana, chro¬ matografia i podobne. Otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 4 mozna przeprowadzac w zwiazki o wzorze 1, droga odalkilowania lub odbenzylowania, przy czym zostaje rozszczepiiona tylko jedna z grup eterowych w polozeniu 1 i 6. Czesciowe rozszczepianie pro¬ wadzi sie przez traktowanie zwiazku chlorkiem me¬ talu III grupy ukladu okresowego jak to opisano wyzej.Zwiazki o wzorach 2, 4, 3 i 1 sa, jak to podano wyzej, cennymi produktami posrednimi w syntezie znanych przeciwbakiteryjnie czynnych jodynin. Do¬ datkowo niektóre z tych zwiazków posiadaja wybit¬ na aktywnosc przeriwbakteryjna o szerokim spek^ trum dzialania. Zwiazki o wzorach 4 i 1 sa szcze¬ gólnie aktywne przeciwko wielu gram-dodatniim i grani-ujemnym bakteriom, przeciw drozdzom, ple¬ sniom, grzybom, mykobakteriom i podobnym. Sa cne na przyklad czynne przeciw B. subtilis, E. coli, M. Phlei, S. aureuis, Ps. Aeruginosa, S. cerevisiae, P. varioti-i C. albicans. Zgodnie z tym zwiazki te moga byc stosowane jako srodki bakteriobójcze, zwlaszcza nadaja sie cne jako srodki bakteriobójcze wewnetrzne do leczenia chorób zakaznych.Produkty wytworzone sposobem wedlug- wyna¬ lazku mozna przy zastosowaniu srodków pomocni¬ czych przeprowadzic w zwykle stosowane postacie farmaceutyczne. Stosuje sie do tego na przyklad organiczne i nieorganiczne obojetne nosniki, jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian ma¬ gnezu, talk, oleje roslinne, guma arabska, glikole polialkilenowe, wazelina i podobne. Preparaty far¬ maceutyczne mozna stosowac w postaci stalej, na przyklad jako tabletki, tabletki do ssania, czopki, kapsulki, albo w postaci cieklej, na przyklad jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Dodatki farmaceu¬ tyczne moga zawierac srodki konserwujace, stabi¬ lizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole dla zmiany cisnienia osmotycznego i bufory. Moga one zawierac takze inne terapeutycznie czynne substancje.Wynalazek jest objasniony na podstawie nastepu¬ jacych przykladów.Przyklad I. Do roztworu 50 mg 5,10-dwutlenku 1,6-dwumetoksyfenazyny w 5 ml chloroformu doda¬ je sie roztwór 25 mg chlorku glinu w 7 ml eteru. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 14 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza 30 ml chloroformu i przemywa 40 ml wody. Warstwy oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje piecio¬ krotnie porcjami po 30 ml chloroformu. Warstwy organiczne laczy sie, przemywa mala iloscia wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na kwasnym tlenku glinu. Po usunieciu, nieprzereagowanego materialu wyjscio¬ wego przez eluowanie chloroformem deaktywuje sie zawartosc kolumny przez dodanie malej ilosci wody i ekstrahuje szesciokrotnie porcjami po 30 ml chlo¬ roformu. Otrzymany czerwonawy roztwór odparo¬ wuje sie do sucha. Tak otrzymana pozostalosc sta¬ nowi czysty 5,10-dlwutlenek l-hydiroksy-6-metoksy- fenazyny o temperaturze topnienia 125—135°C z roz¬ kladem.Przyklad II. Do roztworu 275 mg 5,10-dwu- tlenku 1,6-dwumetoksyfenazyny w 25 ml chloro¬ formu dodaje sie roztwór 133 mg chlorku glinu w 7 ml eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie 5 w oiagu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po ozym rozciencza sie mieszanine reakcyjna 100 ml chloroformu i przemywa 150 ml wody. Warsitwe wodna ekstrahuje sie 100 ml, a nastepnie osiem razy porcjami po 50 ml chloroformu. Polaczone 10 fazy organiczne przemywa sie 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha.Otrzymana mieszanine rozdziela sie przez chromato-, grafie na kwasnym tlenku glinu. Po wyeluowaniu materialu wyjsciowego zawiesza sie material ko- 15 lumny w 100 ml chloroformu i deaktywuje przez do¬ danie 5 ml wody. Chloroform zostaje zdekantowany, a tlenek glinu przemyty szesciokrotnie porcjami po 75 ml chloroformu. Polaczone roztwory organiczne odparowuje sie do sucha i otrzymuje 5,10-dwutle- 20 nek l-hydroksy-6-metoksyfenazyny o temperaturze topnienia 125—135°C z rozkladem.Przyklad III. Do zawiesiny 242 mg 5-tlenku l-meteksy-6-hydroksyfenazyny w 10 ml benzenu dodaje sie roztwór 500 mg kwasu m-chloronadben¬ zoesowego w 10 ml benzenu. Zawiesine te miesza sie nastepnie w ciagu 24 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine reakcyjna saczy sie i bezposred^ nio chromaitografuje na kwasnym tlenku glinu.Frakcje zawierajace czysty 5,10-dwutlenek 1-meto- ksy-6-hydroiksyfeinazyny odparowuje sie i przekry- stalizowuje z acetonu, przy czym otrzymuje' sie 5,10-dwutlenek l-nietoksy-6-hydroksyfenazyny o temperatur ze topnienia 125^135°C z rozkladem.Nastepne przyklady ilustruja sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad IV. W 120 ml 5% roztworu kwasu nadibenzo esowego w chloroformie zastepuje sie rozpuszczalnik benzenem przez powtarzane dolewa- 40 nie benzenu i czesciowe odparowanie. Roztwór ben¬ zenowy o objetosci wynoszacej okolo 200 ml zadaje sie 2,4 g 1,6-dwumetoksyfenazyny i miesza w cia¬ gu okolo 15 godzin w temperaturze pokojowej.Zmienia sie przy tym barwa roztworu z zóltej na 45 czerwanawopomaranczowa. Roztwór ekstrahuje sie potem dwukrotnie po 100 ml 5°/o wodnego roztworu weglanu sodowego. Warstwe benzenowa przemywa sie 100 ml wody.Polaczone ekstrakty wodne ekstrahuje sie dwu- 50 krotnie porcjami po 100 ml chloroformu i dwu¬ krotnie porcjami po 50 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty benzenowy i chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 50 ml chloro- 55 fermu i • chromatografuje na kwasie krzemowym, przy czym otrzymuje sie 5-tlenek 1,6-dWumeitoksy- fenazyny o temperaturze topnienia 192°C z rozkla¬ dem i 5,10-dwutlenek 1,6-dwumetoksyfenazyny o temperaturze topnienia 190—191°C z rozkladem. 60 w analogiczny sposób mozna otrzymac nastepu¬ jace zwiazki: 5,10-dwutlenek 1,6-dwuetoksyfenazy- ny, 5,10-dwutdenek 1,6-dwupropyloksyfanazyny, 5,10-dwuitlenek 1,6-dwubenzyloksyfenazyny, 5-tlenek 1,6-dwuetoksyfenazyny, 5-tlenek l,6^dwupropyloksy- 65 fenazyny i 5-tlenek 1,6-dwubenzyloksyfenazyny.7 Przyklad V. Do zawiesiny 4,5 g 1,6-dwumeto- ksyfenazyny w 500 ml benzenu dodaje sie roztwór 20 g kwasu n-chloromadbenzoesowego w 500 ml ben¬ zenu* Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany 5 czerwony roztwór przemywa sie dwukrotnie por¬ cjami po 100 ml 10°/o'roztworu weglanu sodowego.Faze wodna ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 100 ml chlorofortmiu. Ekstrakty chloroformowe laczy sie z ekstraktami benzenowymi, przemywa jeden 10 raz woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje. Pozostalosc-rozpuszcza sie ponownie w chlo¬ roformie i chromatografuje na zelu kwasu krzemo¬ wego, przy czym otrzymuje sie frakcje czystego 5-tlenku ,1,6-dwumetoksyfenazyny o temperaturze 15 topnienia 192°C z rozkladem i druga frakcje czy¬ stego 5,10-dwutlenku 1,6-dwuimetoiksyfenazyny o temperaturze topnienia 190—191 °C z rozkladem.Przyklad VI. 150 rag 5-tlenku 1,6-dwumeto- ksyfenazyny rozpuszcza sie w 3 ml benzenu i 3 ml 20 chloroformu. Dodaje sie po kropli roztwór 200 mg bromku glinu w 3 ml benzenu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie nastepnie w ciagu 20 minut w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie wylewa na lód. Od¬ dziela sie warstwe organiczna, warstwe wodna ro ciencza sie woda i kilkakrotnie ekstrahuje chlorofor¬ mem. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni okolo 25 torów. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie i saczy przez zel krzemionkowy. 30 Przesaczony roztwór odparowuje sie, rozpuszcza w chloroformie i chromatografuje na aktywnym tlenku glinu o aktywnosci 2. Po wyeluowaniu nie- przeireagowanego materialu wyjsciowego zawiesza sie material kolumny w chloroformie. Po zdeakty- 35 wowaniu przez dodanie malej ilosci wody 10-tlenek l-hydrcksy-6-metoksyfenazyny rozpuszcza sie w chloroformie. Ekstrakcje materialu kolumny chlo¬ roformem powtarza sie dwukrotnie. Polaczone roz¬ twory suszy sie nad siarczanem sodowym i odpa- 40 rowuje. Otrzymuje sie czysty 10-tlenek 1-hydrcksy- -6-metoksyfenazyny o temperaturze topnienia 220—225°C z rozkladem.W analogiczny sposób mozna wytwarzac nastepu¬ jace zwiazki: 10-tlenek l-hydiroksy-6-etoksyfenazy- 4S ny, 10-tlenek l-hydroksy-6-prcpyloksyfenazyny, 10-tlenek l-hydroksy-6-benzyloiksyfenazyny.Przyklad VII. Do zawiesiny 10 g 1-metoksy- -6-etoksyfenazyny w 500 ml benzenu dodaje sie za¬ wiesine 40 g kwasu m-chloroinadbenzoesowego 50 w 300 mi! benzenu. Otrzymana zawiesine miesza sie nastepnie w ciagu 16 godzin w temperaturze poko¬ jowej i odsacza z mieszaniny reakcyjnej wytracony kwas m-chloronadbenzoesowy. Przesacz przemywa sie dwukrotnie porcjami po 150 mg 5°/o roztworu 55 weglanu sodowego. Warstwy wodne ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 100 ml chloroformu. Po¬ laczone warstwy organiczne suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na zelu krze- 60 mioPikowym, przy czym otrzymuje sie 5,10-dwutle¬ nek l-metokisy-6-etoksyfenazyny o temperaturze topnienia 155—156°C z rozikladem, 5-tlenek 1-meto- ksy-6-etoksyfenazyny i 10-tlenek l-metoksy-6-eto- ksyfenazyny. ' 65 8 W analogiczny sposób mozna wytwarzac nastepu¬ jace zwiazki: 5,10-dwutlenek l-metoksy-6-propylo- ksyfenazyny, 5,10-dwutlenek l-etoksy-6-propylo- ksyfenazyny, 5,10-dwutlenek l-metoksy-6-benzylo- ksyfenazyny, 5,10-dwutlenek l-etoksy-6-benzylo- ksyfenazyny oraz odpowiednie 5-tlenki i 10-tlenki.Przyklad VIII. 50 mg jodyniny rozpuszcza sie w 50 ml chlorofonmu. Jodynine ekstrahuje sie z tego roztworu 20 ml 15^/o lugu sodowego.L Alka- Liczny roztwór rozdziela sie i zadaje 5 ml siarczanu metylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastep¬ nie w ciagu 20 minut do temperatury .40—45°C, zywo mieszajac. Po zakwaszeniu ekstrahuje sie mie¬ szanine czterokrotnie porcjami po 50 ml chloro¬ formu. Ekstrakty chloroformowe suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje w prózni. Stala pozo¬ stalosc stanowi mieszanine glównie 5,10-dwutlenku l-hydiroksy-6-imetoksyfenazyny i malej ilosci 5,10-dwutlenku 1,6-dwuimetoksyfenazyny. Skladniki rozdziela sie przez chromatografie na tlenku glinu.Przyklad IX. Do roztworu 160 mg 5,10-dwu¬ tlenku 1,6-dwumetoksyfenazyny w 3 ml chloro¬ formu i 2 ml benzenu dodaje sie rozitwór 200 mg bronrjku glinu w 3 ml benzenu. Mieszainiine miesza sie nastepnie w ciagu 1,5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa na wode z lodem. Fa¬ ze organiczna rozciencza sie chloroformem i od¬ dziela. Warstwe wodna ekstrahuje sie pieciokrot¬ nie porcjami po 40 ml chloroformu. Polaczone war¬ stwy organiczne przemywa sie jeden raz woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje w próz¬ ni okolo 25 torów. Otrzymana pozostalosc rozpusz¬ cza sie w chloroformie 1 chromatografuje na ko-' lumnie z zelem krzemionkowym. Otrzymuje sie frakcje, która po odparowaniu daje 5,10-dwutlenek fenazynodlolu-1,6 (jodynine) identyczny z auten¬ tyczna próbka. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych fenazyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, znamienny tym, ze N-momotlenek fenazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, a Ri ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z halogenkiem pierwiastka III grupy ukladu okresowego, po ozym otrzymany N-imonotlenek fenazyny o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Rx ma wyzej podane znaczenie, traktuje wodo- rcnadtlenkiem, albo N,NHdwut.lenek fenazyny o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem pierwiastka III grupy ukladu okresowego i zada¬ ny produkt reakcji wyodrebnia z mieszaniny rea¬ kcyjnej, albo na 5,10-dwutlenek fenazydiolu-1,6 dziala sie srodkiem alkilujacym lub benzylujacym i zadany produkt reakcji wyodrebnia sie z miesza¬ niny reakcyjnej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie N,N-dwutle¬ nek fenazyny o wzorze 4 otrzymany przez dziala¬ nie srodkiem alkilujacym lub benzylujacym na 5,10-dwutlenek fenazynodiolu-1,6.65081

3. , Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcji z halogenikieim {pierwiastka III grupy ukladu okresowego poddaje sie zwiazek o wzorze 2 lub 4, w których Ri oznacza rodnik metylowy, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, lub metyluje sie 5,10-dwutlenek fenazynodiolu-1,6, przy czym wy¬ twarza sie 5,10-dwutlenek l-hydroksy-6-metoksy- fenazyny.

4. Sposób wedlug zastirz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcja z halogenkiem pierwiastka III grupy 10 ukladu okresowego poddaje sie zwiazek o wzorze 2 lub 4, w których Ri oznacza rodnik etylowy, pro¬ pylowy lub benzylowy, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, albo tez etyluje sie, propyluje lub benzy- luje 5,10-dwutlenek fenazynodiolu-1,6, przy czym wytwarza sie 5,10-dwutlenek l-hydroksy-6-etoksy- fenazyny, 5,10-dwutlenek l-hydroksy-6-piropyloiksy- fenazyny lub 5,10-dwutlenek l-hydroksy-6-benzy- loksyfenazyny. ^v Schemat12 p,10/01 65081 MKP C 07 d 51/80 Wzo'r 1 Wzór 2 G OH T i L 1 -1 A OK, Wzo QR„ 0Rt O 1 Wzcfr 4 ORo Wzór 5 KZG 1, z. 40/72^200 Cena zl 10.— PL PL