PL64987B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.Y.1972 64987 KI. 12p,4/01 MKP C07d 99/16 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Wojciech Sobiczewski, Maciej Domaradzki Wlasciciel patentu: Instytut Antybiotyków, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania no¬ wych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza fenylen lub alkilen o 1 lub 2-ch ato¬ mach wegla.Wymienione pochodne stanowia polaczenie dwóch czasteczek D/-/ grupy aminowe w pozycji a lancucha bocznego) z dwuamidami kwasów dwukarboksylowych ali¬ fatycznych lub aromatycznych.Nowe pochodne o duzym ciezarze czasteczkowym przy zachowaniu stabilnosci w srodowisku kwas¬ nym i dzialaniu na szczepy penicylinooporne wy¬ kazuja kilkakrotnie lepsza rozpuszczalnosc w wo¬ dzie, co moze miec duze znaczenie przy ich stoso¬ waniu w róznych formach farmaceutycznych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze dwuamid kwasu dwukarboksylowego, alifatycznego lub aromatycznego taki jak dwuamid kwasu ma- lonowego, bursztynowego, o-ftalowego, m-ftalowego rozpuszcza sie w malej ilosci wody na goraco, po czym do klarownego roztworu dodaje sie nie¬ wielka ilosc metanolu. Tak przygotowany roztwór wlewa sie przy mieszaniu do stechiometrycznej ilosci D/-/a-aminobenzylopenicyliny rozpuszczonej w metanolu z dodaniem stechiometrycznej ilosci formaldehydu potrzebnej do calkowitego zwiazania substratów, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—70°, korzystnie 20°^3O°C. 20 25 30 D/-/a-aminobenzylopenicylina moze byc stosowa¬ na w postaci wolnego kwasu, soli zasad organicz¬ nych, metali organicznych lub metali ziem alka¬ licznych. Po mieszaniu trwajacym 20—45 minut mieszanine reakcyjna zageszcza sie na wyparce prózniowej do okolo 1/5 objetosci i produkt wy¬ dziela sie przez dodanie eteru etylowego. Po od¬ saczeniu, przemyciu eterem i wysuszeniu do stalej wagi gotowe produkty w postaci bialego, rozpu¬ szczalnego w wodzie proszku otrzymuje sie z cal¬ kowita wydajnoscia 55—75%.Aktywnosc biologiczna otrzymanych pochodnych oznaczona wobec szczepu testowego Bacillus subtilis ATCC 6633 w porównaniu z standardem D/-/a- -aminobenzylopenicyliny o mocy 785 \ig/mg wynosila od 600 H-g/mg do 756 |ng/mg.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nastepuja¬ ce przyklady: Przyklad I. N,N'[6/D/-/a-N-metyloamino- nyloacetamido/-3,3-dwumetyloamino-4 -tio-7-keto-l- -azabicyklo-/3,2,0/-heptano-karboksylo-2] dwuamid kwasu metanodwukarboksylowego. 0,154 g (1 mmol) dwuamidu kwasu malonowego wsypano do 2 ml wody i ogrzano do rozpuszczenia.Po uzyskaniu roztworu i ochlodzeniu dodano po¬ woli 10 ml metanolu, po czym calosc wlano przy mieszaniu do roztworu 0,699 g (2 mmole) D/-/a- -aminobenzylopenicyliny w 250 ml metanolu za¬ wierajacego 0,17 ml 39% metanolowego roztworu formaldehydu. Po mieszaniu trwajacym 30 minut 64 98764 987 3 odparowano rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyj¬ nej do 1/5 objetosci, po czym dodano 150 ml eteru.Wydzielony, bialy osad odsaczono, przemyto mala iloscia eteru, a nastepnie wysuszono w eksykatorze prózniowym nad P2O5 do stalej wagi. Otrzymano 0,5 g gotowego produktu, co stanowi 60,6% wy¬ dajnosci calkowitej.Oznaczenie azotu calkowitego: obliczono — 13,57% oznaczono —13,03% Przyklad II. N^te/DZ-Za-N^metyloamino-a-fe- nyloacetamido/-3laHdwumetylo-4-tio^7-keto-l -azatoi- cyklo-/3,2,0/-heptano-kaitooksyk-2l dwuamid kwasu etanodwukarboksylowego-1,2.Postepowano identycznie jak w przykladzie I z tym, ze do reakcji uzyto 0,174 g (1,5 mmola) dwuamidu kwasu bursztynowego, 1,048 g (3 mmola) D/-/a nolowego roztworu formaldehydu. Otrzymano 0,97 g gotowego produktu, co stanowi 77,4% calkowitej wydajnosci.Oznaczenie azotu calkowitego: obliczono —13,36% oznaczono —13,05% Przyklad III. N,N'[6/D/-/a-N-metyloamino-a-fe- nyloacetamido/n3,l3-dwumetylo-4-tio-7-keto-l-azabi- cyklo-/3,2,0/-heptano-karboksylo-21 dwuamid kwasu o-ftalowego.Do 260 ml metanolu dodano 0,699 g (2 mmole) D/-/a-aminobenzylopenicyliny i mieszano do cal* kowitego rozpuszczenia w temperaturze pokojowej.Po uzyskaniu roztworu dodano 0,17 ml 39% meta¬ nolowego roztworu formaldehydu, po czym wsy- 10 u 10 ss 30 pano 0,160 g (1 mmol) dwuamidu kwasu o-ftalowego i mieszano do rozpuszczenia. Klarowna mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 45 minut w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie zageszczono na wyparce prózniowej do 1/5 objetosci, dodano 160 ml eteru i wydzielony osad odsaczono, przemyto ete¬ rem i wysuszono w eksykatorze prózniowym do stalej wagi. Otrzymano 0,5 g gotowego produktu, co stanowi 56,3% wydajnosci calkowitej.Oznaczenie azotu calkowitego: obliczono —12,63% oznaczono —12,48% PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze przedsta¬ wionym na rysunku, w którym R oznacza fenylen lub alkilen o 1 lub 2-ch atomach wegla, znamienny tym, ze na D/-/a^aminobenzylopenicyline dziala sie stechiometryczna iloscia dwuamidu kwasu malo- nowego, bursztynowego lub kwasu ftalowego przy stechiometrycznej ilosci formaldehydu, przy czym reakcje prowadzi sie w srodowisku alkoholowym, korzystnie metanolowym, w temperaturze od 0°— —70^C korzystnie 20°-^30*C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D/-/a-aminobenzylopenicyline stosuje sie w postaci wolnego kwasu, soli zasad organicznych, metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. a. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2 znamienny tym, ze jako dwuamid kwasu ftalowego stosuje sie dwuamid kwasu o-ftalowego lub dwuamid kwasu m-ftalowego lub dwuamid kwasu p-ftalowego. R a V C ^nH, C-N^DhiNH-CH-D-NH-CH-CH CCCH ÓO-N BH-CODH DD-N—Ct+DODH ¦C-NhhChkhlH-CH-D-NH-OH-Ctl C^™ D /\Ó S Typo Lódz* zam. 87/72— 200 egz. Cena zl 10,— PL PL