Opublikowano: 29.11.1972 KI. 12 p, 5 MKP C 07 d, 41/08 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Andrzej Rudnicki, Danuta Krementowska, Antoni Osowski, Henryk Rozentalski, Teresa Szczepkowska Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard-Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b,f/azepiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 5-kar- bamylo-5H-dwubenzo/b, f/azepiny o wzorze 1, sto¬ sowanej jako lek przeciwpadaczkowy.Z opisu patentowego NRF nr 1.136.707 znany jest sposób otrzymywania 5-karbamylo-5H-dwubemzo/ /b, f/azepiny przez dzialanie fosgenem na 5H-dwu- benzo/b,f/azepine /iminostylben/, amidowanie otrzy¬ manego 5-chlorokarbonyloiminostylbenu i krystali¬ zacje 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b,f/azepiny z eta¬ nolu i benzenu.Pólprodukt do tej syntezy ¦—\ iminostylben — otrzymuje sie (w sposób przytoczony w opisie pa¬ tentowym NRF nr 1.056.133) z iminodwubenzylu przez podstawienie srodkiem acylujacym albo estrem kwasu chloromrówkowego, nastepnie bro¬ mowanie otrzymanego zwiazku, wytworzenie wia¬ zania podwójnego miedzy atomami wegla 10 i 11 przez odciagniecie bromowodoru przy pomocy ko- lidyny lub wodno-alkoholowego roztworu wodoro^ tlenku potasowego i nastepne zmydlenie grupy za¬ bezpieczajacej atom azotu.Znane sa równiez inne metody otrzymywania iminostylbenu, jak metoda bezposredniego odwo- dornienia iminodwubenzylu przy uzyciu kataliza¬ tora palladowego (R. Huisgen, E. Laschtuvka, F. Bayerlein, Chem. Ber. 93 (1960), 392 i P. N.Craig i wsp., J. Org. Chem. 26 (1961), 135) oraz metoda polegajaca na odwodornieniu z równoczes¬ nym powiekszeniem pierscienia 9-hydroksymetylo- akrydanu (E. D. Bergmann i M. Rabinoyitz, J. Org. a Chem. 25 (1960), 827 i P. N. Craig i wsp. J. Org.Chem. 26 (1961), 135).Metody te nie przedstawiaja wartosci z punktu widzenia rozwiazan technologicznych. 5 Natomiast znany z cytowanych wyzej niemiec¬ kich opisów patentowych sposób wytwarzania 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b,f/-azepiny nastrecza w skali technicznej duze trudnosci zwiazane np. ze stosowaniem promieniowania UV jako czynnika 10 przyspieszajacego proces bromowania. Dalsza nie¬ dogodnoscia jest duza ilosc przejsc fazowych zwia¬ zanych kazdorazowo z wyodrebnianiem produktów posrednich, co wplywa w efekcie obnizajaco na wydajnosc koncowa procesu i komplikuje rozwia- 15 zania aparaturowe.Stwierdzono, ze synteze 5-karbamylo-5H-dwuben- zo/b,f/azepiny mozna uproscic — omijajac faze syntezy iminostylbenu i zwiazane z nia przejscia, szczególnie koniecznosc przejsciowego blokowania 20 atomu azotu pierscienia azepinowego przez acyla- cje i zwiazanego z ta czynnoscia zmydlania grupy acylowej po wytworzeniu wiazania podwójnego w polozeniu 10, 11 — prowadzac synteze poprzez nie opisany dotad zwiazek 5-chlorokarbonylo-10- 25 -bromo-iminodwubenzyl (wzór 3).Sposobem wedlug wynalazku na 10, 11-dwuhy- dro-5H-dwubenzo-/b,f/azepine /iminodwubenzyl/ o wzorze 2 dziala sie fosgenem a otrzymany 5-chlo- rokarbonyloiminodwubenzyl bromuje sie srodkiem 30 selektywnie bromujacym w celu otrzymania 10-bro- 6480264802 3 mo-5-cMorokarbonyloiminodwubenzylu, z którego nastepnie odciaga sie HBr, w wyniku czego two¬ rzy sie podwójne wiazanie miedzy atomami wegla 10 i 11 w pierscieniu azepinowym. Odciagniecie bromowodoru moze nastapic w obecnosci poliami¬ dów. W tym przypadku uzyskany pólprodukt pod¬ daje sie nastepnie amidowaniu za pomoca amonia¬ ku w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1. Od¬ ciagniecie HBr i amidowanie mozna tez przepro¬ wadzic równoczesnie za pomoca amoniaku.Stwierdzono, ze przez dzialanie srodkiem selek¬ tywnie bromujacym, korzystnie l,3-dwubromo-5, 5-dwumetylohydantoina, na otrzymany w znany sposób 5-chlorokarbonyloiminodwubenzyl otrzymu¬ je sie 5-chlorokarbonylo-lO-bromoiminodwubenzyl, który daje sie latwo wyodrebnic w postaci krysta¬ licznej. Zwiazek ten po przekrystalizowaniu z czte¬ rochlorku wegla posiada temperature topnienia 128—129°C i jego sklad zostal potwierdzony przez analize elementarna. .._....Nieoczekiwanie stwierdzono, ze chlor grupy chlo- rokarbonylowej tego zwiazku jest stosunkowo ma¬ lo reaktywny tak, ze mozna przeprowadzic reakcje dehydrobromowania bez obawy o jego podstawie¬ nie, a wprowadzenie grupy aminowej wymaga spe¬ cyficznych warunków.Stwierdzono równiez, ze dzialaniem amoniaku w srodowisku weglowodorów aromatycznych, korzyst¬ nie benzenu, w< temperaturze 80—130°.C mozna jed¬ noczesnie przeprowadzic reakcje dehydrobromowa¬ nia 5-chlorokarbonylo-10-bromoiminodwubenzylu w pozycji 10, 11 i podstawienia chloru grupa ami¬ nowa, uzyskujac z dobra wydajnoscia 5-karbamy- lo-5H-dwubenzo/b, f/azepine...¦;. Sposobem wedlug wynalazku 5-karbamylo-5H- -dwubenzo/b, f/-azepine mozna równiez otrzymac przez wytworzenie podwójnego wiazania w polo¬ zeniu 10, 11 przy uzyciu polikaprolaktanu w obec¬ nosci obojetnej soli slabego kwasu i zasady me¬ talu alkalicznego lub ziem alkalicznych np. we¬ glanu sodu, weglanu potasu, weglanu wapnia itp. w srodowisku obojetnych rozpuszczalników orga¬ nicznych, w szczególnosci weglowodorów aroma¬ tycznych, jak toluen, ksylen i nastepne wprowa¬ dzenie do mieszaniny reakcyjnej gazowego amo¬ niaku.Przyklad I. 19,5 g iminodwubenzylu rozpusz¬ cza sie w 100 ml toluenu i roztwór w stanie wrze¬ nia nasyca sie fosgenem. Po ustaniu wydzielania sie chlorowodoru zateza sie roztwór do okolo 1/5 objetosci i po oziebieniu odsacza wydzielony 5-chlo- rokarbonyloiminodwubenzyl. Wydajnosc 24,5 g, co stanowi 95% wydajnosci teoretycznej. Temperatu¬ ra topnienia 120—121°C. 25,8 g 5-chlorokarbonyloiminodwubenzylu roz¬ puszcza sie w 400 ml czterochlorku wegla, dodaje sie 14,6 g l,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny i 0,2 g nadtlenku benzoilu i utrzymuje w stanie wrzenia do zaniku bromu w roztworze. Po ozie¬ bieniu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie dwume- tylohydantoine, roztwór przemywa woda, zagesz¬ cza, do okolo 60 ml w temperaturze ponizej 60°C i po oziebieniu odsacza sie wykrystalizowany 5-chlorokarbonylo-10-bromoiminodwubenzyl. Wy- dajnosc 30 g (90% wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia produktu po przekrystalizowa¬ niu 128—129°C. 33,7 g 5-chlorokarbonylo-10-bromoiminodwuben- 5 zylu w 500 ml ksylenu ogrzewa sie w autoklawie z gazowym amoniakiem w ciagu okolo 3 godzin w temperaturze okolo 100°C. Po oziebieniu miesza¬ niny reakcyjnej odsacza sie wydzielone sole nie¬ organiczne i przesacz zageszcza do okolo: 70 ml 10 Wykrystalizowany po oziebieniu produkt odsacza sie i przemywa rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie woda. Po przekrystalizowaniu z roz¬ tworu wodno-metanolowego uzyskuje sie czysta 5-karbamylo-5H-dwubenzo/b, f/azepine o tempera- 15 turze topnienia 190—191°C.Przyklad II. 33,7 g 5-chlorpkarbonylo-10-bro¬ moiminodwubenzylu, otrzymanego jak w przykla¬ dzie I, rozpuszcza sie w 700 ml ksylenu, dodaje 66 g polikaprolaktamu i 35 g bezwodnego wegla- 20 nu potasu i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez okolo 8 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyj¬ nej odsacza sie osad, a przesacz poddaje dziala¬ niu gazowego amoniaku w temperaturze okolo 90°C. Wykrystalizowany produkt po oziebieniu od- 25 sacza sie, przemywa woda w celu usuniecia chlor¬ ku amonu i krystalizuje z roztworu wodno-meta¬ nolowego. Wydajnosc czystego 5-karbamylo-5H- -dwubenzo/b, f/azepiny o temperaturze topnienia 190—191°C wynosi 22,4 g (85% wydajnosci teore- 30 tycznej).Przyklad III. 33,7 g 5-chlorokarbonylo-10- -bromoiminodwubenzylu, otrzymanego jak w przy¬ kladzie I, rozpuszcza sie w 700 ml ksylenu, doda¬ je 60 g polikaprolaktamu i 28 g bezwodnego we¬ glanu sodu i ogrzewa mieszanine w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 7 godzin. Po oziebieniu od¬ sacza sie osad, a przesacz zateza pod zmniejszo- nym cisnieniem do objetosci 100 ml. Wykrystali¬ zowany produkt po oziebieniu odsacza sie i su- szy. Nastepnie rozpuszcza sie w 200 ml 3-N me¬ tanolowego roztworu amoniaku i ogrzewa w auto¬ klawie w temperaturze 80—90°C w ciagu 3 go¬ dzin. Wykrystalizowana po oziebieniu 5-karbamy- lo-5H-dwubenzo/b, f/azepine odsacza sie i prze¬ mywa woda. Z zatezonego przesaczu otrzymuje sie drugi rzut produktu. Laczna wydajnosc — 19,5 g (83% wydajnosci teoretycznej). 45 50 55 PLPublished: November 29, 1972 IC. 12 p, 5 MKP C 07 d, 41/08 UKD Inventors of the invention: Andrzej Rudnicki, Danuta Krementowska, Antoni Osowski, Henryk Rozentalski, Teresa Szczepkowska Patent owner: Starogardzkie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard-Gdanski (Poland) Manufacturing method 5-Carbamyl-5H-dibenzo (b) azepine The invention relates to a process for the preparation of 5-carbamyl-5H-dibenzo (b) azepine (I) for use as an anti-epileptic drug. NRF Patent No. 1,136. 707 is known for the preparation of 5-carbamoyl-5H-dibemzo (b, f) azepine by treating 5H-dibenzo (b, f) azepine (iminostilbene) with phosgene, amidating the resulting 5-chlorocarbonyliminostilbene and crystallizing 5 -carbamyl-5H-dibenzo (b, f) azepine from ethanol and benzene. The intermediate for this synthesis of ¦— \ iminostilbene - is obtained (as described in the NRF Patent No. 1.056.133) from iminodubenzyl by substitution with acylating acid or chloroformic acid ester, followed by bromination, e.g. formation of a double bond between carbon atoms 10 and 11 by drawing off the hydrogen bromide with colidine or a hydroalcoholic solution of potassium hydroxide and subsequent saponification of the nitrogen protecting group. Other methods of obtaining iminostilbene are also known, such as the method of direct dehydration of iminodubenzyl with the use of a palladium catalyst (R. Huisgen, E. Laschtuvka, F. Bayerlein, Chem. Ber. 93 (1960), 392 and P. N. Craig et al., J. Org. Chem. 26 (1961), 135) and the method of dehydrogenation with the simultaneous enlargement of the ring of 9-hydroxymethyl acridate (ED Bergmann and M. Rabinoyitz, J. Org. Chem. 25 (1960), 827 and PN Craig et al. J. Org.Chem. 26 (1961), 135). These methods do not represent technological value. On the other hand, the method of producing 5-carbamyl-5H-dibenzo (b, f) -azepine, known from the above-cited German patents, presents great difficulties on a technical scale, related, for example, to the use of UV radiation as a bromination accelerator. A further inconvenience is the large number of phase transitions associated with the isolation of intermediate products, which in effect reduces the final efficiency of the process and complicates the equipment solutions. It was found that the synthesis of 5-carbamyl-5H-dibenes / b , f / azepines can be simplified - by omitting the phase of iminostilbene synthesis and the related transitions, especially the need to temporarily block the nitrogen atom of the azepine ring by acylation and the associated saponification activity of the acyl group after the formation of a double bond in position 10, 11 through a compound not described so far, 5-chlorocarbonyl-10-25-bromo-iminodubenzyl (formula 3). The method according to the invention on 10, 11-dihydro-5H-dibenzo (b), f (azepine (iminodubenzyl) of formula 2 works with phosgene and the resulting 5-chlorocarbonylimiminodubenzyl is brominated with a selectively brominating agent to obtain 10-bromine 6480264802 3m-5-morocarbonylimiminodubenzyl, from which HBr is consumed and as a result a double bond is formed between carbon atoms 10 and 11 in the azepine ring. The removal of the hydrogen bromide can take place in the presence of polyamides. In this case, the resulting intermediate is then amidated with ammonia to give the compound of formula 1. HBr stripping and amidation can also be carried out simultaneously with ammonia. It has been found that by treatment with a selectively brominating agent, , preferably 1,3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoin, 5-chlorocarbonylimiminodubenzyl obtained in the known manner gives 5-chlorocarbonyl-10-bromoiminodubenzyl, which can be easily isolated in crystalline form. This compound, after recrystallization from carbon tetrachloride, has a melting point of 128 ° -129 ° C and its composition has been confirmed by elemental analysis. ..... It has surprisingly been found that the chlorine of the chlorocarbonyl group of this compound is relatively little reactive, so that the dehydrobromination reactions can be carried out without fear of substitution, and the introduction of the amino group requires specific conditions. Also, with the action of ammonia in the environment of aromatic hydrocarbons, preferably benzene, at a temperature of 80-130 ° C, it is possible to simultaneously carry out the dehydrobromination reactions of 5-chlorocarbonyl-10-bromimino-dubenzyl in the 10, 11 position and the substitution of chlorine by the ami group ¬ new, with good yield 5-carbamoyl-5H-dibenzo / b, f / azepine ... ¦ ;. By the method of the invention, 5-carbamyl-5H-dibenzo (b, f) -azepine can also be obtained by making the double bond at position 10, 11 using polycaprolactan in the presence of neutral salt of weak acid and alkali metal base or alkaline earths, for example sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, etc. in an environment of inert organic solvents, in particular aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and subsequent introduction of ammonia gas into the reaction mixture. 19.5 g of iminodubenzyl are dissolved in 100 ml of toluene, and the boiling solution is saturated with phosgene. After the evolution of hydrogen chloride has ceased, the solution is concentrated to about 1/5 of the volume and, after cooling the filtrate, the 5-chlorocarbonylimine dibenzyl which has separated out is filtered off. Yield 24.5 g, which is 95% of the theoretical amount. Melting point 120 ° -121 ° C. 25.8 g of 5-chlorocarbonylimidibenzyl are dissolved in 400 ml of carbon tetrachloride, 14.6 g of 3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin and 0.2 g of benzoyl peroxide are added and the mixture is boiled until the bromine disappears in the solution. . After cooling the reaction mixture, the dimethylhydantoin is filtered off, the solution is washed with water, concentrated to about 60 ml at a temperature below 60 ° C and, after cooling, the crystallized 5-chlorocarbonyl-10-bromimino-dubenzyl is filtered off. Yield 30 g (90% of theoretical yield). The melting point of the product after recrystallization is 128 ° -129 ° C. 33.7 g of 5-chlorocarbonyl-10-bromoiminodibenzyl in 500 ml of xylene are heated in an autoclave with ammonia gas for about 3 hours at a temperature of about 100 ° C. After cooling the reaction mixture, the separated inorganic salts are filtered off and the filtrate is concentrated to about 70 ml. The product which crystallizes out after cooling is filtered off and washed with dilute hydrochloric acid and then with water. After recrystallization from aqueous methanol solution, pure 5-carbamyl-5H-dibenzo (b) azepine was obtained, m.p. 190-191 ° C. Example II. 33.7 g of 5-chlorpcarbonyl-10-bromimino-dubenzyl, obtained as in Example I, are dissolved in 700 ml of xylene, 66 g of polycaprolactam and 35 g of anhydrous potassium carbonate are added and the mixture is heated to reflux for about 8 hours. After cooling the reaction mixture, the precipitate is filtered off and the filtrate is treated with ammonia gas at a temperature of about 90 ° C. After cooling, the product that crystallized out was filtered off, washed with water to remove the ammonium chloride and crystallized from the water-methanol solution. The yield of pure 5-carbamyl-5H-dibenzo (b, f) azepine with a melting point of 190-191 ° C is 22.4 g (85% of theoretical yield). Example III. 33.7 g of 5-chlorocarbonyl-10-bromoiminodubenzyl, obtained as in Example 1, are dissolved in 700 ml of xylene, 60 g of polycaprolactam and 28 g of anhydrous sodium carbonate are added and the mixture is heated under reflux while the about 7 hours. After cooling, the precipitate is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to a volume of 100 ml. After cooling, the crystallized product is filtered off and dried. It is then dissolved in 200 ml of 3N methanolic ammonia solution and heated in an autoclave at 80-90 ° C for 3 hours. The 5-carbamoyl-5H-dibenzo (b) crystallized on cooling, the f) azepine, is filtered off and washed with water. A second crop of product is obtained from the concentrated feed. Total yield - 19.5 g (83% of the theoretical amount). 45 50 55 PL