PL64480B1 - - Google Patents

Description

14.VII.1966 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 15.1.1972 64480 KI. 12 p, 10/10 MKP C 07 d, 91/42 Wlasciciel patentu: American Cyanamid Company, New Jersey (Stany Zjednoczone Ameryki) 'Sposób otrzymywania dl 6-fenyf0-2,3,5,6 -czterowodorohnldazo (2,1-bJ tiazolu na drodze racemtzacji izoffiefów optycznie* czynnych Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania dl e-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l— ^b] tiazolu na drodze izomeryzacji izomerów op- tycznie czynnych, a zwlaszcza d{+)6-fenylo-2,3,5,6- -czterowodoroimidazo [2,l^b) tiazolu, który stano- s wi izomer fizjologicznie nieczynny. Z uzyskanego racematu mozna nastepnie w znany sposób wy¬ osobnic d(+)6-fenyLlo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo [2,1—b] tiazol stanowiacy izomer fizjologicznie czynny. io W razie, gdyby bylo ix pozadane, sposób ten mozna równiez zastosowac do przeprowadzenia 1(+) 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo [2,1—b]- -tiazoilu w racemat.Zwiazek d(+) 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimida- 15 zo[2,l—b]tiazol jest trudny do racemizowania.Zwiazek ten nie racamizuje w kwasnych roztwo¬ rach, w (których wytwarza sie sól. Natomiast pod¬ czas ogrzewania do wysokich temperatur, a takze podczas ogrzewania w zasadowych roztworach roz- 20 puszczalników zawierajacych grupy hydroksylowe zwiazek ulega rozpadowi.Niespodziewanie stwierdzono, ze racemizacja za¬ chodzi z duza wydajnoscia, jezeli d(+) 6-fenylo- -2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l—ib] tiazol ogrzewa 25 sie z alkoholanem metalu alkalicznego, amidem metalu alkalicznego, wodorkiem metalu alkalicz¬ nego, butyloliteim lub fenylolitem w temperaturze 20°C—120°C. W zwiazkach tych metalem alkalicz¬ nym jest sód lub potas. Reakcje nalezy prowadzic 30 w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczal¬ nika takiego jak dwumetyloformamid lub dwume- tylosulfotlenek. Czas reakcji waha sie od kilktf minut do kilku godzin w zaleeznosci od dobranego zasadowego katalizatora racemizacji i rozpuszczal¬ nika.Racemizacja moze byc przeprowadzona w tem¬ peraturze nizszej jak i wyzszej, lecz nie sa one tak skuteczne jak wyzej omówione.Nastepujace przyklady ilustruja sposób otrzymy¬ wania racematu.Przyklad I. Przygotowuje sie mieszanine z 300 mg d(+) 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazot- [2,1—b] tiazolu, 20 ml sulfotlenku dwumetylu i 0,5 g 50% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym. Po odstaniu przez kilkanascie godzin w temperaturze pokojowej, zawiesine wlewa sie do wody i przez ekstrakcje mieszanina wody z chlorkiem metylenu otrzymuje sie dl 6-fenylo- -2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,1—to]tiazol. Ekstrakt chlorku metylenu suszy sie pod bezwodnym we¬ glanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze i dodaje roztwór chlorowo- doru w izopropanolu. Wytraca sie chlorowodorek, który odsacza sie. Otrzymuje sie 280 mg chloro1- wodorku o temperaturze topnienia 260°C—263°C.Produkt posiada skrecalnosc wlasciwa -(-10,5°, co oznacza, ze jest to w Okolo 95% zracemizowa- ny chlorowodorek dl 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoro- imidazo[2,il—b]tiazolu. 64 48064 480 Przyklad II. Mieszanine 200 mg d(+) 6-feny- lo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l—b]tiazolu i 50 mg trzeciorzedowego butanolanu sodowego ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze 100°C przez dwie godziny. Calosc pozostawia sie na kilkanas¬ cie godzin w temperaturze pokojowej, a nastep¬ nie produkt ekstrahuje sie mieszanina wody i chlorku etylenu. Nastepuje podzial produktu po¬ miedzy chlorek metylenu i wode. Oddziela sie warstwe chlorku metylenu, suszy sie nad bezwod¬ nym weglanem potasowym i mierzy skrecalnosc w polarymetrze! Skrecalnosc jest równa zeru, co swiadczy o pelnej racemizacji. Chlorek metylenu odparowuje sie a pozostalosc rozpuszcza w aceto¬ nie. Przez dodanie do roztworu niewielkiej ilosci roztworu chlorowodoru w izopropanolu otrzymuje sie chlorowodorek^ który odsacza sie. Wydajnosc wynosi 145 mg (62%) chlorowodorku dl 6-fenylo- -2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l—b]tiazolu o tempe¬ raturze topnienia 262°C.Przyklad III. Przygotowuje sie roztwór przez rozpuszczenie 200 mg trzeciorzedowego butanolanu potasowego w okolo 8 ml dwumetyloformamidu.Nastepnie dodaje sie 2 g d(+) 6-fenylo-2,3,5,6-czte- rowodoroimidazo[2,l^b]tiazolu. W trakcie rozpusz¬ czania sie aminy nastepuje oziebienie mieszaniny reakcyjnej.Po rozpuszczeniu osadu (okolo 10 minut) bada sie skrecalnosc roztworu. Wynosi ona 2°. Skrecal¬ nosc niezracemizowanego roztworu dla takiego sa¬ mego stezenia wynosi okolo 30°. Po 30 minutach mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody. Otrzy¬ muje sie 0,52 g wytraconej wolnej zasady stano¬ wiacej dl 6-ienylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l— —fo]tiaaol, który przesacza sie i przemywa woda.Temperatura topnienia wynosi 88°C—89°C. Dodat¬ kowa porcje produktu uzyskuje sie w rure a pola¬ rymetru oraz przez ekstrakcje przesaczów chlor¬ kiem metylenu.Wszystkie frakcje produktu laczy sie i przepro¬ wadza w chlorowodorek przez dzialanie na roz¬ twór acetonowy roztworem chlorowodoru w izo¬ propanolu. Wydajnosc chlorowodorku dl 6-fenylo- -2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l—b]tiazolu, o tem¬ peraturze topnienia 264°—266°C, wynosi 1,67 g, 68%.Przyklad IV. Przygotowuje sie zawiesine z 4 ml dwumetyloformamidu i 100 mg metanolanu so¬ dowego. Nastepnie w mieszaninie rozpuszcza sie 1 g d(+) 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l— —b]tiazolu. Osadza sie prawie nierozpuszczalny metanolan sodowy. Badanie klarownej górnej war¬ stwy cieczy w 2 decymetrowej rurce polarymetru daje odczyt +31°. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w lazni olejowej w temperaturze 108°C, przez szesc godzin. Skrecalnosc wynosi +13,5°, Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie przez nastepne szesc godzin w tej samej (temperaturze. Wówczas skre¬ calnosc wynosi +8Ó.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i prz?z ekstrakcje chlorkiem metylenu uzyskuje pro¬ dukt. Chlorek metylenu odparowuje sie a pozosta¬ losc przeprowadza w chlorowodorek acetonem i roztworem chlorowodoru w izopropanolu. Wydaj¬ nosc chlorowodorku dl 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodo- roimidazo[2,l—b]tiazolu o temperaturze topnienia 259°—263°C wynosi 0,46 g. Oznaczenie skrecalnosci wlasciwej wykazuje, ze produkt jest w 100% zra- cemizowany.Przyklad V. Przygotowuje sie zawiesine z 5 4 ml sulfotlenku dwumetylu i 100 mg metanolanu sodowego a nastepnie rozpuszcza w mieszaninie 1 g d(+) 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l— —b]tiazolu. Klarowna górna warstwa cieczy nad stosunkowo malo rozpuszczalnym metanolem so- 10 dowym ma skrecalnosc +34° (odczytana w 2 dcm rurce).Mieszanine ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze 108°C przez szesc godzin* Wówczas skrecalnosc spada do +8°40\ Po ogrzewaniu przez 15 nastepne szesc godzin wartosc skrecalnosci wyno¬ si +5°30\ Chlorowodorek otrzymuje sie jak w przy¬ kladzie IV. Wydajnosc wynosi 0,42 g produktu o temperaturze topnienia 259°—261°C. Oznaczenie skrecalnosci wlasciwej wykazuje, ze produkt jest 20 calkowicie zracemizowany.Przyklad VI. Na roztwór 2 g (9,8 milimoli) d (+) 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,1—b]- tiazolu w 20 ml benzenu dziala sie 2 ml (3,2 mi- limolami) roztworu otrzymanego przez rozpuszcze- 25 nie 1,6 mola butylolitu w 1 1 heksanu. Po dwu dniach z nad ciemnego osadu dekantuje sie ben¬ zen i odparowuje. Pozostaje 1,4 g lepkiego osadu.Osad przemywa sie trójetyloamina i rozpuszcza w acetonie. Przez dodanie niewielkiej ilosci roz- 30 tworu chlorowodoru w izopropanolu wytraca sie Chlorowodorek o temperaturze topnienia 257°— —260°C. Wydajnosc wynosi 200 mg. Skrecalnosc wlasciwa wynosi +6,3°, co wskazuje, ze produkt jest prawie calkowicie zracemizowany.Przyklad VII. Roztwór przygotowuje sie przez rozpuszczenie okolo 0,5 g amidku sodowego w 25 ml sulfotlenku dwumetylu. 1 ml tego roztworu dodaje sie do roztworu 1 g d(+) 6-fenylo-2,3,5,6- -czterowodoroimidazo[2,l—b]tiazolu w 8 ml sulfo¬ tlenku dwumetylu. Po kilku minutach skrecalnosc roztworu jest równa zeru.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i pro¬ dukt ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt chlorku metylenu przemywa sie woda i suszy nad bezwodnym weglanem potasowym. Po odparowa- 45 niu pozostaje 0,6 g dl 6-fenylo-2,3,5,6-czterowodo- roimidazo[2,l—b]tiazolu o temperaturze topnienia 87°—89°C. Rozpuszcza sie go w acetonie i dodaje niewielka ilosc roztworu chlorowodoru w izopro¬ panolu. Wytracony chlorowodorek przesacza sie i 50 przemywa acetonem. Chlorowodorek dl 6-fenylo- -2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l—b]tiazolu o tempe¬ raturze topnienia 264°—265°C.Przyklad VIII. Jesli w przykladach od I do VII jako material wyjsciowy stosuje sie 1(—) 6- 55 -fenylo-2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l—b]tiazol, to otrzymany produkt stanowi ten sam dl 6-fenylo- -2,3,5,6-czterowodoroimidazo[2,l—b]tiazol, jak otrzy¬ many z izomeru d(+). 35 40 60 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.