PL64263B1

PL64263B1 -

Info

Publication number: PL64263B1
Application number: PL122064A
Authority: PL
Original assignee: Sandoz Ag
Filing date: 1967-08-04
Publication date: 1971-10-30

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.XII.1971 64263 KI. 12 q, 14/04 MKP C 07 c, 59/26 UKD Wlasciciel patentu: Sandoz A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu bis-(p-chlorofenoksy)- -octowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów kwasu bis-(p-chlorofenoksy)- -octowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oz¬ nacza grupe 2-dwumetyloamino-2-metylo-l-propy- lowa, grupe o ogólnym wzorze 4, grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R! oznacza grupe pirolidyno- wa, piperydynowa, morfolinowa, anilinowa albo grupe dwualkiloaminowa lub N- alkiloanilinowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, a n oznacza liczbe calkowita 2—4, albo R oznacza grupe o ogólnym wzorze 3 lub 5, w których to wzorach R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, rodnik aralkilowy o 7—10 atomach wegla, rodnik fenylowy lub propargilowy albo grupe p-(p-chlorofenoksy)-etylowa. Wynalazek do¬ tyczy równiez wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami oraz ich czwarto¬ rzedowych zwiazków amoniowych.Sposób wedlug wynalazku, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6 lub 7, w których to wzorach R" oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, poddaje sie reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze ROH, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, pod¬ daje reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze ROH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wzgled¬ nie z alkoholanem o ogólnym wzorze ROMe, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Me ozna¬ cza atom metalu alkalicznego, po czym otrzymany 10 15 20 25 30 2 zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.Proces prowadzi sie korzystnie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6 lub 7 poddaje sie reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym ROH w srodowisku organicznego rozpuszczalnika, na przy¬ klad w benzenie, toluenie lub ksylenie i w obec¬ nosci nizszego alkoholanu metalu alkalicznego, zwlaszcza etanolanu sodu lub metanolanu sodu, w temperaturze 80—140°C w przypadku stosowania jako substratów zwiazków o ogólnym wzorze 6, a w temperaturze 110—140°C, korzystnie w tem¬ peraturze wrzenia roztworu reakcyjnego, gdy jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 7.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 8, w którym X ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie korzystnie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 9 traktuje sie srodkiem chlo¬ rujacym, na przyklad chlorkiem tionylu lub pie- ciochlorkiem fosforu, albo srodkiem bromujacym, na przyklad bromkiem tionylu lub pieciobromkiem fosforu, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak eter dwuetylowy lub czterowodorofuran, w tem¬ peraturze od 20°G do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej. Chlorowanie lub bromowanie mozna takze prowadzic bez rozpuszczalnika, jezeli stosuje sie w nadmiarze ciekly srodek chlorowcu¬ jacy. Przy chlorowaniu wzglednie bromowaniu ko- 6426364263 rzystnie jest dodawac katalityczne ilosci dwume- tyloformamidu.Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 8 podda¬ je sie nastepnie reakcji z alkoholem o wzorze ROH lub z alkoholem o wzorze ROMe, korzystnie w 5 srodowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, chloroform lub eter dwuetylo- wy, w temperaturze od 20 do —10°C, zwlaszcza w temperaturze od 5° do —10°C. W wyzszej tem¬ peraturze reakcja moze równiez zachodzic, ale ze 10 wzgledu na duze ilosci ciepla powstajacego pod¬ czas reakcji, nalezy roztwór reakcyjny chlodzic od zewnatrz.Jezeli reakcje prowadzi sie z alkoholem o ogól¬ nym wzorze ROH, wówczas wskazane jest, w celu 15 zwiazania uwalnianego chlorowcowodoru, dodawac do mieszaniny reakcyjnej albo nadmiar alkoholu o wzorze ROH, albo nieorganiczne zasady, na przyklad weglany metali alkalicznych, takie jak weglan potasowy lub zasady organiczne, takie jak 2Q pirydyna. Jako alkoholany o wzorze ROMe ko¬ rzystnie stosuje sie alkoholany potasu lub sodu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wyosabnia sie nastepnie z mieszaniny poreakcyjnej, ewentualnie po uprzed¬ nim odbarwieniu za pomoca wegla aktywowanego, przy czym stosuje sie znane sposoby wyosabniania, takie jak chromatografia, ekstrakcja lub tworze¬ nie soli, po czym zwiazki te oczyszcza sie na przy¬ klad przez przekrystalizowanie. Z soli otrzymy¬ wanych ewentualnie przy wyosabnianiu mozna uwalniac zasadowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 w znany sposób. Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna tez ewentualnie przeprowadzac w ich addycyjne sole z kwasami lub w czwarto¬ rzedowe zwiazki amoniowe.Zwiazki o ogólnym wzorze 6 wzglednie 7, sto¬ sowane jako zwiazki wyjsciowe, mozna wytwa¬ rzac w ten sposób, ze p-chlorofenolan metalu al¬ kalicznego, otrzymany przez dzialanie wodorkiem metalu alkalicznego na p-chlorofenol, a korzystnie 40 p-chlorofenolan sodu, traktuje sie estrem alkilo¬ wym kwasu dwuchlorooctowego lub estrem alki¬ lowym kwasu dwubromooctowego, wzglednie est¬ rem dwualkilowym kwasu dwubromomalonowego albo dwuchloromalonowego, przy czym grupy al- 45 kilowe w tych estrach maja po 1—4 atomy wegla.Reakcje te prowadzi sie w organicznym rozpusz¬ czalniku, na przyklad w dwuetyloacetamidzie, dwu- metyloacetamidzie lub dwumetyloformamidzie, w temperaturze 20—100°C. Przy wytwarzaniu zwiaz- 50 ków o ogólnym wzorze 7, reakcje nalezy prowa¬ dzic w temperaturze nie przekraczajacej 80°C.Zwiazki o wzorze 9 mozna wytwarzac w ten sposób, ze zwiazki o ogólnym wzorze 6 lub 7 trak¬ tuje sie mocnymi, nieorganicznymi zasadami, na 55 przyklad wodorotlenkiem sodowym lub potaso¬ wym, dajacymi rozpuszczalne w wodzie sole zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 9. Reakcje te prowadzi sie w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organiczne¬ go mieszajacego sie z woda, na przyklad w meta- 60 nolu, etanolu lub w cyklicznym eterze, takim jak dioksan lub czterowodorofuran, w temperaturze 20—100°C. Przy uzyciu alkoholi jako rozpuszczal¬ nika nalezy je rozcienczac dostateczna iloscia wo¬ dy, aby uniknac estryfikowania kwasów. Z otrzy- «5 30 35 manych w ten sposób soli uwalnia sie odpowied¬ nie kwasy przez dzialanie mocnym kwasem mine¬ ralnym, na przyklad kwasem solnym. Otrzymana przy tym ewentualnie pochodna kwasu malono- wego dekarboksyluje sie nastepnie w znany sposób.Stosowane jako materialy wyjsciowe alkohole o ogólnym wzorze ROH lub alkoholany o ogólnym wzorze ROMe sa przewaznie zwiazkami znanymi.Te zas z nich, które sa zwiazkami nowymi, moz¬ na wytwarzac metodami znanymi, jak to ponizej podano przykladowo. Nie znana dotychczas 4-hy- droksy-1 - [P-(p-chlorofenoksy)-etylo] - piperydyne mozna otrzymac przez reakcje 4-hydroksypipery- dyny z bromkiem lub jodkiem P-(p-chlorofenoksy)- -etylowym w organicznym rozpuszczalniku, na przyklad w nizszym alkoholu, takim jak metanol, w obecnosci czynnika wiazacego kwas, korzystnie w temperaturze wrzenia roztworu reakcyjnego, po czym produkt reakcji obrabia sie dalej w znany sposób.Równiez nie znana dotychczas 4-hydroksylo-l- -propargilopiperydyne mozna otrzymac przez re¬ akcje 4-hydroksypiperydyny z bromkiem lub jod¬ kiem propargilu w organicznym rozpuszczalniku, na przyklad w nizszym alkoholu, takim jak me¬ tanol, w obecnosci srodka wiazacego kwas, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia roztworu reak¬ cyjnego, po czym produkt reakcji przerabia sie dalej w znany sposób.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa zasadami w temperaturze pokojowej krystalicznymi lub oleistymi. Niektóre z nich maja asymetryczne atomy wegla, totez mo¬ ga byc otrzymywane w postaci optycznie czynnej.Optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna wytwarzac w ten sposób, ze albo otrzyma¬ ne wedlug wynalazku zwiazki racemiczne o ogól¬ nym wzorze 1 rozdziela sie w znany sposób na ich optyczne antypody, albo tez proces wedlug wynalazku prowadzi sie przy uzyciu optycznie czynnego alkoholu.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja takie zwiazki o wzorze 1, jak ester l-metylo-4-pipery- dylowy kwasu bis - (p-chlorofenoksy) - octowego, otrzymywany przez reakcje chlorku kwasem bis- -(p-chlorofenoksy)-octowego z 4-hydroksypipery- dyna, ester 0-morfolinowy kwasu bis-(p-chlorofe- noksy)-octowego, otrzymywany przez reakcje chlor¬ ku kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego z 4-(fr -hydroksyetylo)-morfolina, ester l-[Mp-chlorofe- noksy)-etylo]-piperydylowy kwasu bis-(p-chloro- fenoksy)-octowego, otrzymywany przez reakcje chlorku kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego z 4-hydroksy-l-[P-(p-chlorofenoksy)-etylo]-piperydy¬ na, ester l-propargilo-4-piperydylowy kwasu bis- (p-chlorofenoksy)-octowego, otrzymywany przez reakcje chlorku kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-oc- towego z 4-hydroksy-l-propargilopiperydyna, ester 2- dwumetyloamino- 2 -metylo-1-propylowy kwasu bis-(p-chlorofenóksy)-octowego, otrzymywany przez reakcje chloru kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octo- wego z 2-dwumetyloamino-2-metylo-l-propanolem, ester Y-dwumetyloaminopropylowy kwasu bis-(p- -chlorofenoksy)-octowego, otrzymywany przez re¬ akcje chlorku kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowe-64263 go z 3-dwumetyloamino-l-propanolem, ester P-ani- linoetylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego, otrzymywany przez reakcje estru metylowego kwa¬ su bis-(p-chlorofenoksy)-octowego z 0-anilinoeta- nolem, ester P-pirolidynoetylowy kwasu bis-(p- 5 chlorofenoksy)-octowego, otrzymywany przez re¬ akcje estru metylowego kwasu bis^(p-chlorofeno- ksy)-octowego z l-(P-hydroksyetylo)-pirolidyna, ester l-benzylo-4-piperydylowy kwasu bis-{p-chlo- rofenoksy)-octowego, otrzymywany przez reakcje 10 chlorku kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego z l-benzylo-4-hydroksypiperydyna, ester p-(N-etylo- anilino)-etylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octo- wego, otrzymywany przez reakcje estru metylowe¬ go kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego z N-ety- 15 lo-N-fenyloetanolamina, ester 1-metylo-4-piperydy¬ lowy kwasu bis-i(p-chlorofenoksy)-octowego, otrzy¬ mywany przez reakcje estru dwuetylowego kwa¬ su bis-(p-chlorofenoksy)-malonowego z 1-metylo- -4-hydroksypiperydyna, ester p-(l-metylo-2-piryli- 2o dynylo)-etylowy kwasu L-bis-(p-chlorofenoksy)- -octowego, otrzymywany przez reakcje chlorku kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego z L-l-me- tylo-2-(p-hydroksyetylo)-pirolidyna, ester 1-fenylo- -4-piperydylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octo- 25 wego, otrzymywany przez reakcje kwasu bis-(p- -chlorofenoksy)-octowego z l-fenylo-4-hydroksy- piperydyna oraz ester 3-chinuklidynolowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego, otrzymywany przez reakcje chlorku kwasu bis^(p-chlorofenoksy)-octo- 30 wego z 3-chinuklidynolem. Estry te przeprowadza sie ewentualnie w ich sole addycyjne z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.W celu wytwarzania soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami stosuje sie kwasy organicz- 35 ne lub nieorganiczne zwlaszcza kwasy dopuszczal¬ ne w lecznictwie, takie jak kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, benzoesowy, octowy, maleinowy, p-toluenosulfonowy lub benzenosulfo- nowy. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna prze- 40 prowadzac w ich czwartorzedowe pochodne amo¬ niowe, stosujac reakcje z chlorkami, jodkami lub bromkami alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub z nizszymi siarczanami dwualkilowymi o prostym lancuchu. 45 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich addycyjne sole z kwasami i czwartorzedowe zwiazki amonio¬ we wykazuja wyjatkowo korzystne wlasciwosci lecznicze. W szczególnosci obnizaja one silnie po- 50 ziom cholesteryny i poziom tluszczu we krwi. Ze zwiazków o ogólnym wzorze 1 wyróznia sie aktyw¬ noscia ester l-metylo-4-piperydylowy kwasu bis- -(p-chlorofenoksy)-octowego. W celu uzyskania za¬ danego skutku leczniczego nalezy stosowac dawke 55 dzienna w ilosci 4—30 mg na 1 kg ciezaru ciala, korzystnie 2—4 razy dziennie lub w postaci pre¬ paratu o dzialaniu opóznionym. Dla wiekszosci ssaków dawka dzienna 0,25—2 g, podawana 2—4 razy dziennie po 62,5 mg — Ig, stanowi ilosc nie- 60 zbedna przy leczeniu hypercholesteremii/hyperli- pemii.Kazdy z wyzej wymienionych, farmakologicznie skutecznych zwiazków moze byc stosowany na przyklad dojelitowo w postaci tabletek o nastepu- 65 jacym skladzie: 1—3% srodka wiazacego, na przy¬ klad tragantu, 3-^10% krochmalu, 2—10% talku, 0,25—1% stearynianu magnezowego, odpowiednia ilosc substancji czynnych i substancja wypelnia¬ jaca, na przyklad laktoza, do 100%.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej istote wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do papki skladajacej sie z 9,5 g wodorku sodowego (56% zawiesina w oleju mine¬ ralnym) i 250 ml dwumetyloacetamidu dodaje sie powoli, mieszajac, roztwór 25,6 g 4-chlorofenolu w 200 ml dwumetyloacetamidu i otrzymana mie¬ szanine miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°C. Do powstalego, klarownego roztworu dodaje sie 14,3 g estru metylowego kwasu dwuchloroocto- wego w 200 ml dwumetyloacetamidu i katalityczna ilosc jodku potasowego.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 17 go¬ dzin w temperaturze 20°C i nastepnie wstrzasa z 1 litrem wody lodowej. Po ekstrakcji eterem izopropylowym oddziela sie faze organiczna, plu¬ cze zimnym In roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, ponownie oddziela i suszy nad siarcza¬ nem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie olej o barwie brazowej, kry¬ stalizujacy po odstaniu. Po przekrystalizowamiu pozostalosci z metanolu otrzymuje sie ester mety¬ lowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego o tem¬ peraturze topnienia 54,5—55,5°C. 10 g p-hydroksyetylopiperydyny, 50 mg metano- lanu sodu i 10 ml toluenu miesza sie z 10 g estru metylowego kwasu bis-(p-chlorofenoksyoctowego) Otrzymana mieszanine ogrzewa sie liak powoli, ze destylacja przez kolumne Vigreux odbywa sie tyl¬ ko bardzo wolno. Gdy temperatura w glowicy ko¬ lumny osiagnie 110°C, chlodzi sie mieszanine re¬ akcyjna do temperatury 65°C i nastepnie odparo¬ wuje w odparowywaczu rotacyjnym w tempera¬ turze 65—70°C pod cisnieniem 12 mm Hg. Otrzy¬ many surowy produkt traktuje sie nadmiarem 20% wodnego roztworu kwasu winowego otrzymu¬ jac winian estru P-piperydynoetylowego kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego. Produkt plucze sie 50 ml zimnej wody i nastepnie uwalnia z niego zasade przez traktowanie 2 n roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrakcje dwuchlorometanem.Chlorowodorek tego zwiazku otrzymuje sie w ten sposób, ze wyciag dwuchlorometanowy suszy sie nad siarczanem magnezowym, roztwór odpa¬ rowuje i pozostalosc zobojetnia 10% roztworem chlorowodoru w alkoholu izopropylowym. Po prze- krystalizowaniu z mieszaniny acetonu z estrem dwumetylowym otrzymuje sie czysty, hygrosko- pijny chlorowodorek estru P-piperydynoetylowego kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego o tempera¬ turze rozkladu 80°C.Przyklad II. Mieszanine 14,4 g (0,151 mola) l-metylo-4-hydroksypiperydyny i 70 ml toluenu chlodzi sie w mieszaninie soli kuchennej z lodem do temperatury —5°C. Do ochlodzonej mieszaniny wkrapla sie mieszajac roztwór 25 g (0,076 mola) chlorku bis-(p-chlorofenoksy)-acetylu w 50 ml to¬ luenu, przy czym za pomoca chlodzenia od ze¬ wnatrz utrzymuje sie temperature roztworu re¬ akcyjnego miedzy —5° i 0oC. Po zakonczeniu7 wkraplania miesza sie dalej w ciagu 10 minut i nastepnie dodaje 50 ml wody z lodem i 75 ml nasyconego wolnego roztworu kwasnego weglanu potasowego, po czym rozdziela sie fazy. Faze or¬ ganiczna przemywa sie trzykrotnie 100 ml wody, 5 suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik. Po przekrystalizowaniu pozostalos¬ ci z etanolu, z dodatkiem wegla drzewnego w celu usuniecia zabarwionych produktów ubocznych, otrzymuje sie ester 1-metylo-4-piperydylowy kwa- 10 su bis-(p-chlorofenoksy)-octowego o temperaturze topnienia 92—93,6°C.Fumaran tego zwiazku wytwarza sie zobojetnia¬ jac wolna zasade kwasem fumarowym w metano¬ lu i przekrystalizowujac nastepnie z metanolu w 15 temperaturze —15°C. Produkt topnieje w tempe¬ raturze 100—112°C z objawami rozkladu.Chlorowodorek otrzymuje sie traktujac wolna zasade roztworem chlorowodoru w etanolu i prze¬ krystalizowujac otrzymany produkt z etanolu. Tern- 2° peratura topnienia produktu wynosi 158—159°C.Jodometylan otrzymuje sie traktujac wolna za¬ sade nadmiarem jodku metylu. Otrzymany pro¬ dukt po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 166—167°C. 25 Bromoetylan wytwarza sie traktujac roztwór za¬ sady w chlorku metylenu w temperaturze 0°C nadmiarem gazowego bromu metylu. Po przekry¬ stalizowaniu z etanolu otrzymany produkt topnie¬ je w temperaturze 195^-197°C. 80 Przyklad III. Mieszanine 15,8 g (0,12 mola) 4-(P-hydroksyetylo)-morfoliny i 100 ml toluenu chlodzi sie w kapieli z lodu i soli kuchennej do temperatury —5°C, po czym do ochlodzonej mie¬ szaniny wkrapla sie mieszajac roztwór 20 g (0,06 35 mola) chlorku bis-(p-chlorofenoksy)^acetylu w 50 ml toluenu, utrzymujac roztwór reakcyjny w temperaturze —5° do 0°C za pomoca zewnetrzne¬ go chlodzenia. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie dalej w ciagu 10 minut i nastepnie dodaje sie 40 50 ml wody z lodem i 75 ml nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodowego. Powstale fazy rozdziela sie, plucze faze organiczna 3 por¬ cjami po 100 ml wody, suszy nad siarczanem mag¬ nezowym i nastepnie odparowuje. Pozostalosc 45 przekrystalizowuje sie z cykloheksanu z dodatkiem wegla drzewnego, otrzymujac ester P-morfolino- etylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego o temperaturze topnienia 75—76,5°C.Przyklad IV. Mieszanine 30,45 g (0,3 mola) 50 4-hydroksypiperydyny, 20,6 g 0,15 mola) bezwod¬ nego weglanu potasowego, 5 g jodku potasowego i 300 ml metanolu ogrzewa sie na lazni wodnej do wrzenia pod chlodnica zwrotna i nastepnie traktuje roztworem 35 g (0,15 mola) bromku P-(p- 55 -chlorofenoksy)-etylowego w 100 ml metanolu.Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 64 godzin, nastepnie przesacza i odparowuje rozpuszczalnik.Do stalej pozostalosci dodaje sie 100 ml eteru naf- towego, odsacza i pozostalosc na saczku miesza z 700 ml destylowanej wody w celu wytworzenia zawiesiny. Zawiesine te odsacza sie, pozostalosc rozpuszcza w 400 ml chloroformu, suszy roztwór nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozo- 65 8 stalosc przekrystalizowuje sie z 250 ml heksanu i 80 ml octanu etylu i przesacza w obecnosci we¬ gla drzewnego przez celit, otrzymujac 4-hydro- ksy-l-(Mp-chlorofenoksy)-etylo]-piperydyne o tem¬ peraturze topnienia 111^112°C.Do roztworu 11,2 g (0,0438 mola) 4-hydroksy-l- lMp-chlorofenoksy)-etylo]-piperydyny w 1400 ml bezwodnego toluenu dodaje sie 4,5 g (0,044 mola) trójetyloaminy i miesza w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie do mieszaniny wkrapla roztwór 19 g (0,057 mola) chlorku bis-(p-chlorofenoksy-ace- tylu w 50 ml toluenu. Otrzymana mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 17 godzin w tempera¬ turze pokojowej, przesacza i przesacz ekstrahuje trzykrotnie 100 ml zimnego, 10% wodnego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego. Faze organiczna plucze sie jeszcze 3 porcjami po 100 ml wody i na¬ stepnie odparowuje do sucha. Otrzymany ester l-[P-(p-chlorofenoksy)-etylo]-4-piperydylowy kwa¬ su bisj(p-chlorofenoksy)-octowego topnieje w tem¬ peraturze 106,5—107°C.Przyklad V. Mieszanine 35,4 g (0,35 mola) 4-hydroksypiperydyny, 5 g jodku potasowego, 24,4 g (0,175 mola) (bezwodnego weglanu potasowe¬ go i 300 ml metanolu ogrzewa sie na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna i nastepnie traktuje kro¬ plami roztworu 41,7 g (0,35 mola) bromku propar- gilu w 60 ml metanolu. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin, przesacza i odparowuje prze¬ sacz. Pozostalosc przekrystalizowuje sie trzykrotnie z octanu etylu w obecnosci wegla drzewnego, otrzymujac 4-hydroksy-l-propargilopiperydyne o temperaturze topnienia 102,5—103,5°C.Do roztworu 11,5 g 4-hydroksy-l-propargilopipe- .. rydyny w 1200 ml bezwodnego eteru dwuetylowe- go wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 29 g chlorku bis-(p-chlorofenoksy)-acetylu w 60 ml bezwodnego eteru dwumetylowego. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin i nastepnie dodaje kilka kawal¬ ków lodu i traktuje mieszajac 75 ml 2 n wodnego roztworu weglanu sodowego. Faze organiczna od¬ dziela sie, plucze trzykrotnie 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymana pozostalosc w postaci gestego oleju rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci chloroformu i przesacza przez zel krzemionkowy. Zel krzemionkowy eluuje sie na¬ stepnie 1 litrem eteru naftowego, a po tym 1 lit¬ rem eteru izopropylowego i wreszcie 1 litrem benzenu.Rozpuszczalniki odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w bezwodnym eterze dwuetylowym.Przez roztwór eterowy przepuszcza sie gazowy chlorowodór i odsacza pozostaly osad. Osad ten przekrystalizowuje sie z octanu etylu w obecnosci wegla drzewnego, otrzymujac hygroskopijny chlo¬ rowodorek estru l-propargilo-4-piperydylowego kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego o tempera¬ turze topnienia 115,5—118°C.Przyklad VI. Mieszanine 23,4 g (0,2 mola) 2-dwumetyloamino-2-metylo-l-propanolu i 100 ml toluenu chlodzi sie do temperatury 0°C i nastep¬ nie traktuje, mieszajac, kroplami roztworu 33,15 g64263 (0,1 mola) chlorku bis-(p-chlorofenoksy)-acetylu w 40 ml toluenu. Po zakonczeniu wkraplania miesza¬ nine miesza sie dalej w cia_gu Vi godziny i nastep¬ nie przesacza. Przesacz ekstrahuje sie dwukrotnie 100 ml lOtyo wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego, faze organiczna przemywa trzykrotnie 100 ml wody, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w bez¬ wodnym eterze dwuetylowym i przez roztwór prze¬ puszcza gazowy chlorowodór. Otrzymany osad od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z 300 ml octanu etylu w obecnosci wegla drzewnego. Czysty chlorowodorek estru 2-dwumetyloamino-2-metylo- -1-propylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowe- go topnieje w temperaturze 148—148,5°C.Przyklad VII. Mieszanine 20,6 g (0,2 mola) 3-dwumetyloaminopropanolu-l- oraz 100 ml tolu¬ enu chlodzi sie do temperatury 0°C i mieszajac traktuje sie kroplami roztworem 33,15 g (0,1 mola) chlorku bis-(p-chlorofenoksy)-acetylu w 30 ml to¬ luenu. Po zakonczeniu wkraplania podwyzsza sie temperature mieszaniny do temperatury pokojo¬ wej i miesza dalej w ciagu 2 godzin, po czym przesacza sie, plucze przesacz dwukrotnie 100 ml zimnego, 10^/o wodnego roztworu kwasnego wegla¬ nu sodowego i trzykrotnie 100 ml nasyconego roz¬ tworu wodnego chlorku sodowego, suszy nad we¬ glanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w bezwodnym eterze dwuetylowym i przez roztwór przepuszcza gazowy chlorowodór.Pozostaly osad odsacza sie i przekrystalizowuje dwukrotnie z 750 ml octanu etylu w obecnosci wegla drzewnego. Otrzymuje sie chlorowodorek estru Y-dwumetyloaminopropylowego kwasu bis- -(p-chlorofenoksy)-octowego o temperaturze top¬ nienia 131,7—132°C.Przyklad VIII. 10 g P-anilinoetanolu, 50 mg etanolanu sodu i 10 ml toluenu miesza sie z 10 g estru metylowego kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-oc- towego i otrzymana mieszanine ogrzewa tak po¬ woli, ze destylacja w kolumnie Vigreux zachodzi bardzo wolno. Gdy temperatura w glowicy kolum¬ ny osiagnie 110°C, chlodzi sie mieszanine reakcyj¬ na do temperatury 65°C i odparowuje w wyparce obrotowej w temperaturze 65—70°C pod cisnieniem 1:2 mm Hg. Otrzymany produkt surowy chroma¬ tograf uje sie na zelu krzemionkowym, eluujac benzenem. Po odparowaniu benzenu otrzymuje sie ester P-anilinoetylowy kwasu bis-(p-chlorofeno- ksy)-octowego o temperaturze topnienia 91—96°C.Przyklad IX. Do mieszaniny 122 g (0,373 mo¬ la) estru metylowego kwasu bis- -octowego, 50 g (0,435 mola) l-(p-hydroksyetylo)- -pirolidyny i 200 ml benzenu dodaje sie miesza¬ jac 1 g metanolanu sodu. Powstala mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°C, nastepnie chlodzi do temperatury 15—20°C i traktuje 500 ml benzenu i 500 ml wody. Faze wodna ekstrahuje sie 500 ml benzenu, laczy fazy organiczne, plucze je dwukrotnie 500 ml wody i odparowuje w odparowywaczu rotacyjnym. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 200 ml izopropanolu, chlodzi roztwór do temperatury 5°C i mieszajac traktuje 11% roztworem chlorowodoru w izopro¬ panolu do otrzymania wartosci pH=l. Otrzymana 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10 mieszanine przesacza sie i przesacz utrzymuje w ciagu 17 godzin w temperaturze —5°C. Wytracony przy tym osad odsacza sie i ogrzewajac pod chlodnica zwrotna miesza z 50 ml ligroiny, a na¬ stepnie przesacza i pozostalosc na filtrze miesza w temperaturze 20°C z 100 g czterochlorku wegla.Po przesaczeniu jako pozostalosc otrzymuje sie chlorowodorek estru fl-pirolidynoetylowego kwa¬ su bis-(p-chlorofenoksy)-octowego o temperaturze topnienia 115—130°C.Przyklad X. Do mieszaniny 38 g (0,2 mola) l-benzylo-4-hydroksypiperydyny, 22 g (0,22 mola) trójetyloaminy i 100 ml toluenu dodaje sie mie¬ szajac w temperaturze 20—25°C roztwór 66 g (0,2 mola) chlorku bis-(p-chlorofenoksy)-acetylu w 200 ml toluenu. Mieszanine miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°C i chlodzi do temperatury 5°, a nastepnie dodaje 500 ml wody.Po ekstrakcji fazy wodnej 500 ml benzenu pola¬ czone fazy organiczne plucze sie kolejno 500 ml 1 n roztworu kwasu solnego, 1 litrem wody i 200 ml 5% wodnego roztworu kwasnego wegla¬ nu sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje w wyparce obrotowej pod cisnie¬ niem 100 mm Hg. Pozostalosc przekrystalizowuje sie najpierw z 300 ml metanolu, a nastepnie z 500 ml metanolu, otrzymujac hygroskopijny ester l-benzylo-4-piperydylowy kwasu bis-(p-chlorofe- noksy)-octowego o temperaturze topnienia 47— --*9°C.Przyklad XI. Do mieszaniny 163 g (0,5 mo¬ la) estru metylowego kwasu bis-(p-chlorofenoksy- octowego), 83 g (0,5 mola) etylo-N-fenyloetanolo- aminy i 1000 ml toluenu dodaje sie mieszajac 2 g metanolanu sodowego i otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 120°C i nastepnie chlodzi do 20°C. Po dodaniu 500 ml benzenu i 500 ml wody miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut, po czym oddziela sie faze or¬ ganiczna, przemywa ja dwukrotnie 500 ml wody i odparowuje w wyparce obrotowej pod cisnieniem 100 mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml izopropanolu, roztwór chlodzi do temperatury 5°C i przesacza. Pozostalosc na saczku przemywa sie 200 ml zimnego izopropanolu i rozpuszcza w 500 ml izopropanolu. Otrzymany roztwór w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna traktuje sie w ciagu 10 minut 10 g wegla drzewnego, chlodzi, przesacza i przesacz pozostawia na okres 2 tygodni w tem¬ peraturze pokojowej, przy czym powstaje krysta¬ liczny osad. Organiczny rozpuszczalnik oddziela sie przez dekantacje, krystaliczny osad rozciera w mozdzierzu i w temperaturze pokojowej miesza z 500 ml izopropanolu. Po odsaczeniu i przemyciu czesci stalej 200 ml izopropanolu otrzymuje sie ester p- rofenoksy)-octowego o temperaturze topnienia 56—60°C.Przyklad XII. 24,5 g wodorku sodowego, otrzymanego z 43,3 g 56,7% zawiesiny wodorku so¬ dowego w oleju mineralnym i wymycie oleju mine¬ ralnego eterem naftowym o niskiej temperaturze wrzenia, miesza sie z 1500 ml dwumetyloacetamidu w celu wytworzenia zawiesiny. Zawiesine te chlodzi sie do temperatury 0°C i traktuje 141,4 g (1,1 mola)64263 11 p-chlorofenolu, przy czym predkosc dodawania reguluje sie tak, aby temperatura nie byla wyz¬ sza niz 10°C, stosujac mieszanine chlodzaca z lodu i soli kuchennej. Po dodaniu calej ilosci p-chlo¬ rofenolu miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny 5 i przerywa chlodzenie, po czym do mieszaniny do¬ daje sie szybko 159 g (0,5 mola) dwubromomalo- nianu dwuetylu, zezwalajac na podwyzszenie sie temperatury do okolo 32°C. Nastepnie miesza sie w ciagu 88 godzin, po czym odparowuje sie pod 10 zmniejszonym cisnieniem ZU rozpuszczalnika i do pozostalosci dodaje 1500 ml octanu etylu. Po dwu¬ krotnym przeplukaniu 1500 ml wody plucze sie dwukrotnie 750 ml 2n wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i oddziela faze organiczna, suszy 15 ja nad siarczanem magnezowym, przesacza i od¬ parowuje do sucha. Po przekrystalizowaniu pozo¬ stalosci z 94% etanolu, otrzymany czysty ester dwumetylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-malono- wego topnieje w temperaturze 48—50°C. 20 Do mieszaniny 65 g (0,157 mola) estru dwuety- lowego kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-malonowego, 36 g (0,314 mola) 1-metylo-4-hydroksypiperydyny i 300 ml toluenu dodaje sie mieszajac 1 g meta- nolanu sodowego. Otrzymana mieszanine poddaje 25 sie destylacji pod cisnieniem atmosferycznym, az do osiagniecia przez destylujaca mieszanine tem¬ peratury 120°C, po czym chlodzi sie pozostalosc do temperatury 50°C, dodaje 300 ml benzenu, chlodzi do temperatury 20°C i rozciencza 300 ml 30 wody. Oddziela sie faze organiczna i ekstrahuje faze wodna 300 ml benzenu. Fazy organiczne la¬ czy sie, plucze dwukrotnie 300 ml wody i odpa¬ rowuje w wyparce obrotowej pod cisnieniem 100 mm Hg. Pozostalosc przBkrystalizowuje sie z jg 200 ml izopropanolu i odsacza otrzymane krysz¬ taly w temperaturze !5°C. Po przemyciu 100 ml izopropanolu i 50 ml eteru naftowego otrzymuje sie ester l-metylo-4-piperydylowy kwasu bis-(p- -chlorafenoksy)-octowego o temperaturze topnie- 40 nia 93—95°C.Przyklad XIII. Mieszanine 2,50 g (0,022 mo¬ la) L-l-metylo-2-(P-hydroksyetylo)-pirolidyny, 2,50 g (0,025 mola) trójetylóaminy i 10 ml toluenu chlo¬ dzi sie do temperatury 0°C. Do ochlodzonej mie- 45 szaniny wkrapla sie roztwór 9,9 g (0,03 mola) chlorku bis-(p-chlorofenoksy)-acetylu w 55 ml to¬ luenu, przy czym predkosc reakcji reguluje sie tak, aby temperatura reakcji nie byla wyzsza niz 5°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie 50 otrzymana mieszanine w ciagu nocy w tempera¬ turze 20°C i nastepnie dodaje 50 ml chloroformu i ekstrahuje 50 ml 10% wodnego roztworu we¬ glanu sodowego. Organiczna faze suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje. Otrzymuje 5g sie ester fMl-metylo-2-pirolidynylo)-etylowy kwa¬ su Li-bis-(p-chlorofenoksy)-octowego w postaci ge¬ stego oleju.Fumaran tego zwiazku otrzymuje sie w ten spo¬ sób, ze oleista zasade traktuje sie metanolowym w roztworem kwasu fumarowego, dodaje eteru dwuetylowego w celu wytracenia soli, która po przetorystalizowaniu z mieszaniny 1:1 metanolu i eteru dwuetylowego topnieje w temperaturze 149—150,5°C. w 12 Przyklad XIV. Mieszanine 8,80 g (0,05 mo¬ la) l-fenylo-4-hydroksypiperydyny, 6,0 g (0,06 mo¬ la) trójetylóaminy i 20 ml toluenu chlodzi sie do temperatury 0° i do ochlodzonej mieszaniny wkra¬ pla roztwór 19,8 g (0,06 mola) chlorku bis-(p-chlo- rofenoksy)-acetylu w 50 ml toluenu, przy czym predkosc dodawania reguluje sie tak, aby tempe¬ ratura reakcji nie byla wyzsza niz 5°C. Po zakon¬ czeniu dodawania mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze 20°C, po czym dodaje sie 300 ml chloroformu i dwukrotnie ekstrahuje 100 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodowego. Faze organiczna suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu w temperaturze —i5°C, otrzymujac ester l-fenylo-4-piperydylowy kwasu bis-(p-chlorofeno- ksy)-octowego o temperaturze topnienia 117— —119,5°C.Przyklad XV. Do roztworu 3,80 g (0,03 mo¬ la) 3-chinuklidynolu w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie 3,50 g trójetylóaminy i 10,0 g chlorku bis-(p-chlorofenoksy)-acetylu w 10 ml chlorku me¬ tylenu, przy czym utrzymuje sie temperature re¬ akcji 0—5°C. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 300 ml chloroformu i powstala mieszanine dwu¬ krotnie ekstrahuje 100 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodowego. Faze organiczna suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje. Po przekry- stalizowaniu pozostalosci z mieszaniny 1 : 1 ben¬ zenu i cykloheksanu otrzymuje sie ester 3-chinu- klidynolowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego o temperaturze topnienia 114—115°C. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe 2-dwumetylo- amino-2-metylo-l -propylowa, grupe o ogólnym wzorze 4, grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Rx oznacza grupe pirolidynowa, piperydynowa, mor- folinowa albo grupe dwualkiloaminowa lub N-al- kiloanilinowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, a n oznacza liczbe calkowita 2—4, albo R oznacza grupe o ogólnym wzorze 3 lub 5, w których to wzorach R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik aralkilowy o 7—10 atomach wegla, rodnik fenylowy albo propargilo- wy lub grupe P-(p-chlorofenóksy)-etyIowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6 lub 7, w których to wzorach R" oznacza rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze ROH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo zwiazek o ogól¬ nym wzorze 8, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, poddaje rekacji z alkoholem o ogól¬ nym wzorze ROH, w którym R ma wyzej podane znaczenie albo z alkoholanem o ogólnym wzorze ROMe, w którym R ma wyzej podane znaczenie, zas Me oznacza atom metalu alkalicznego, po czym otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie przeprowa¬ dza sie ewentualnie w den addycyjne sole z kwa¬ sami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.64263 13 20

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 6 lub 7 z al¬ koholem o wzorze ogólnym ROH prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku i w obecnosci niz¬ szego alkoholanu metalu alkalicznego. 5

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 6 z alkoho¬ lem prowadzi sie w temperaturze 80—140°C, zas reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 7 z alkohola¬ nem w temperaturze 110—140°C. 10

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 8, w któ¬ rym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, otrzy¬ many przez chlorowanie lub bromowanie zwiazku o wzorze 9 w obecnosci katalitycznej ilosci dwu- 15 metyloformamidu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 8 z alkoho¬ lanem prowadzi sie w organicznym rozpuszczal¬ niku.

6. Sposób wedlug zastrz. 3 i 5, znamienny tym, ze jako alkoholan stosuje sie alkoholan potasowy lub sodowy.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)- 25 -octowego poddaje sie reakcji z P-hydroksyetylo- piperydyna i otrzymany ester P-piperydynoetylo- wy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego ewen¬ tualnie przeprowadza sie nastepnie w jego addy¬ cyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.

8. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego poddaje sie reakcji z l-metylo-4-hydroksypipery- dyna i otrzymany ester 1-metylo-4-piperydylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego, ewentual¬ nie przeprowadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.

9. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, 40 ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego poddaje sie reakcji z 4-(P-hydroksyetylo)-morfoli- na i otrzymany ester P-morfolinoetylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego ewentualnie prze¬ prowadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amo¬ niowe.

10. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego poddaje sie reakcji z 4-hydroksy-l-[P-(p-chlorofe- 50 noksy)-etylo]-piperydyna i otrzymany ester l-[P-(p- chlorofenoksy)-etylo]-4-piperydylowy kwasu bis- -(p-chlorofenoksy)-octowego ewentualnie przepro¬ wadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwa¬ sami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe. 55

11. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym* ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego poddaje sie reakcji z 4-hydroksy-l-propargilopipe- rydyna i otrzymany ester l-propargilo-4-piperydy¬ lowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego ewen- 60 tualnie przeprowadza sie nastepnie w jego addy¬ cyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiaz¬ ki amoniowe.

12. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego 65 35 14 poddaje sie reakcji z 2-dwumetyloamino-2-metylo- -1-propanolem i otrzymany ester 2-dwumetylo- amino-2-metylo-l-propylowy kwasu bis-(p-chloro- fenoksy)-octowego ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.

13. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego poddaje sie reakcji z 3-dwumetyloamino-l-propa- nolem i otrzymany ester Y-dwumetyloaminopro- pylowy kwasu bis - (p-chlorofenoksy) - octowego ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.

14. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)- -octowego poddaje sie reakcji z P-anilinoetanolem i otrzymany ester P-anilinoetylowy kwasu bis-(p- -chlorofenoksy)-octowego ewentualnie przeprowa¬ dza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwa¬ sami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.

15. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)- -octowego poddaje sie reakcji z Mfl-hydroksyety- lo-)-pirolidyna i otrzymany ester P-pirolidynoety- lowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego ewen¬ tualnie przeprowadza sie nastepnie w jego addy¬ cyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiaz¬ ki amoniowe.

16. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego poddaje sie reakcji z l-benzylo-4-hydiroksypipery- dyna i otrzymany ester l-benzylo-4-piperydylowy kwasu bis-{p-chlorofenoksy)-octowego ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amo¬ niowe.

17. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)- -octowego poddaje sie reakcji z N-etylo-fenyloeta- noloamina i otrzymany ester P- -etylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.

18. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze ester dwuetylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)- -malonowego poddaje sie reakcji z l-metylo-4- -hydroksypiperydyna i otrzymany ester 1-metylo- -4-piperydylowy kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-oc- towego ewentualnie przeprowadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwarto¬ rzedowe zwiazki amoniowe.

19. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego poddaje sie reakcji z L-l-metylo-2-(p-hydroksy- etylo)-pirolidyna i otrzymany ester p-(l-metylo- -2-pirylidyno)-etylowy kwasu L-bis-{p-chlorofeno- ksy)-octowego ewentualnie przeprowadza sie na¬ stepnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.

20. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-octowego poddaje reakcji z l-fenylo-4-hydroksypiperydyna i otrzymany ester l-fenylo-4-piperydylowy kwasu64263 15 bis-(p-chlorofenoksy)-octowego ewentualnie prze¬ prowadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.

21. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 i 6, znamienny tym, ze chlorek kwasu bis-(p-chlorofenoksy)-oc- 16 towego poddaje sie reakcji z 3-chinukliidynolem i otrzymany ester 3-chinuklidynolowy kwasu bis- -(p-chlorofenoksy)-octowego ewentualnie przepro¬ wadza sie nastepnie w jego addycyjne sole z kwa¬ sami lub w czwartorzedowe zwiazki amoniowe. CL- CL- rs WZtiR 1 IAIZÓR 4 CH-COOR I R2 INZÓR 5 (CH2)n Ry , WZÓR 2 I R2 WZÓR 3 CL -/V, CL- rs-a COOR" ;h-cddr" c; CL-/ \{/ CL-^^-O/ TD0R MZCR 6 WZÓR 7 CL .TV. -D. CL-/V rHCDX r\o CL- CL- CHCDDH WZtiR 8 IAIZÓR 9 PZG w Pab. zam. 1576-71, nakl. 250 egz. PL PL