PL64168B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 12.IV.1968 (P 126 402) 10.XI.1971 64168 KI. 12 p, 4/05 MKP C 07 d, 93/14 UKD Twórca wynalazku: Stefan Marcinkiewicz Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania soli -piperazynylo-1]- propylo} Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia soli 10-{Y-[4-/P-hydroksyetylo/-piperazynylo-l]- -propylo}-3-trójfluorometylofenotiazyny, takich jak dwuchlorowodorek lub kwasny maleinian, znanego leku psychotropowego o dzialaniu na osrodkowy uklad nerwowy.Znany sposób otrzymywania zasady tego zwiaz¬ ku wedlug brytyjskiego opisu patentowego nr 833474 polega na ogrzewaniu 3-trójfluorometylofe- notiazyny z amidkiem sodowym i l-chloro-3-bro- mopropanem w roztworze toluenu, a nastepnie na ogrzewaniu produktu tej reakcji z l-/P-hydroksy- etylo/-piperazyna i jodkiem sodowym. Laczna wy¬ dajnosc tego procesu wynosi 19%. Podobny pro¬ ces podany jest w belgijskim opisie patentowym nr 567963, z tym ze zamiast jodku sodowego uzy¬ wa sie pylu miedzi.Wedlug brytyjskiego opisu patentowego nr 829246 dwuchlorowodorek tej zasady otrzymuje sie w^ kilkuetapowej syntezie. Najpierw 3-trójfluoro- metylofenotiazyne kondensuje sie z l-formylo-4/v- -chloropropylo/-piperazyna w obecnosci amidku sodowego w roztworze toluenu, nastepnie produkt kondensacji poddaje sie hydrolizie, po czym ogrze¬ wa sie z octanem (3-bromoetylu, a wreszcie pro¬ dukt hydrolizuje sie za pomoca kwasu solnego otrzymujac dwuchlorowodorek wymienionej zasa¬ dy. Metode te zmodyfikowal Anderson i wspólpra¬ cownicy [Azneimittel-Forsch., 12, 937 (1962)] sto¬ sujac tlenek etylenu zamiast octanu |3-bromoetylu. 10- {Y-[4-/P-hydroksyetylo/- -3-trójfluorometylofenotiazyny 2 Wedlug japonskiego opisu patentowego nr 4537 z 1958 roku zasade tego zwiazku otrzymuje sie przez redukcje l-/P-hydroksyetylo/-4-[a-10-/3-trój- fluorometylo/-fenotiazynylo]-tiopropionylopipera- 5 zyny za pomoca wodorku litowo-glinowego [C. A. 58, 10210 (1963)]. Metoda ta wymaga uzycia trudno dostepnego substratu, jakim jest tiopochodna oraz kosztownego srodka redukujacego.Wedlug opisu patentowego NRF nr 1095836 3- 10 -trójfluorometylofenotiazyne kondensuje sie z N-/ y-chloropropylo/-N'-/P-hydroksyetylo/-piperazyna, np. w ksylenie w obecnosci amidku sodowego. Me¬ toda ta jest jednak malo wydajna ze wzgledu na polimeryzacje pochodnych 3-/P-hydroksyetylo-pipe- 15 razynylo/-propanu o czym swiadcza prace T. Za¬ wiszy i L. Kuczynskiego, [Acta Poloniae Pharm. 22, 6, 477 (1965)] oraz H. L. Yale i F. Sowinskiego [J. Am. Chem. Soc, 84, 2039 (1960)]. Obok niskich wydajnosci wada omawianej metody jest to, ze 20 N-/Y-chloropropylo/-N,-/P-hydroksyetylo/-pipera- zyna jest zwiazkiem trudnym do otrzymania, po¬ niewaz moze byc oczyszczona jedynie przez de¬ stylacje w wysokiej prózni, w czasie której znacz¬ na jej czesc ulega polimeryzacji. 25 Stwierdzono, ze cytowane metody daja produkt z niska wydajnoscia, wynoszaca mniej niz 20% w stosunku do wyjsciowej 3-trójfluorometylofenotia- zyny.Okazalo sie, ze sole 10-{3-[4-/p-hydroksTetylenoA- to -piperazynylo-l]-propylo}-3-trójfluorometylofeno- 641683 64168 4 bezwodnym etanolu. Po dwóch dniach przechowy^ wania w temperaturze pokojowej roztwór zatezo- no pod zmniejszonym cisnieniem (2,0 mm Hg i wkroplono w ciagu 1 godziny do wrzacej mie- 5 szaniny zlozonej z 24 g 2-trójfluorometylofenotia- zyny, 120 ml toluenu i 8 g sproszkowanego wodo¬ rotlenku sodowego. Calosc ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia w ciagu 6 godzin oddestylowujac azeotropowo tworzaca sie w czasie reakcji wode, 10 a nastepnie ochlodzono do temperatury pokojowej, przemyto 3X50 ml wody i oddzielono czesc nie- przereagowanej 2-trójfluorometylofenotiazyny przez odsaczenie. Przesacz wysuszono 14 g bezwodnego siarczanu sodowego, odsaczono siarczan, a przesacz 15 ogrzewano do wrzenia z 2 g wegla aktywnego.Mieszanine przesaczono na goraco, ochlodzono do temperatury pokojowej i dodano 40 ml eteru na¬ syconego chlorowodorem.Wytracil sie surowy dwuchlorowodorek, który po 20 dwukrotnej krystalizacji z etanolu wazyl 7,8 g i wykazywal temperature topnienia 224—225°C; 2-trójfluorometylofenotiazyna zregenerowana przez odsaczenie i z lugów pokrystalizacyjnych wazyla 10,5 g. Wydajnosc dwuchlorowodorku w przelicze- 25 niu za przereagowana 2-trójfluorometylofenotiazy- ne wynosi 30%.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I, lecz uzywajac równowazna ilosc kwasu malei¬ nowego w metanolu zamiast chlorowodoru w ete- 80 rze, otrzymuje sie 57% wydajnosci teoretycznej kwasnego maleinianu 10-{v-[4-/3-hydroksyetylo/- -piperazy nylo-1 ] -propy lo -3-tró jf luorometylof eno- tiazyny o temperaturze topnienia 159—161°C. tiazyny mozna uzyskac ze znacznie wyzsza wy¬ dajnoscia wynoszaca 30—60% dodajac do roztwo¬ ru N-/Y-chloropropylo/-piperazyny nadmiaru tlen¬ ku etylenu. Nastepnie otrzymana mieszanine wkra- pla sie do wrzacego roztworu 2-trójfluorometylofe¬ notiazyny w obecnosci wodorotlenku metalu al¬ kalicznego, a po oziebieniu i odsaczeniu roztwór zadaje odpowiednim kwasem.Przyczyny otrzymywania wyzszych wydajnosci przy zastosowaniu metody wedlug wynalazku w porównaniu z metoda podana w opisie patento¬ wym NRF 1 095 836 nie sa znane. Wydaje sie, ze uzywany wedlug wynalazku roztwór zawierajacy produkty reakcji N-/Y-chloropropylo/-piperazyny z tlenkiem etylenu zawiera obok N-/v-chloropropy- lo/-N,-/p-hydroksyetylo/-piperazyny równiez inne zwiazki, dzialajace jako inhibitory polimeryzacji produktu glównego.Wedlug wynalazku do mieszaniny 2-trójfluoro¬ metylofenotiazyny, wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego i weglowodoru aromatycznego lub alifatycz¬ nego dodaje sie w temperaturze 80—160°C roztwór otrzymany przez zmieszanie N-/v-chloropropylo/- -piperazyny, tlenku etylenu i weglowodoru aro¬ matycznego lub alifatycznego. Po oziebieniu mie¬ szaniny poreakcyjnej i odsaczeniu nieprzereagowa- nej 2-trójfluorometylofenotiazyny roztwór osusza sie, np. za pomoca bezwodnego siarczanu sodowe¬ go, zadaje bezwodnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, ewentualnie w roztworze bezwodne¬ go rozpuszczalnika, a wytracona sól 10-{v-[4-/P-hy- droksyetylo/-piperazynylo-l]-propylo}-3-trójfluoro- metylofenotiazyny odsacza sie i oczyszcza w zna¬ ny sposób.Roztwór N-/v-chloropropylo/-piperazyny otrzy¬ muje sie przez zobojetnienie dwuchlorowodorku tego zwiazku, np. za pomoca wodorotlenku alka¬ licznego, w obecnosci rozpuszczalnika — weglowo¬ doru aromatycznego jak alifatycznego i odsacze¬ nie wytworzonej soli nieorganicznej. Wytwarzanie dwuchlorowodorku N-/Y-chloropropylo/-piperazyny jest podane w opisie patentowym nr 62289.Przyklad I. 12,5 g dwuchlorowodorku N-/y- -chloropropylo/-piperazyny dodano porcjami do 50 ml toluenu zawierajacego 13 g sproszkowanego wodorotlenku sodowego. Calosc mieszano w ciagu 30 minut, a nastepnie osad odsaczono. Do przesa¬ czu dodano 10 ml 50% roztworu tlenku etylenu w PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie paten to we 1. Sposób wytwarzania soli 10-{Y-[4-/|3-hydroksy- etylo/-piperazynylo-l]-propylo}-3-trójfluoromety- lofenotiazyny, znamienny tym, ze do mieszaniny

2. -trójfluorometylofenotiazyny, wodorotlenku meta¬ lu alkalicznego i weglowodoru aromatycznego lub alifatycznego dodaje sie w temperaturze 80—160°C roztwór otrzymany przez zmieszanie N-/v-chloro- propylo/-piperazyny, tlenku etylenu i weglowodo¬ ru aromatycznego lub alifatycznego, mieszanine po¬ reakcyjna oziebia sie i odsacza, przesacz osusza sie, zadaje bezwodnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, a wytracona sól odsacza sie i oczyszcza w znany sposób. 10 15 20 25 80 35 40 W.D.Kart. C/663/71, A4, 240 szt. PL PL