Pierwszenstwo: 08.IX.1965 Wegry Opublikowano: 10.XI.1971 63313 KI, 12 p, 9 MKP C 07 d, 91/32 UKO Wspóltwórcy wynalazku: Lajos Guczoghy, Maria Puklios Wlasciciel patentu: Chinoin Gyógyszer ss Vegysszeti Termckek Gyara, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkoksy- lowa lub aryloksylowa.Jak wiadomo 2-(4-tiazolilo)-benzimidazol i jego alkilopochodne maja zastosowanie do celów far¬ maceutycznych i weterynaryjnych (belgijski opis patentowy nr 599143).W celu wytworzenia tych znanych zwiazków poddaje sie. reakcji kwas tiazolo-4-karboksylowy z o-fenylodwuamina, tiaz'olo-4-aIdehyd z o-fenyleno- dwUamina lub chlorek kwasu 4-tiazolokarboksylo- wego z o-nitroanilina w obecnosci pirydyny, przy czym w tym ostatnim przypadku redukuje sie pro¬ dukt wodorem i poddaje procesowi zamkniecia pierscienia. Pochodne kwasu 4-tiazolokarboksylo- wego wytwarza sie przez odchlorowanie kwasu 2-chloro-4-tiazolokarboksylowego. W przypadku chlorku kwasu 4-tiazo'lokar'boksylowego, chloruje sie kwas 4-tiazolokarboksylowy.Znany jest równiez z opisu patentowego nr 49277 sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru na drodze reakcji nie- podstawionej chlorowcem pochodnej kwasu tiazoli- lokarboksyilowego z pochodna aniliny.Stwierdzono, ze stosujac sposób wedlug wyna¬ lazku mozna w prostszy sposób otrzymac znane po¬ chodne tiazolu o wzorze 1, a ponadto otrzymac no¬ we pochodne tiazolu o wzorze 1.Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza 10 15 20 25 30 atom chlorowca, grupe alkoksylowa lub aryloksy¬ lowa, maja zastosowanie w farmaceutyce i wete¬ rynarii.Zwiazki te stosuje sie jako wolne zasady lub w postaci soli biologicznie dopuszczalnych kwasów.Korzystnymi przykladami tych zwiazków sa chlo¬ rowcopochodne, zwlaszcza te, w których R oznacza chlor. Pochodna ta wykazuje bardzo dobre wlasci¬ wosci przeciwrobaczycowe i niska toksycznosc: sto¬ suje sie ja w ciagu 14 dni w dawkach 50 mg/kg w przypadkach syngamosis i innych typów robaczycy.Stosowany w doustnych dawkach 500 mg/kg w przypadku owiec i 1000 mg/kg w przypadku kró¬ lików i kurczat, nie wywolal zadnych efektów ubocznych. Stosowany doustnie w dawkach 150 mg/kg dla owiec byl skuteczny 94—100% przeciw szczepom Haemonchus contortus, Trichostrongylus spp., Nematodirus filicollis, Cesophagostum venulo- sum, Strongyloides papillosus. W przypadku szcze¬ pów Ostertagia spp., i Cooperial spp., stwierdzono skutecznosc 85%. W przypadkach Strongyilidosis u koni skuteczna byla doustna dawka 150 mg/kg. Po uplywie 1—3 dni po zakazeniu myszy, stosowano w ciagu 6 rdni 15 mg dawki doustne, które wstrzy¬ maly rozwój Trichinolles w miesniach. W przypad¬ ku Syngamosis u kurczat, po podaniu 0,5% zwiaz¬ ku do pokarmu, jajeczkowanie pasozytów zmniej¬ szylo sie.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym 63 31363 313 R1 oznacza grupe nitrowa lub aminowa, ze zwiaz¬ kami o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe reak¬ tywnej pochodnej kwasu karboksylowego, a hlg oznacza atom chlorowca, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 4, w którym R1 i hlg maja wyzej 5 podane znaczenie, a R8 oznacza grupe = O, = S lub = NH, ewentualnie redukuje sie grupe hlg do wodoru i/lub w przypadku, gdy R1 oznacza grupe nitrowa redukuje sie grupe nitrowa do grupy ami¬ nowej, po czym wytworzone zwiazki o wzorze 5, 10 w którym R8 ma znaczenie wyzej podane, a R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, poddaje sie cyklizacji i w przypadku, gdy w uzyskanym zwiaz¬ ku o wzorze 6 R4 oznacza atom chlorowca, ewentu¬ alnie przeprowadza sie grupe R4 w znany sposób is w grupe R.Pochodne tiazolu o wzorze 4 sa nowe. Stosuje sie je do celów farmaceutycznych lub weterynaryj¬ nych oraz jako substancje posrednie do wytwarza¬ nia innychzwiazków. 20 Stosowany jako substancja wyjsciowa zwiazek o wzorze 3 stosuje sie w postaci którejkolwiek reak¬ tywnej pochodnej kwasu karboksylowego, jak na przyklad w postaci halogenków, amidów, estrów, amidyn lub odpowiednich tio-pochodnych. Do wy- 25 twarzania zwTazków podstawionych chlorem sto¬ suje sie korzystnie chlorek kwasu karboksylowego.W pierwszym etapie procesu miesza sie równo- molowe ilosci zwiazków o wzorach 2 i 3, przy czym reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci roz- 30 puszczalnika organicznego, takiego jak toluen, ksy¬ len, nitrobenzen lub korzystnie, benzen. Czas reali¬ zacji wynosi 4—7 godzin, a temperature dobiera sie korzystnie tak, aby mieszanina reakcyjna wrzala, przy czym w zaleznosci od uzytego rozpuszczalnika 35 mozna równiez stosowac nizsze temperatury.W celu wyosobnienia zwiazków o wzorze 4 kry¬ stalizuje sie osad pozostaly po odparowaniu roz¬ puszczalnika, badz oczyszcza sie produkt przez roz¬ puszczenie go i stracenie. 40 W zwiazkach o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe nitrowa grupe te przeprowadzic mozna w grupe aminowa, przy czym reakcje prowadzi sie korzystnie wodorem w obecnosci katalizatora. Sto¬ sujac nikiel Raneya jako katalizator, redukcje pro- 45 wadzi sie selektywnie bez uwodorniania atomu chlorowca.O ile pozadane jest usuniecie atomu chlorowca w tym stadium, redukcje prowadzi sie wodorem w obecnosci palladu jako katalizatora. W ten sposób grupa nitrowa w pierscieniu benzenowym i atom chlorowca w pierscieniu tiazoiowym zostaja usunie¬ te w jednym etapie. Redukcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, na przyklad alkoholu takiego jak metanol. O ile produkt ma byc zastosowany do dalszych reakcji 55 chemicznych, na przyklad do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, wyosabnianie zwiazków o wzorze 4 jest zbedne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 nie zostaly dotych¬ czas opisane. Wytwarza sie je znanymi metodami, 60 na przyklad chlorek kwasu 2-chloro-4-tiazolokar- , boksylowego wytwarza sie droga chlorowania kwa¬ su 2-chloro-4-tiazolokarboksylowego.Nastepny etap procesu, cyklizacje zwiazków o wzorze 5 prowadzi sie w roztworze wodnym w sro- 65 50 dowisku kwasowym i/lub w obecnosci rozpuszczal¬ nika organicznego, takiego jak alkohol. Mozna rów¬ niez prowadzic reakcje bez stosowania rozpuszczal¬ nika w temperaturze 100°^120°C. W tym etapie zostaje usunieta grupa = O, = S lub = NH, w zaleznosci od rodzaju zwiazku wyjsciowego. Zwiazki o wzorze 6 sa cennymi nowymi produktami które stosuje sie przeciwko robaczycy, lecz równiez jako substancje wyjsciowe do wytwarzania nowych zwiazków znanymi metodami dzieki obecnosci wy¬ soce reaktywnej grupy chlorowcowej.W celu przeprowadzenia atomu chlorowca w zwiazku o wzorze 6 w grupe R, atom chlorowca przeprowadza sie w grupe alkoksyflowa droga reak¬ cji z alkoholanami, na przyklad z alkoholem me¬ talu alkalicznego lub ziem alkalicznych, a przez re¬ akcje z fenolanami otrzymuje sie grupy aryloksylo- we. Mozna jednak równiez przeprowadzic atom chlo¬ rowca w zwiazku o wzorze 6 w grupe hydroksylowa droga reakcji z wodorotlenkiem metalu alkaliczne¬ go, na przyklad z wodorotlenkiem sodowym lub potasowym, w grupe merkapto przez reakcje z siarczkami metalu alkalicznego lub amonowymi, w grupe tioalkilowa przez reakcje z tioaikoholanami metalu alkalicznego i w grupe aminowa droga reakcji z amidkami amonu lub metalu alkalicznego.Grupe aminowa przeksztalca sie ewentualnie znana metoda dwuazowania z zastosowaniem azotynów w grupe dwuazoniowa, która z kolei mozna hydro- lizowac do grupy hydroksylowej, redukowac do wo¬ doru lub przeprowadzac w inny niz wyjsciowy chlorowiec metoda Sandmeyera, badz poddac reak¬ cji z kwasem podfosforawjm w celu usuniecia gru¬ py dwuazoniowej.Chlorowiec zwiazany z pierscieniem tiazoiowym zwiazków o wzorze 6 jest bardzo ruchliwy, dzieki czemu moze byc podstawiony w lagodnych warun¬ kach reakcji, na przyklad w temperaturze wrzenia metanolu. Jako korzystny rozpuszczalnik stosuje sie metanol.Zwiazki o wzorze 6, w którym R4 oznacza atom chlorowca, mozna równiez przeprowadzac w znany 2-(4,-tiazolilo)^benzimidazol lub jego znane pochod¬ ne podstawione grupami alkilowymi. W tym celu zwiazki o wzorze 6 redukuje sie lub poddaje reakcji z czynnikami alkilujacymi. Korzystnie prowadzi sie ten etap droga uwodorniania 2-(2,-chloro-4,-tiazoli- lo)-benzimidazolu wodorem w obecnosci katalizato¬ ra, na przyklad palladu pod cisnieniem 4—5 atm. w temperaturze 70—li20o C.Stosujac jako skladnik aktywny nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie kompozycje farmaceutyczne lub weterynaryjne.Korzystnie jako skladnik aktywny stosuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru. Poza tym kompozycje te moga zawierac inne zwiazki, które moga byc równiez same farmaceutycznie aktywne.Kompozycje wystepuja w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego, doodbytniczego lub pozajeli¬ towego. Moga one zawierac czynniki slodzace, aro¬ matyzujace, barwiace i konserwujace. Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego wytwarza sie dowolna znana metoda produkowania kompo¬ zycji farmaceutycznych, takich j&k tabletki, drazet¬ ki, zawiesiny, roztwory, proszki lub granulki, kap-63 31S sutki, emulsje itp. Tabletki moga ewentualnie za¬ wierac nietoksyczne dodatki farmaceutyczne, takie jak czynniki zwiekszajace poslizg, wiazace, granu¬ lujace i rozkladajace, rozcienczalniki itp.Zawiesiny lub roztwory moga zawierac czynniki zawieszajace dyspergujace lub zwilzajace, konser¬ wujace, zageszczajace itp. Proszki i granulki moga zawierac czynniki zwilzajace i zawieszajace.Kompozycje farmaceutyczne moga równiez wy¬ stepowac w postaci czopków, które wytwarza sie przez zmieszanie zwiaaków aktywnych z odpowied¬ nim dodatkiem, takim jak maslo kakaowe lub gli¬ kole polietylenowe, oraz w postaci sterylnych pre¬ paratów do zastrzyków w roztworze wodnym lub zawiesinie albo w innym nietoksycznym i dopusz¬ czalnym pozajelitowo rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku.Do celów weterynaryjnych stosuje sie korzystnie proszek dodawany do pokarmu w postaci zawie¬ siny wodnej.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1 g 2-chloro-4-tiazolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 5,7 ml chlorku tionylu w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje sie mieszanine do stanu suchego otrzymujac chlorek kwasu 2-chlo- ro-4-tiazolokarboksylowego o temperaturze topnie¬ nia .1.14°—116° C. Produkt ten rozpuszcza sie w 15 ml benzenu, po czym dodaje sie 0,84 g o^nitroaniliny w 10 mi benzenu. Po 5-gOdzinnym gotowaniu i od¬ parowaniu do stanu suchego rozpuszcza sie goracy osad w 100 ml metanolu, dodaje wegla drzewnego i odsacza. Po odstaniu otrzymuje sie zólte krysztaly amidu kwasu N-(o-nitrofenylo)-2-chloro-4-tiazolo- karboksylowego o temperaturze topnienia 160°— 161° C.Analiza: N°/o = 14,84; Cl°/o = 12,96; S°/o = 11,44 (teoretycznie odpowiednio 14,84; 12,52; 11,30). Dal¬ sza ilosc produktu mozna otrzymac z roztworu ma¬ cierzystego.Przyklad II. 5 g amidu kwasu N-(o-nitro£eny- lo)-2-chloro-4-tiazolokarboksylowego rozpuszcza sie w 130 ml metanolu i uwodornia sie w obecnosci 2,5 g niklu Raneya. Po zaabsorbowaniu 1002 ml wodoru ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do wrze¬ nia i odsacza. Po odstaniu, odsaczeniu krysztalów, wymyciu ich metanolem i wysuszeniu otrzymuje sie amid kwasu N-(o-aminofenyto)-2-chloro-4-tiazoli- lo)-karboksylowego o temperaturze topnienia 148°— 150° C.Analiza: N°/o = 16,81; Cl°/o = 13,67 (teoretycznie odpowiednio 16,56; 13,97). Dalsza ilosc produktu mozna otrzymac z roztworu macierzystego.Przyklad III. 5 g amidu kwasu N-(nitrofeny- lo)^2-chloro-4-tiazolokarboksylowego rozpuszcza sie w 130 ml metanolu i uwodornia sie w obecnosci 2,5 g 6—8°/o palladu osadzonego na weglu drzew¬ nym pod cisnieniem 5 atm. w temperaturze 40° C.Po zaabsorbowaniu wodoru ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do wrzenia, po czym odsacza sie ja i ochladza otrzymujac krysztaly amidu kwasu N-(o- aminofenylo)-4-tiazo/lokarboksylowego o temperatu¬ rze topnienia 106°—109° C.Przyklad IV. 0,8 g amidu kwasu N-(o-amino- fenylo)-2-chloro-4-tiazolokarboksylowego rozpuszcza sie w mieszaninie 5 ml stezonego kwasu solnego i 5 ml wody i gotuje calosc w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie mieszanine reakcyjna, pro¬ dukt rozpuszcza sie w 10 ml wody, a nastepnie pH roztworu ustala sie na 6,5 przez dodanie weglanu 5 sodowego. Po odsaczeniu, wyplukaniu i wysuszeniu osadu otrzymuje sie ^-(fi^chloro^-tiazolilo^benzi- midazol. Po przekrystalizowaniu z octanu etylowe¬ go, produkt topi sie w temperaturze 210°-^13oC.Przyklad V. 1 g amidu kwasu N-(o-nitrofeny- 10 lo)-2-chlorotiazolokarboksylowego w 26 ml metano¬ lu uwodarnia sie w obecnosci 0,5 g niklu Raneya uzyskujac amid kwasu N^o-amtaofenylo)-2-chloro- 4-tiazolokarboksyiowego.Po dodaniu 5 ml stezonego kwasu solnego i 5 ml 15 wody gotuje sie mieszanine reakcyjna w ciagu 4 godzin/ po czym ochladza sie ja, a produkt w po¬ staci soli odsacza sie, rozpuszcza w 10 ml wody i straca po dodaniu weglanu sodowego w postaci wol¬ nej zasady. Po odsaczeniu, wyplukaniu i wysusze- 20 niu produktu otrzymuje sie 2-(2'-chloro-4,-tiazolilo)- benzimiclazol o temperaturze topnienia 210°—215° C.Analiza: C°/o = 51,09; H% = 2,63; N°/o = 17,68; Cl0/o = 15,18; S°/o = 13,82 (iteoretycznie odpowiednio 51,00; 2,56; 17,87; 13,62). 25 Przyklad VI. 2,5 g 2-(2'-chloro-4,-tiazolilo)- benzimidazolu uwodarnia sie w obecnosci 0,3 g pal¬ ladu osadzonego na weglu drzewnym w 150 ml wodnego etanolu pod cisnieniem 4—5 atm. w gora¬ cej kapieli wodnej. Po calkowitej absorpcji wodoru 30 katalizator odsacza sie, po czym ustala sie war¬ tosc pH na 6 przez dodanie kwasnego weglanu so¬ dowego. Po odsaczeniu osadu, wyplukaniu go i wy¬ suszeniu otrzymuje sie 2-(4,-tiazolilo)-benzimidazol o temperaturze topnienia 298°—301° C (krystalizacja 35 z octanu etylowego).Analiza: C°/o = 59,54; H% = 3,69; N*Vo = 21,04; S% = 15,98 (teoretycznie odpowiednio 59,68; 3,5 = 20,88; 15,93). Dalsza ilosc produktu otrzymac mozna z roztworu macierzystego.Przyklad VII. 2g 2-(2,-chloro-4,-tiazolilo)-ben- zimidazolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 16 ml metylanu sodowego w ciagu 10 godzin. Po ustaleniu wartosci pH na 3 kwasem solnym i odsa¬ czeniu oraz wysuszeniu straconych krysztalów otrzymuje sie 1,7 g chlorowodorku 2-(2,-metoksy-4'- tiazolilo)-benzimidazolu, który po przekrystalizowa¬ niu z etanolu topi sie w temperaturze 168^—"172° C.Analiza: C°/o = 46,5; H»/o = 4,31; N*»/o = 14,93; Cl°/o = 12,78; S% = 11,38 (teoretycznie odpowied¬ nio 46,3; 4,26; 14,75; 12,42; 11,125).Po rozpuszczeniu produktu w goracej wodzie i zalkalizowaniu otrzymuje sie wolna zasade o tem¬ peraturze topnienia 175°^176° C.Analiza: C% = 57,03; H°/o = 3,97; N°/o = 18,36; S*/o = 14,2 (teoretycznie odpowiednio: 57,1; 3,93; 55 18,3; 14,1). PL PL PL