PL63197B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 16.IV.1965 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 15. IX. 1971 63197 KI. 12 p, 9 MKP C 07 d, 49/36 UKD Twórca wynalazku: Clarece Stanley Rooney Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych l-hydroksyalkilo-2-fenylo-5(4)-nitroimidazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-hydroksyalkilo-2-fenylo-5(4) nitroimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, taki jak rod¬ nik metylowy, etylowy lub butylowy, rodnik fe- nylowy, ewentualnie podstawiony, nizsza grupe alkoksylowa lub alkilotio, taka jak grupa me- toksylowa, etoksylowa, propoksylowa, metylotio lub etylotio, atom chlorowca, takiego jak chlor, brom lub fluor, grupe nitrowa, grupe karboksy¬ lowa, taka jak grupa karbometoksylowa lub kar- boetoksylowa, grupe karboksyamidowa, cyjanowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, taka jak grupa metylo-, etylo- lub propylosulfonylowa, grupe a- cylowa, taka jak grupa formyIowa lub benzoilo- wa, albo nizsza grupe alkanoilowa, taka jak gru¬ pa acetylowa, propionylowa lub butyrylowa, a R2 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa.Zwiazki te maja wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie niektóre z nich sa skutecznymi srod¬ kami do zwalczania pierwotniaków, robaków i bakterii, a zwlaszcza przy leczeniu schorzen takich jak jelitowe zapalenie watroby, zakazenie rzesist- kiem i choroba pelzakowa, a niektóre sa równiez skuteczne przy leczeniu glistnicy i schorzen wy¬ wolywanych przez przywre i inne pasozyty.Znany sposób wytwarzania niektórych podsta¬ wionych pochodnych 2-fenylo-4(5) nitroimidazolu polega na bezposrednim hydroksyalkilowaniu 2-fe- nylo-4(5)-nitroimidazolu o ogólnym wzorze 2, w 2 którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a niektóre l-(2-hydroksyetylo)-2-alkilo-5-nitroirnidazole mozna wytwarzac przez redukcje 2-alkilo-4(5)-nitroimi- dazolu z tlenkiem etylenu w srodowisku nizszego 5 kwasu alifatycznego, takiego jak kwas mrówkowy lub octowy. Wada tych sposobów jest mala wy¬ dajnosc produktu, zas drugi z tych sposobów nie nadaje sie do wytwarzania zwiazków majacych w pozycji 2 pierscienia imidazolowego rodnik ary- io Iowy, gdyz wydajnosc reakcji jest w tych przy¬ padkach bardzo mala.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie pochodnych l-hydroksyalkilo-2-fenylo-5(4) ni¬ troimidazolu z pochodnych 2-fenylo-4(5)-nitroimi- 15 dazolu z dobra wydajnoscia i praktycznie biorac bez równoczesnego wytwarzania izomeru majacego grupe nitrowa w pozycji 4. Jest to korzystne, po¬ niewaz o ile w pierscieniu imidazolowym nie ma innych podstawników poza grupa nitrowa, wów- 20 czas wlasciwosci 4-nitroimidazolu sa takie same jak wlasciwosci 5-nitroimidazolu, to jednak rów¬ nowaga ta ulega zachwianiu, gdy w pierscieniu imidazolowym jest takze inny podstawnik, przy czym wlasciwosci pochodnych 5-nitroimidazolu sa 25 korzystniejsze.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez dzialanie nizszym 1,2- lub 1,3-epoksyalkanem na równoczasteczkowy kompleks 30 kwasu Lewisa, a zwlaszcza trójfluorku boru, z 2-fe- 6319763197 3 nylo-4(5)-nitroimidazolem o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. Przyklad re¬ akcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku przedstawia schemat podany na rysunku. We wzo¬ rach wystepujacych w tym schemacie Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, a n oznacza 0, 1 lub 2. Sto¬ sujac zamiast 1,2-epoksyalkanu o wzorze 3 od¬ powiedni 1,3-epoksyalkan otrzymuje sie l-(3-hydro- ksyalkilo)-2-fenylo-5(4)-nitroimidazol, przy czym proces przebiega analogicznie do procesu wytwa¬ rzania l-(2-hydroksyalkilo)-2-fenylo-5(4)-nitroimi- dazoli.Kompleks trójfluorku boru ze zwiazkiem o wzo¬ rze 2 wytwarza sie przez przylaczenie 1 mola trój- fluorku boru do 1 mola zwiazku o wzorze 2, w którym RL ma wyzej podane znaczenie. Kompleks ten powstaje przez zmieszanie równomolowych ilosci obu skladników w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, przy czym utworzony kompleks mozna wyosobnic i ewentualnie przekrystalizowac. Wy¬ kazuje on charakterystyczne wlasciwosci fizyczne, takie jak temperatura topnienia i widmo w pod¬ czerwieni. Na ogól jednak wyodrebnianie kom¬ pleksu nie jest konieczne, lecz stosuje sie' go bez¬ posrednio do reakcji z epoksyalkanem i w zwiaz¬ ku z tym proces wytwarzania kompleksu prowadzi sie korzystnie w takim rozpuszczalniku, który jest odpowiedni dla prowadzenia reakcji zwiazku kom¬ pleksowego z epoksyalkanem. Takimi rozpusz¬ czalnikami sa na przyklad nizsze kwasy alifa¬ tyczne, takie jak kwas octowy, propionowy, ma¬ slowy oraz niezasadowe rozpuszczalniki aprotycz- ne, takie jak nitrometan, dwuchlorek etylenu, czterometylenosulfon i benzen.Reakcja wytwarzania kompleksu przebiega pra¬ wie ilosciowo w temperaturze do okolo 60°C, a korzystnie w temperaturze 20—50°C. Zródlo trój- fluorku boru nie ma decydujacego znaczenia dla przebiegu reakcji i mozna stosowac na przyklad znany zwiazek kompleksowy trójfluorku boru z eterem dwuetylowym lub kwasem octowym, jak równiez gazowy trójfluorek boru.W celu wytwarzania kompleksów z trójfluorkiem boru stosuje sie takie zwiazki o wzorze 2, w którym podstawnik Rx nie bierze udzialu w re¬ akcji, to znaczy nie ma charakteru na tyle za¬ sadowego ,aby sam mógl wiazac sie z trójfluorkiem boru, a wiec Rx nie jest na przyklad grupa ami¬ nowa. Przykladami tych zwiazków kompleksowych sa kompleksy trójfluorku boru ze zwiazkami ta¬ kimi jak 2-fenylo-4(5)-nitroimidazol, 2-(p-fluorofe- nylo)-4(5)-nitroimidazol, 2-(p-chlorofenylo)-4(5)-ni- troimidazol, 2-(o-nitrofenylo)-4(5)-nitroimidazol, 2- -(p-nitrofenylo)-4(5)-nitroimidazol, 2-(p-acetylofe- nylo)-4(5)-nitroimidazol, 2-(p-metoksyfenylo)-4(5)- -nitroimidazol, 2-(p-tolilofenylo)-4(5)-nitroimida- zol, 2-(p-karboksyamidofenylo)-4(5)-nitroimidazol, 2-(o-fluorofenylo)-4(5)-nitroimidazol, 2-(p-metylo- sulfonylofenylo)-4(5)-nitroimidazol i 2-(o-etoksyfe- nylo)-4(5)-nitroimidazol.Jako epoksyalkan stosuje sie nizszy 1,2- lub 1,3- -epoksyalkan, na przyklad epoksyetan, epoksypro- pan lub epoksybutan, przy czym najkorzystniej stosuje sie epoksyetan, otrzymujac l-(2-hydroksy- etylo)-2-fenylo-5-nitroimidazol, ewentualnie pod¬ stawiony w rodniku fenylowym.Proces hydroksyalkilowania prowadzi sie w ten sposób, ze kompleks nitroimidazolu z trójfluorkiem 5 boru poddaje sie reakcji w srodowisku nizszego kwasu alifatycznego, korzystnie kwasu octowego, w temperaturze 15—70°C, albo w srodowisku nie- zasadowego rozpuszczalnika, takiego jak wyzej wymienione, przy czym wówczas reakcja przebiega io nieco wolniej i korzystnie prowadzi sie ja w tem¬ peraturze 40—90°C. Na 1 mol zwiazku komplekso¬ wego stosuje sie 2—20 moli, a korzystnie 5—15 moli epoksyalkanu, dodawanego w postaci gazu, cieczy lub roztworu w obojetnym rozpuszczalniku, przy 15 czym zwiazek ten doclaje sie z taka predkoscia, aby utrzymac zadana temperature mieszaniny re¬ akcyjnej. Reakcja przebiega bowiem egzotermicz¬ nie i dobiega konca zasadniczo zaraz po zakon¬ czeniu dodawania epoksyalkanu. Proces przebiega 20 szczególnie korzystnie przy stosowaniu jako epo¬ ksyalkanu 1,2-epoksyetanu, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza gru¬ pe CH2CH2OH, a Rx ma wyzej podane znaczenie.Otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyosabnia sie 25 z mieszaniny poreakcyjnej znanymi sposobami, wykorzystujac rózny stopien kwasowosci produktu wyjsciowego i produktu koncowego. Wydajnosc procesu zalezy od rodzaju produktów wyjsciowych i wynosi co najmniej 40°/o, a czesto 60—65*/o wy- 30 dajnosci teoretycznej i jest wyzsza od wydajnosci uzyskiwanej przy stosowaniu znanych sposobów.Jak wyzej wspomniano, jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 nalezy stosowac takie, których pod¬ stawnik Rx nie reaguje z kwasem Lewisa, ale pod- 35 stawnik ten nie powinien równiez reagowac z epo¬ ksyalkanem.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na przyklad nastepujace zwiazki: l-(2-hydroksyetylo)-2-fenylo-5-nitroimidazol, 40 l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo) - 5-nitroimi- dazol, l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-nitrofenylo) - 5-nitroimi- dazol, l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-chlorofenylo) - 5-nitroimi- 45 dazol, l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-metylofenylo) - 5-nitrpimi- dazol, l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-metoksyfenylo) - 5-nitro- imidazol, 50 l-(2-hydroksyetylo)-2-(o-fluorofenylo) - 5-nitroimi- dazol, l-(2-hydroksyetylo)-2-(m-nitrofenylo) - 5-nitroimi- dazol, l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-acetylofenylo) - 5-nitroimi- 55 dazol, l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-karboetoksyfenylo) - 5-ni- troimidazol, i l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-metylotiofenylo) - 5-nitro- imidazol. 60 Wymienione wyzej zwiazki otrzymuje sie przez reakcje zwiazku kompleksowego z epoksyetanem, a jezeli stosuje sie 1,2-epoksypropan lub 1,2-epo- ksybutan, wówczas otrzymuje sie odpowiadajace im zwiazki l-(2-hydroksypropylowe) i l-(2-hydro- 65 ksybutylowe).5 63 197 6 Przyklad L 2,07 (0,01 mola) 2-(p-fluorofe- nylo)-4(5)-nitroimidazolu i 1,5 g (0,01 mola) etero¬ wego kompleksu trójfluorku boru dodaje sie do 20 ml lodowatego kwasu octowego. Roztwór ogrze¬ wa sie do temperatury okolo 30°C i mieszajac energicznie wprowadza do niego z biurety do ga¬ zu gazowy 1,2-epoksyetan. Cala ilosc 3660 ml (0,163 mola) gazowego 1,2-epoksyetanu dodaje sie w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature reakcji okolo 30—40°C. Po zakonczeniu dodawania oddestylowu- je sie kwas octowy pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozpuszcza w okolo 150 ml chlorofor¬ mu. Roztwór chloroformowy przemywa sie 4 por¬ cjami po 20 ml 4 n roztworu wodorotlenku amo¬ nowego i 1 raz woda. Popluczyny amoniakalne la¬ czy sie, przeplukuje raz chloroformem i nastepnie stezonym kwasem solnym (15—17 ml) doprowadza ich wartosc pH do 3. Wytracony 2-(p-fluorofenylo)- -4(5)-nitroimidazol odsacza sie, odzyskujac 477 mg produktu wyjsciowego.Polaczone roztwory chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu i ekstrahuje 4 porcjami po 25 ml 2,2 n kwasu solnego. Kwasne ekstrakty laczy sie, ogrzewa na lazni parowej w ciagu 90 minut, po czym ochladza i doprowadza ich war¬ tosc pH do 3 dodajac okolo 20 ml 11/7 n roztworu wodorotlenku sodowego. Wytraca sie l-(2-hydro- ksyetylo)-2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazol. Mie¬ szanine ochladza sie i substancje stala odsacza i su¬ szy. Otrzymuje sie 1,06 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 163—165°C.Dodatkowa ilosc 190 mg produktu otrzymuje sie przez zalkalizowanie kwasnego roztworu macie¬ rzystego i dwukrotne wyekstrahowanie równymi objetosciami octanu etylu. Ekstrakty octanu etylu suszy sie i zageszcza do sucha, otrzymujac jako pozostalosc krystaliczny produkt.Ogrzewanie kwasnych ekstraktów roztworu chlo¬ roformowego mozna pominac bez wplywu na wy¬ nik.Przyklad II. Mieszanine 10,35 g (0,05 mola) 2-(p-fluorofenylo)-4(5)-nitroimidazolu i 6,5 ml (0,05 mola) eterowego kompleksu trójfluorku boru w 100 ml lodowatego kwasu octowego miesza sie na lazni wodnej w temperaturze 25—30°C. Do roztworu do¬ daje sie mieszajac w ciagu 75 minut roztwór 25 ml (0,5 mola) cieklego 1,2-epoksyetanu w 25 ml heksanu. W czasie dodawania utrzymuje sie tem¬ perature mieszaniny reakcyjnej 30—35°C. Po za¬ konczeniu dodawania 1,2-epoksyetanu mieszanine reakcyjna zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w celu usuniecia kwasu octowego i innych niskowrzacych substancji. Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml chloroformu i roztwór ekstrahuje 4 porcjami po 100 ml 4 n roztworu wodorotlenku amonowego. Ekstrakty laczy sie i zakwasza do wartosci pH okolo 4 za pomoca 75 ml stezonego kwasu solnego. Wytraca sie 2-(p-fluorofenylo)-4(5)- -nitroimidazol, który odsacza sie odzyskujac 2,78 g produktu wyjsciowego.Roztwór chloroformowy przemywa sie woda, a nastepnie ekstrahuje 4 porcjami po 125 ml 2,2 n kwasu solnego. Ekstrakty kwasne laczy sie, ogrze¬ wa na lazni parowej w ciagu 90 minut, ochladza do temperatury pokojowej i doprowadza do war¬ tosci pH=4 dodajac 95 ml 11,7 n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego. Wytraca sie l-(2-hydrolcsyety- 5 lo)-2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazol. Mieszanine ochladza sie, a substancje stala odsacza sie i su¬ szy otrzymujac 5,88 g l-(2-hydroksyetylo)-2-(pr -fluorofenylo)-5-nitroimidazolu o temperaturze top¬ nienia 160—163°C. 10 Przyklad III. 12,5 ml (0,25 mola) cieklego 1,2-epoksyetanu dodaje sie mieszajac w ciagu 40 minut do mieszaniny 5,17 g (0,025 mola) 2-p-fluoro- fenylo)-4(5)-nitroimidazolu i 3,25 ml (0,025 mola) eterowego kompleksu trójfluorku boru i 50 ml 15 lodowatego kwasu octowego. W czasie dodawania utrzymuje sie temperature mieszaniny reakcyjnej 32—35°C. Po zakonczeniu dodawania, mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 200 ml chlo- 20 roformu. Roztwór chloroformowy ekstrahuje sie 4 porcjami po 50 ml 4 n roztworu wodorotlenku a- monowego. Ekstrakty laczy sie i przemywa 100 ml chloroformu. Nastepnie pod zmniejszonym cis¬ nieniem zakwasza sie je stezonym kwasem sol- 25 nym do wartosci pH 5. Wytracony 2-(p-fluorofe- njrio)-4(5)-nitroimidazol odsacza sie i suszy, od¬ zyskujac 1,40 g produktu wyjsciowego.Roztwory chloroformowe i popluczyny laczy sie i ekstrahuje 4 porcjami po 62 ml 2,2 n kwasu sol- 30 nego, kwasne ekstrakty laczy sie i doprowadza je do wartosci pH okolo 5 dodajac 42 ml 11,2 n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Wytraca sie l-(2- -hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo) - 5-nitroimidazol.Mieszanine ochladza sie, a substancje stala odsa- 35 cza i suszy, otrzymujac 2,7 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 160—165°C. Po przekrystalizowa- niu z benzenu temperatura topnienia wzrasta do okolo 165—168°C.Przyklad IV. A. 0,32 ml (0,0025 mola) ete- 40 rowego kompleksu trójfluorku boru dodaje sie do mieszaniny 0,472 g (0,0025 mola) 2-fenylo-4(5)- -nitroimidazolu i 10 ml kwasu octowego. Do po¬ wstalego roztworu wprowadza sie bezposrednio gazowy 1,2-epoksyetan dopóki temperatura mie- 45 szaniny nie osiagnie 55—60°C. Nastepnie przery¬ wa sie dodawanie, a mieszanine ochladza do tem¬ peratury okolo 40°C. W takich samych warunkach dodaje sie jeszcze 3 razy gazowy 1,2-epoksyetan.Wprowadzanie epoksyetanu trwa lacznie okolo 1 5§ godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna zageszcza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc rozpuszcza w mieszaninie 15 ml wody. 75 ml octanu etylu i 10 ml 2,5 n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego. Wodny roztwór oddziela Tsie 55 i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Od¬ zyskuje sie 0,13 g 2-fenylo-4(5)-nitroimidazolu.Roztwór w octanie etylu odparowuje sie do konsystencji oleju, który przemywa sie heksanem i ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakt eterowy eo odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w malej objetosci benzenu. Do roztworu benze¬ nowego dodaje sie powoli heksan az do wysta¬ pienia krystalizacji. Otrzymany krystaliczny 1-(2- -hydroksyetylo)-2-fenylo-5-nitroimidazol odsacza gg sie i suszy, otrzymujac 0,056 g produktu. Po prze-7 63 197 8 krystalizowaniu z mieszaniny benzenu i heksanu produkt topnieje w temperaturze 123—126°C.B. Doswiadczenie opisane w ustepie A powta¬ rza sie stosujac 0,37 ml (0,0028 mola) eterowego kompleksu trójfluorku boru. Calosc 640 ml (0,026 mola) epoksyetanu dodaje sie w czasie ponad 40 minut. Pod koniec tego okresu oddestylowuje sie kwas octowy pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje mieszanine 60 ml octanu etylu i 10 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku sodowego.Wodna warstwe alkaliczna oddziela sie i zakwasza kwasem solnym w celu wytracenia 2-fenylo-4(5)- -nitroimidazolu. Odzyskuje sie 0,304 g produktu wyjsciowego.Roztwór w octanie etylu odparowuje sie do su¬ cha i ekstrahuje benzenem. Do roztworu benze¬ nowego dodaje sie powoli heksan w celu wytra¬ cenia l-(2-hydroksyetylo)-2-fenylo-5-nitroimidazolu.Produkt odsacza sie i przekrystalizowuje najpierw z heksanu, a nastepnie benzenu, otrzymujac za¬ sadniczo czysta substancje o temperaturze top¬ nienia 122—124,5°C.Przyklad V. Do roztworu 0,518 g (0,0025 mola) 2-(p-fluorofenylo)-4(5)-nitroimidazolu i 0,32 ml (0,0025 mola) zwiazku eterowego trójfluorku boru oraz 10 ml kwasu octowego dodaje sie mieszajac w ciagu 100 minut 960 ml (0,039 mola) gazowego tlenku etylenu. Pod koniec tego okresu oddesty¬ lowuje sie kwas octowy pod zmniejszonym cisnie¬ niem i do pozostalosci dodaje wode, chloroform i rozcienczony wodorotlenek sodowy. Wodny ek¬ strakt alkaliczny oddziela sie i zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym. Wytracony 2-(p-fluorofe- nylo)-4(5)-nitroimidazol odsacza sie odzyskujac 0,127 g produktu wyjsciowego.Ekstrakt chloroformowy zageszcza sie do sucha, otrzymujac 0,361 g l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-fluoro- fenylo)-5-nitroimidazolu o temperaturze topnienia 148—161°C. Po przekrystalizowaniu z benzenu o- trzymuje sie 0,2 g czystego produktu o tempera¬ turze topnienia 164—167°C.Przyklad VI. Kompleksowy zwiazek trój¬ fluorku boru z 2-(p-fluorofenylo)-4(5)-nitroimida- zolem, otrzymany z 0,544 g (0,0026 mola) 2-(p-flu- orofenylo)-5-nitroimidazolu i 0,30 ml (0,0024 mola) eterowego kompleksu trójfluorku boru rozpuszcza sie w 10 ml nitrometanu. Do roztworu wprowa¬ dza sie mieszajac tlenek etylenu w ciagu 3 godzin w temperaturze 55—60°C. Po zakonczeniu wpro¬ wadzania gazu mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciencza sie 10 ml wody i alkali- zuje rozcienczonym wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego. Mieszanine te ekstrahuje sie 75 ml chloroformu, po czym roztwór alkaliczny za¬ kwasza sie w celu wytracenia 0,366 g nieprzere- agowanego materialu wyjsciowego. Ekstrakt chlo¬ roformowy odparowuje sie do sucha, otrzymujac 0,108 g l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo)-5-ni- troimidazolu o temperaturze topnienia 140—160°C.Produkt ten ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 90 minut z 4 ml 2,5 n kwasu solnego, roztwór zobojetnia zasada, wytracajac l-(2-hydroksyetylo)- -2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazol. Osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 0,073 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 150—160°C.Przyklad VII. Mieszanine 3,1 g (0,015 mola) 2-(p-fluorofenylo)-4(5)-nitroimidazolu i 2,25 g (0,015 5 mola) eterowego kompleksu trójfluorku boru w 50 ml nitrometanu miesza sie w temperaturze po¬ kojowej do rozpuszczenia sie substancji stalej.Mala ilosc substancji klaczkowatej odsacza sie, a do przesaczu dodaje dodatkowo mala ilosc nitro- io metanu. Nastepnie przezroczysty przesacz zageszcza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac jako krystaliczna pozostalosc kompleks trójfluorku boru z 2-(p-fluorofenyló)-4(5)-nitroimi- dazolem. Produkt ten rozpuszcza sie w 30 ml lo- 15 dowatego kwasu octowego i do roztworu wkrapla sie mieszajac w czasie 30 minut roztwór 7,5 ml cieklego epoksyetanu w 7,5 ml n-heksanu. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze okolo 32—34°C. Po zakonczeniu wkraplania roz- 20 puszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozpuszcza w okolo 200 ml chloroformu.Roztwór chloroformowy ekstrahuje sie 4 porcja¬ mi po 40 ml 4 n roztworu wodorotlenku amono- 25 wego. Ekstrakty amonowe przeplukuje sie raz chloroformem, a nastepnie doprowadza do war¬ tosci pH 4-5 za pomoca stezonego kwasu solnego.Wytraca sie 0,79 g 2-(p-fluorofenylo)-4(5)-nitroimi- dazolu, który odzyskuje sie przez odsaczenie. 3(0 Roztwór chloroformowy ekstrahuje sie 4 porcja¬ mi po 40 ml 2,5 n kwasu solnego. Kwasne ekstrak¬ ty laczy sie i doprowadza do wartosci pH 5 za pomoca 11,7 n roztworu wodorotlenku sodowego.Wytraca sie l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo)- 35 -5-nitroimidazol, który odsacza sie, przemywa i su¬ szy. Otrzymuje sie 1,71 g produktu o temperaturze topnienia 159—162°C.Przyklad VIII. 5,17 g 2-(p-fluorofenylo)-4(5)- -nitroimidazolu i 3,75 g eterowego kompleksu trój- 40 fluorku boru miesza sie z 50 ml lodowatego kwa¬ su octowego w temperaturze 25°C w ciagu kilku minut, a nastepnie dodaje w ciagu 2 i 1/2—3 go¬ dzin mieszanine 14,4 g 1,2-epoksybutanu w 32 ml heksanu. W czasie dodawania utrzymuje sie tern- 45 perature 25—30°C. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na zageszcza sie w celu usuniecia rozpuszczalnika, a pozostalosc rozpuszcza w okolo 200 ml chloro¬ formu. Roztwór chloroformowy ekstrahuje sie 4 porcjami po 30 ml 4 n roztworu wodorotlenku 50 amonowego. Ekstrakty laczy sie i zakwasza pod zmniejszonym cisnieniem do wartosci pH 5 do¬ dajac okolo 40 ml stezonego kwasu solnego. Otrzy¬ mana substancje stala oddziela sie przez odsacze¬ nie i suszy. 55 Roztwór chloroformowy ekstrahuje sie 4 porcja¬ mi po 60 ml 2,5 n kwasu solnego, a polaczone kwasne ekstrakty doprowadza do wartosci pH 5 pod zmniejszonym cisnieniem za pomoca okolo 40 ml stezonego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzy- 60 many produkt odsacza sie w temperaturze poko¬ jowej, przemywa i suszy, otrzymujac zasadniczo czysty l-(2-hydroksybutylo)-2-(p-fluorofenylo)-5-ni- troimidazol o temperaturze topnienia 111—112°C.Przyklad IX. Postepuje sie jak w przykla- g5 dzie VIII, lecz zamiast tlenku butylenu stosuje9 63 197 10 sie 11,6 g 1,2-epoksypropanu, a dodawanie trwa ponad 90 minut. Otrzymuje sie l-(2-hydroksypro- pylo)-2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazol o tempera¬ turze topnienia 135—138°C. Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu temperatura topnie¬ nia wzrasta do 142—143°C.Przyklad X. Mieszanine 0,52 g 2-(p-fluoro- fenylo)-4(5)-nitroimidazolu i 0,375 g eterowego kompleksu trójfluorku boru w 5 ml lodowatego kwasu octowego miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu kilku minut i nastepnie dodaje do niej 1,4 ml 1,3-epoksypropanu i 0,6 ml heksanu.Dodawanie epoksypropanu trwa okolo 30 minut w temperaturze 26—29°C. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozpuszcza w chloroformie.Roztwór chloroformowy ekstrahuje sie 4 porcjami po 6 ml 4 n roztworu wodorotlenku amonowego.Nastepnie roztwór chloroformowy ekstrahuje sie 4 porcjami po 6 ml 2,5 n kwasu solnego.Kwasne ekstrakty laczy sie i pod zmniejszonym cisnieniem doprowadza do wartosci pH 5 za po¬ moca stezonego roztworu wodorotlenku sodowego.Substancja stala tworzy sie powoli w temperaturze pokojowej. Zawiesine ochladza sie, a substancje stala odsacza otrzymujac l-(3-hydroksypropylo)-2- -(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazol o temperaturze topnienia 97—102°C. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny 1 :2 etanolu i wody temperatura topnie¬ nia wzrasta do okolo 110—113°C.Przyklad XI. 512 mg l-(2-hydroksyetylo)- -2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazolu, otrzymanego sposobem wedlug przykladu II, lecz nie oczyszczo¬ nego przez przekrystalizowanie, rozpuszcza sie w 25 ml chloroformu i laduje do kolumny (23X90 mm) zawiesiny 25 g zelu krzemionkowego w ete¬ rze etylowym. Kolumne rozwija sie benzenem, a nastepnie eterem. Przy eluowaniu eterem poja¬ wiaja sie 2 pasma produktu. Pasmo pierwsze i po¬ ruszajace sie szybciej stanowi zasadniczo czysty l-(2-hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo) - 5-nitroimi- •dazol. Drugie mniejsze pasmo eluowane jest ace¬ tonem. Eluat acetonowy zageszcza sie do sucha otrzymujac oleista pozostalosc, która przekrystali- zowuje sie.Produkt ten przekrystalizowuje sie z minimal¬ nej ilosci octanu etylu przy uzyciu malej ilosci wegla odbarwiajacego. Po oddzieleniu wegla roz¬ twór w octanie etylu ochladza sie w oiagu okolo 12 godzin i odsacza substancje stala, przemywa ja octanem etylu i heksanem i suszy, otrzymujac l-[2-(^-hydroksyetoksy)-etylo] - 2-(p-fluorofenylo)- -5-nitroimidazol o temperaturze topnienia 107— —108,5°C.Produkt ten mozna jeszcze oczyscic przez prze¬ krystalizowanie z etanolu. Wykazuje on dzialanie pasozytobójcze przy leczeniu jelitowego zapalenia watroby i przy zwalczaniu zakazen rzesistkiem.Przyklad XII. A. 0,16 ml kompleksowego zwiazku trójfluorku boru z eterem dwuetylowym dodaje sie do zawiesiny 0,23 g 2-fenylo-4(5)-nitro- imidazolu w 10 ml 1,2-dwuchloroetanu i miesza¬ nine pozostawia na okres 2 dni i w temperaturze pokojowej, przy czym oddziela sie wytworzony osad i suszy, otrzymujac równoczasteczkowy kom¬ pleks trójfluorku boru i 2-fenylo-4(5)-nitroimida- zolu o temperaturze topnienia 148—161°C.B. 0,08 ml kompleksowego zwiazku trójfluorku boru z eterem dwuetylowym dodaje sie do mie- 5 szaniny 0,129 g 2-(p-fluorofenylo)-4(5)-nitroimida- zolu i 5 ml nitrometanu. Po uplywie 10 minut otrzymany przezroczysty roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i do po¬ zostalosci dodaje 5 ml 1,2-dwuchloroetanu. Otrzy- io muje sie równomolowy kompleks trójfluorku boru i 2-(p-fluorofenylo)-4(5)-nitroimidazolu w postaci powoli powstajacych krysztalów. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 154—200°C. 15 Zwiazki o wzorze 2, stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, wy¬ twarza sie z nitrylu kwasu benzoesowego, ewen¬ tualnie podstawionego, przeprowadzajac go w zwiazek benzimidowy, który nastepnie poddaje sie 20 reakcji z aminodwuetyloacetalem, otrzymujac 2-fe- nyloimidazol, który w wyniku reakcji z kwasem azotowym i bezwodnikiem kwasu octowego daje 2-fenylo-4(5)-nitroimidazol, ewentualnie podstawio¬ ny w rodniku fenylowym. 25 Proces ten przy wytwarzaniu 2-(p-fluorofenylo)- -4(5)-nitroimidazolu prowadzi sie w ten sposób, ze do 1 litra etanolu nasyconego chlorowodorem dodaje sie 75 g nitrylu kwasu p-fluorobenzoesowego i roztwór pozostawia na okres 16 godzin w ka- 30 pieli lodowej, po czym odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem etanol otrzymujac chlorowo¬ dorek etyloimidu kwasu 4-fluorobenzoesowego. 10 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i dodaje roztwór 6,65 g aminodwumetyloacetalu w 35 10 ml metanolu i otrzymany roztwór pozostawia w temperaturze pokojowej na okres 24 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do oleistej pozostalosci, mieszajac w kapieli lodowej, dodaje sie kroplami 14,5 g stezonego 40 kwasu siarkowego, przy czym mieszanine ogrze¬ wa sie powoli do temperatury pokojowej. Nastep¬ nie do mieszaniny dodaje sie lodu i stezonego wo¬ dorotlenku sodowego, ekstrahuje chloroformem i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym 45 benzenie, dodaje wegla aktywowanego i odparo¬ wuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w ace¬ tonie, dodaje wegla aktywowanego, przesacza na goraco i odparowuje do malej objetosci. Do po¬ zostalosci dodaje sie benzenu, odparowuje i po- 50 zostalosc chlodzi lodem, otrzymujac krystaliczny 2-(4,-fluorofenylo)-imidazol o temperaturze topnie¬ nia 196—198°C. 6 g otrzymanego produktu dodaje sie w kapieli lodowej do 1,7 ml stezonego kwasu azotowego w 55 75 ml bezwodnika kwasu octowego, ogrzewa para w ciagu 30 minut, wlewa do pokruszonego lodu i odsacza otrzymany staly produkt. Po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny acetonu z eterem otrzymu¬ je sie 2-(4'-fluorofenylo)-4-nitroimidazol o tempe- 60 raturze topnienia 224—225°C.Zwiazki o wzorze 2 mozna tez wytwarzac przez reakcje aldehydu benzoesowego, ewentualnie pod¬ stawionego, z glioksalem, otrzymujac 2-fenyloimi- dazol, który traktuje sie kwasem azotowym w o- 65 becnosci dymiacego kwasu siarkowego.11 63197 12 Proces ten w przypadku wytwarzania 2-(o-nitro- fenylo)-4(5)-nitroimidazolu prowadzi sie w ten ¦posób, ze do 250 ml etanolu i 33 ml 30% glioksalu dodaje sie 15,1 g aldehydu o-nitrobenzoesowego, miesza i dodaje 600 ml wodorotlenku amonowego.Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje eta¬ nol pod zmniejszonym cisnieniem i ekstrahuje 2 porcjami po 1 litrze chloroformu. Polaczone wy¬ ciagi ekstrahuje sie 3 porcjami po 250 ml 2,5 n kwasu solnego, wyciag alkalizuje 11,6 n roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorofor¬ mem. Wyciag suszy sie, odsacza i przesacz odpa¬ rowuje do sucha, otrzymujac 2-(2'-nitrofenylo)- -imidazol o temperaturze topnienia 191—192°C. 375 mg tego produktu dodaje sie malymi por¬ cjami do mieszaniny 0,1 ml kwasu azotowego o gestosci 1,5 w 5 ml dymiacego kwasu siarkowego zawierajacego 30«/o S03 i miesza w ciagu 25 mi¬ nut na lazni lodowej i ogrzewa para w ciagu 20 minut. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, wlewa na rozdrobniony lód, odsacza krystaliczny produkt i przemywa go woda. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 2-(2'-nitrofenylo)-4-ni- troimidazol o temperaturze topnienia 242—243°C. PL PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-hydroksy- alkilo-2-fenylo-5(4)-nitroimidazolu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub 5 nizszy rodnik alkilowy, rodnik fenylowy, ewentu¬ alnie podstawiony, nizsza grupe alkoksylowa lub alkilotio, atom chlorowca, grupe nitrowa, karbo- alkoksylowa, karboksyamidowa, cyjanowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe acylowa lub niz- io sza grupe alkanoilowa, a R2 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa, znamienny tym, ze równoczas- teczkowy zwiazek kompleksowy trójfluorku boru ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 15 nizszym 1,2- lub 1,3-epoksyalkanem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako epoksyalkan stosuje sie 1,2-epoksyetan i re¬ akcje prowadzi w srodowisku nizszego kwasu ali¬ fatycznego, przy czym na 1 mol zwiazku komplek- 20 sowego stosuje sie 2—20 moli 1,2-epoksyetanu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek kompleksowy otrzymany przez zmieszanie w srodowisku rozpuszczalnika równo- molowych ilosci trójfluorku boru i zwiazku o wzo- 25 rze 2, w którym Rx ma znaczenie podane w za¬ strzezeniu

1. ¦HT -N NT \=- i H R. y •BF3H2C;C-(CH2)n-M^0?N^|_(J 0 i Wzór3 CH Ri •Schemat 2 Wzor ia HC OH (CHjn H [—^ F r Wzór i 02N N I H O Wzór 2 Bltk zam. 1450/71 240 egz. A4 PL PL PL PL