PL63147B1

PL63147B1 -

Info

Publication number: PL63147B1
Application number: PL117901A
Authority: PL
Filing date: 1966-12-09
Publication date: 1971-06-30

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 09.XIL1966 (P 117 901) 10.XII.1965 Szwajcaria 20.VIII.1971 63147 KI. 12 q, 37 MKP C 07 c, 87/28 UKD CIBA S.A., Bazylea, Szwajcaria Sposób wytwarzania etanoantracenów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania eta¬ noantracenów o wzorze 1, w którym A oznacza grupe dwumetyloaoiiaioiwa lub diwuetyloaimnowa, oraz któ¬ re zawieraja w pozycji 2- lub 3- atom chloru, ewen¬ tualnie w postaci ich soli.Nowe zwiazki odznaczaja sie cennymi wlasciwoscia¬ mi farmakologicznymi. I tak wykazuja one dzialanie centralnie hamujace, charakteryzujace sie przeciwdzia¬ laniem wobec substancji psychomotorycznych, jak na przyklad meskalina, jak równiez przez zahamowanie spinalnego przenoszenia refleksu, ponadto dzialanie hi- staminolLtyczne i dlatego moga znalezc zastosowanie jako leki psychotropowe, uspokajajace w medycynie i weterynarii. Ich dzialanie psychotropowe jest wyraz¬ niejsze i bardziej dlugotrwale, niz dzialanie znanych etano-aoitracenów. Nowe zwiazki moga dalej sluzyc ja¬ ko produkty wyjsciowe lub posrednie do wytwarzania innych cennych polaczen.Szczególnie wartosciowy jest z punktu widzenia jego wlasciwosci farmakologicznych 2-chloro-9-dwuetylo- aminoHmetylo-9,10-etano-(l,2)-antracen o wzorze 2.Nowe zwiazki wytwarza sie znanymi metodami, nip. w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 3, które zawieraja w pozycji 2 albo 3 atom chloru, i w których Y oznacza reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa, podda¬ je sie reakcji z dwumetyloamina lub dwuetyloamina.Reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa sta¬ nowi przede wszystkim grupa hydroksylowa zestryfiko¬ wana silnym kwasem organicznym lub nieorganicznym, jak przede wszystkim kwasem chlorowcowodorowym, 10 15 20 25 30 jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodo- wodorowy, albo kwasem sulfonowym, jak kwasem ary- losulfonowym, np. kwasem p-toluenosulfonowym.Nowe zwiazki otrzymuje sie równiez, jesli w zwiaz¬ kach o wzorze 4, które zawieraja w pozycji 2 albo 3 atom chloru, i w których X oznacza grupe dwumetylo- lub dwuetyloaminometylowa, w którym co najmniej jedna z sasiadujacych z atomem azotu grup metyleno¬ wych jest zastapiona przez grupe karbonylowa,. redu¬ kuje sie grupy karbonylowe do grup metylenowych, np. przez reakcje z powszechnie stosowanymi srodkami re¬ dukujacymi amid, jak wodorek litowo-glinowy lub ana¬ logiczne srodki.Nowe zwiazki otrzymuje sie równiez, jesli zwiazki o wzorze 4, które zawieraja w pozycji 2 albo 3 atom chloru, i w których X oznacza grupe dwumetylo- lub dwuetyloaminometylowa, w którym w polozeniu a do atomu azotu znajduje sie grupa hydroksylowa, albo od¬ powiedni zwiazek z podwójnym wiazaniem C—N pod¬ daje sie redukcji. Redukcje przeprowadza sie przy zasto¬ sowaniu zwyklych srodków redukujacych, jak przede wszystkim wodorków metali, np, podwójnych wodor¬ ków metali lekkich, jak borowodorki metali alkalicz¬ nych, albo katalitycznie aktywowanego wodoru, przy czym jako katalizatory stosuje sie korzystnie tlenek pla¬ tyny lub nikiel Raney'a.Nowe zwiazki otrzymuje sie równiez, jesli zwiazki o wzorze 4, które zawieraja w pozycji 2 albo 3 atom chloru, i w których X oznacza grupe metyloaminomety- lowa lub etyloaminometylowa, poddaje sie metylowaniu 6314763147 lub etylowaniu. Reakcje przeprowadza sie korzystnie przez wymiane z reaktywnymi estrami, np. wymieniony¬ mi wyzej, metanolu lub etanolu.Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega dalej na tym, ze zwiazek o wzorze 5, który zawiera w pozy¬ cji 2 lub 3 atom chloru, i w którym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z etylenem. Mozna ewen¬ tualnie stosowac podwyzszona, temperature i/albo cisnie¬ nie i/albo katalizatory.Przedmiot wynalazku stanowia takze takie postaci wykonania sposobu, w których stosuje sie substancje wyjsciowa tworzaca sie w warunkach reakcji lub sto¬ suje w postaci soli. Mozna wiec np. stosowac jako sub¬ stancje wyjsciowe odpowiednie zwiazki 9-formylowe i poddawac je w odpowiednich warunkach redukujacych reakcji z dwumetyloamina lub dwuetyloamina, albo od¬ powiednie zwiazki, które zawieraja w pozycji 9 grupe aminowa, metyloaminowa albo etyloaminometylowa, poddac reakcji z formaldehydem lub z aldehydem oc¬ towym w obecnosci srodków redukujacych, przy czym jako produkty posrednie powstaja wymienione zwiazki, w których X oznacza rodnik hydroksyaminowy lub od¬ powiedni czwartorzedowy rodnik z podwójnym wiaza¬ niem C—N.Dalej mozna wyjsc takze ze zwiazków, w których X przedstawia grupe aminometylowa i wymienic je z re¬ aktywnymi estrami metanolu lub etanolu. Powstaja przy tym posrednio wspomniane wyzej zwiazki, w których X oznacza grupe metyloaminometylowa lub etyloamino¬ metylowa.Wymienione reakcje zostaja przeprowadzone w zwy¬ kly sposób w obecnosci lub nieobecnosci srodków roz¬ cienczajacych, zageszczajacych i/albo katalitycznych, przy obnizoiiej, normalnej lub podwyzszonej tempera¬ turze, w danym przypadku w zamknietym naczyniu.Substancje wyjsciowe sa znane albo mozna je otrzymac znanymi sposobami.Nowe zwiazki w zaleznosci od warunków reakcji i substancji wyjsciowych otrzymuje sie w wolnej postaci lub w postaci ich soli. Sole nowych zwiazków mozna przeprowadzic znanym sposobem w wolne zwiazki, np. kwasne sole addycyjne przez reakcje ze srodkiem zasa¬ dowym. Z drugiej strony otrzymane w danym przypad¬ ku wolne zasady moga tworzyc sole z kwasami nieor¬ ganicznymi lub organicznymi.Do wytwarzania kwasnych soli addycyjnych stosuje sie szczególnie kwasy nadajace sie do zastosowania leczniczego, np. kwasy chlorowcowodorowe, przyklado¬ wo kwas solny lub bromowodorowy, kwas nadchloirowy, kwas azotowy lub kwas rodanowodorowy, kwasy siar¬ kowe lub ^fosforowe, albo kwasy organiczne, jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas gli- kolowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szcza¬ wiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas ma¬ leinowy, kwas fumarowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas hydroksyma- leinowy, kwas dwuhydroksymaleinowy, kwas benzoeso¬ wy, kwas femylooctowy, kwas 4-aminobenzoesowy, kwas 4-hydroksybenzoesowy, kwas antranilowy, kwas cynamonowy, kwas migdalowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy, kwas 2-acetoksy-benzoesowy, .kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naf- talenosulfonowy albo kwas sulfanilowy, albo metionina. tryptofan, lizyna lub arginina. Moga przy tym wyste¬ powac mono- lub polisole.Nowe zwiazki moga byc zastosowane jako srodki lecznicze w postaci preparatów farmaceutycznych, za- 5 wierajacych te zwiazki razem z nosnikami farmaceu¬ tycznymi, organicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub cieklymi, które sa przystosowane do podawania en- teralnego, np. oralnego lub parenteralnego. Do ich utworzenia wchodza w rachube takze substancje, które io nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak np. woda, zela¬ tyna, cukier mlekowy, skrobiaj stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, polialki- lenoglikole, cholesteryna lub inne znane nosniki srod¬ ków leczniczych. 15 Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac np. jako tabletki, drazetki, oplatki albo w postaci cieklej jajko roztwory, zawiesiny lub emulsje. Moga byc one wyja¬ lowione i/lub zawierac substancje pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emul- 20 gujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub bufo¬ ry. Moga one takze zawierac jeszcze inne terapeutycznie wartosciowe substancje.Nowe zwiazki moga byc takze zastosowane w wete¬ rynarii, na przyklad w jednej z wyzej wymienionych 25 postaci, albo w hodowli i karmieniu zwierzat w postaci srodków pokarmowych lub srodków dodatkowych do po¬ karmu dla zwierzat. Stosuje sie przy tym na przyklad zwykle srodki zmiekczajace i rozcienczajace albo srod¬ ki pokarmowe. 30 Temperatury podano w nastepujacych przykladach w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 23 g 2-chloro-9-metyloami- no-metylo-9,10-dwtiwodoro-9,10-(l,2)-antracenu w 100 ml kwasu mrówkowego i 10 ml 30% formaliny ogrzewa sie 35 w ciagu 4 godzin w temperaturze 90°. Nastepnie dodaje sie 500 ml wody i alkalizuje przez dodanie 10-n lugu sodowego. Wydziela sie olej, który zostaje wyekstraho¬ wany eterem. Po wyschnieciu i odparowaniu rozpusz¬ czalnika pozostaje 2-chloro-9-dwumetyloaminometylo- 40 -9,10-dwuwodoroj9,10-etano^(1,2)-antracen o wzorze 6, którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 244—245° (wydajnosc 93%).Mieszanine 42 g 2-chloroantracenu, 54 g N-metylo- formamidu, 60 g tlenochlorku fosforu i 40 cm3 dwu- 45 chlorobenzenu ogrzewa sie mieszajac w ciagu 2 godzin w temperaturze 90—95°. Nastepnie dodaje sie roztwór 280 g octanu sodu (krystalicznego) w 500 cm3 wody.Wytraca sie osad, który sie odsacza i wygotowuje z eta¬ nolem. Goracy roztwór etanolu zostaje przesaczony. W 50 trakcie chlodzenia przesaczu wydziela sie 2-chloroantra- ceno-(9)-aldehyd w postaci zóltych igiel, które po prze- krystalizowaniu z kwasu octowego lodowatego topnieja w temperaturze 148—150°.Roztwór 14,0 g 2-chloroantraceno-(9)-aldehydu w 55 200 cm3 dwumetyloformamidu nasyca sie etylenem i nastepnie ogrzewa w autoklawie 24 godziny w tempera¬ turze 170°. Dwumetyloformamid zostaje po tym odde¬ stylowany w prózni. Pozostaje lepki olej, który rozpu¬ szcza sie w 100 cm3 etanolu i po dodaniu 10 g mono- 60 metyloaminy ogrzewa sie w rurze do zatapiania w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze 90°. Roztwór odparowuje sie nastepnie do suchosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 cm3 etanolu i uwodornia po dodaniu 2 g niklu Ra- ney'a przy 5 atn. 65 ' Po odsaczeniu katalizatora odparowuje sie mieszanine63147 reakcyjna w prózni do suchosci. Pozostalosc wygotowuje' sie ze 100 cm3 2-n kwasu solnego i oddziela kwasny roztwór. Podczas chlodzenia tego roztworu wydziela sie olej, który po pewnym czasie krystalizuje. Otrzymuje sie 2-chloro-9-metyloaminometylo-9,1O-dwuwodoro-9,10- -etano-{l,2)-antracenochlorowodorek w postaci bialych krysztalów, które po wykrystalizowaniu z wody topnie¬ ja w temperaturze 223—226°.Przyklad II. Do zawiesiny 2 g wodorku lito- wo-glinowego w 50 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie 7 g N-'acetylo-2-chloro-9-etyloaminomety- lo-9,10-etano-(l,2)-antracenu w 50 ml absolutnego czte¬ rowodorofuranu i miesza 4 godziny w temperaturze 50°.Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i do¬ daje ostroznie 15 ml wody. Wytracony osad odsacza sie i odparowuje przesacz w prózni do suchosci. Pozostaje olej, który rozpuszcza sie w 10 ml etanolu. Po dodaniu 1,5 ml 10-n kwasu solnego w alkoholu i eterze wytraca , sie chlorowodorek 2-chloro-9-dwuetyloaminometylo 9, lO-diwuwodoro-9, 10-etano-(1,2)-antracenu o wzo¬ rze 6 w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 231° (wydajnosc 87%).Zastosowany jako material wyjsciowy N-aeetylo-2- -chloro-9- etyloaminometylo- 9,10-dwuwodoro-9,10- -etano-(l,2)-antracen mozna otrzymac przez reakcje wy¬ miany 2-chloro- 9-etyloamino-metyloi- 9,10-dwuwodoro- -9,10-etano-(l,2)-antracenu (otrzymany wedlug przykla¬ du I z etyloamina) z bezwodnikiem octowym w tempe¬ raturze 110—120° w ciagu 5 godzin.Przyklad III. Do roztworu 15 g 2-chloro-9-(dwu- etyloaminometylo)-antracenu w 300 ml benzenu wpro¬ wadza sie w autoklawie etylen az do osiagniecia cisnie¬ nia 45 atm. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 17 godzin w temperaturze 170°. Po oziebieniu wytrzasa sie 2n kwasem solnym. Do kwasnego ekstraktu dodaje sie 2n lug sodowy do uzyskania reakcji alkalicznej i ekstrahuje potem wydzielona zasade eterem. Poi wysuszeniu i od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2-chloro-9- -(dwuetylo- aminometylo)- 9,10-dwuwodoro- 9,10-etano- -(l,2)-antracen, który jest identyczny z produktem otrzy¬ manym wedlug przykladu II.Uzyty jako material wyjsciowy 2-chloro-9-(dwuetylo- aminometylo)-antracen wytwarza sie nastepujaco: 23 g 2-chloro-9-formyloantracenu wprowadza sie, mie¬ szajac, do zawiesiny 6 g borowodorku sodowego w 250 ml etanolu. Po uplywie 1 godziny dodaje sie 500 ml wody i ekstrahuje wytracony osad za pomoca chloro¬ formu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2-chloro-9-(hydroiksymetylo)-antracen, który po przekry- stalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 140—142°. 15 g 2-chloro^9-(hydroksymetylo)-antracenu gotuje sie z 7 g chlorku tionylu w 50 ml dioksanu i nastepnie odparowuje sie pod cisnieniem 12 mm do sucha. Otrzy¬ muje sie 2-chloro-9-(chlorometylo)-antracen, który top¬ nieje w temperaturze 140—143°. Ogrzewa sie go w cia¬ gu 4 godzin z 15 g dwuetyloaminy w 200 ml etanolu w autoklawie w temperaturze 90°. Odparowuje sie do su¬ cha, pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i ekstrahuje woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie surowy 2-chloro-9-(dwuetyloaminometylo)-an- tracen, który uzywa sie dalej do reakcji Diels-Alder'a.Przyklad IV. Do roztworu 14 g 2-chloro-9nmety- lo-aminometylo- 9,lO-dwuwodoro-9,10-etano- (1 ^-antra¬ cenu w 150 ml benzenu dodaje sie 1,2 g wodorku sodo¬ wego i ogrzewa w ciagu 1 godziny, mieszajac, w tempe¬ raturze 70°. Nastepnie dodaje sie 7 g jodku metylu i miesza sie w ciagu dalszych 2 godzin w temperaturze 70°. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmntej- 5 szonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 100 ml 2n lugu sodowego. Wydzielona zasade ekstrahuje sie eterem. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2-chloro-9-dwumetyloiaminometylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-(l,2)-antracen, który jest identyczny z 10 produktem otrzymanym wedlug przykladu I. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania etanoantracenów o wzorze 1, 15 w którym A oznacza grupe dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa, i które zawieraja w pozycji 2 albo* 3 atom chloru, ewentualnie w postaci ich soli, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 3, które zawieraja w pozycji 2 albo 3 atom chloru, i w których Y oznacza reaktyw- 20 nie zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub dwuetyloamina, albo ze w zwiazkach o wzorze 4, które zawieraja w pozycji 2 albo 3 atom chloru, i w których X oznacza grupe dwu- metylo- lub dwuetyloaminometylowa, w której co naj- 25 mniej jedna z sasiadujacych z atomem azotu grup me¬ tylenowych jest zastapiona przez grupe karbonylowa, re¬ dukuje sie grupy karbonylowe do grup metylenowych, albo ze zwiazki o wzorze 4, które zawieraja w pozycji 2 albo 3 atom chloru, i w których X oznacza grupe dwu- 30 metylo- lub dwuetyloaminometylowa, w którym w po¬ lozeniu a do atomu azotu znajduje sie grupa hydroksy¬ lowa, albo odpowiedni zwiazek czwartorzedowy z pod¬ wójnym wiazaniem C—N poddaje sie redukcji, albo ze zwiazki o wzorze 4, które zawieraja w pozycji 2 albo 3 35 atom chloru,, i w których X oznacza grupe metyloami- nometylowa lub etyloamkiometylowa, poddaje sie mety- lowaniu lub etylowaniu, albo ze zwiazek o wzorze 5, który zawiera w pozycji 2 lub 3 atom chloru, i w któ¬ rym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reduk- 40 cji z etylenem, i ewentualnie otrzymane wolne zasady przeprowadza sie w ich sole lub otrzymane sole prze¬ prowadza sie w wolne zasady.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie takie zwiazki', w któ- 45 rych reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa stanowi atom chlorowca albo grupa arylosiulfonyloksy- lowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje grupy karbonylowej do grupy metylenowej prze- 50 prowadza sie za pomoca srodka redukujacego amid.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze do reakcji stosuje sie wodorek litowo-glinowy lub analo¬ giczny srodek redukujacy amid.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re- 55 dukcje zwiazków o wzorze 4 przeprowadza sie za po¬ moca wodorków metali lub katalitycznie wzbudzonego wodoru.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mety- lowanie lub etylowanie zwiazków o wzorze 4 przepro- 60 wadza sie za pomoca reaktywnego estru metanolu lub etanolu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze stosuje sie substancje wyjsciowa w postaci wytwarzaja¬ cej sie w warunkach reakcji mieszaniny reakcyjnej lub 65 ewentualnie w postaci soli.63147
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 4, w którym X oznacza rodnik formylo- wy, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub dwuety- loamina. w warunkach redukujacych.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 4, w którym X oznacza grupe amino-, metylom lub etyloaminometylowa, poddaje sie reakcji z formaldehydem lub z aldehydem octowym w obecnosci srodków redukujacych. 8
10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 4, w którym X oznacza grupe ami- nometylowa, tworzy sie zwiazek dwumetylo- lub dwu- etyloaminometylowy przez reakcje z reaktywnym estrem metanolu lub etanolu.
11. Sposób wedlug zastrz. 1—10, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-chloro-9-dwuetyloamino-9, 10-dwuwodoro-9,10-etano-(l,2)-antracenu o wzorze 2 stosuje sie sposób podany w zastrz. 1—10. Dokonano dwóch poprawek CH2-N(CaH5)2 WZÓR 2 CH.Y WZÓR 3 HCl WZCJR 7 WZÓR 4 WDA-l. Zam. 930, naklad 250 egz. PL