PL62775B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 18.VI.1966 (P 115 184) 07.VII. 1965 Stany Zjed¬ noczone Ameryki 15.IX.1971 62775 KI. 12 p, 9 MKP C 07 d, 49/36 UKD Wspóltwórcy wynalazku: John Alan Carlsen, Dale Richard Hoff, Cla- rence Stanley Rooney Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych karbaminianów i tiokarbaminianów 5-nitro-2-imidazoliIoaIkilu podstawionych w pozycji 1 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych karbaminianów i tiokarbaminianów 5-ni- tro-2-imidazoliloalkilu podstawionych w pozycji 1, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, rodnik arylowy o 6—10 atomach wegla, rodnik aralkilowy o 7—9 atomach wegla, grupe alkanoilo- wa o 2—5 atomach wegla, grupe aroilowa o 7 ato¬ mach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, grupe arylosulfonylowa o 6—10 ato¬ mach wegla lub grupe alkoksyalkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla w czesci alkoksylowTej i w rodniku al¬ kilowym, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub grupe acyloksyalkilowa o 2—5 atomach wegla w rodniku alkilowym, której grupa acylok- sylowa pochodzi od kwasu alkanowego o 2—5 ato¬ mach wegla, od kwasu benzoesowego, od kwasu alkilosulfonowego o 2—5 atomach wegla w rodniku alkilowym, od kwasu fenylosulfcnowego lub mety- lofenylosulfonowego, a kazdy z symboli A i M oznacza atom tlenu lub siarki.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 z kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi dopuszczalnymi w lecznictwie, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, fosforowym, azotowym, siarkowym, cytrynowym, winowym, adypinowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfono- wym itp. 25 30 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyj¬ ne z kwasami sa stosowane jako skladniki czynne srodków do zwalczania schorzen wywolanych przez pasozyty, np. zakazen rzesistkiem i jelitowych za¬ kazen watroby oraz jako produkty posrednie do wytwarzania innych cennych zwiazków.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie w ten sposób, ze pochodna ni- troimidazolu o ogólnym wzorze 2, w którym A, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i M maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika w temperaturze 20—120°C, stosujac skladniki reakcji korzystnie w ilosciach równomo- lowych lub niewielki nadmiar izocyjanianu lub izo- tiocyjanianu o wzorze ogólnym 3. Jako rozpuszczal¬ nik stosuje sie weglowodór aromatyczny, taki jak benzen lub toulen, albo chlorowcowany weglowo¬ dór alifatyczny, taki jak dwuchloroetan lub czte- rochloroetan. Korzystnie jest stosowac dodatek ma¬ lej ilosci zasady, np. trzeciorzedowej aminy, takiej jak pirydyna lub trójetyloamina, albo silniejszej za¬ sady, takiej jak alkoholany metali alkalicznych.Sposób ten jest szczególnie korzystny do wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, lecz nie oznacza atomu wo¬ doru, a pozostale symbole maja wyzej podane zna¬ czenie. Przykladami takich zwiazków sa: benzoilo^ 6277562775 karbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazolilometylu, acetylokarbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo- metylu, etylokarbaminian l-(2-acetoksyetylo)-5-ni- tro-2-imidazolilometylu, metylokarbaminian 1-(1- -etylo)-5-nitro-2-imidazoliloetylu, 4-morfolinokarba- minian. l-propylo-5-nitro-2-imidazolilometylu, me- tylotiolokarbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazoli- lometylu i fenylotionokarbaminian l-(2-acetoksy- propylo)-5-nitro-2-imidazolilu.Sposób wedlug wynalazku moze tez byc stosowa¬ ny do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, M oznacza atom tlenu, a pozostale symbole maja wyzej podane zna¬ czenie. W takim przypadku pochodna kwasu cyja- nowego o wzorze 3 wytwarza sie korzystnie w srodowisku reakcji z odpowiedniego cyjanianu me¬ talu alkalicznego przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej kwasu octowego lub trójfluorooctowego.Sposób ten nie nadaje sie jednak do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a M oznacza atom siarki.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja dzialanie przeciwpierwotniakowe i sa szczególnie skuteczne przeciw organizmom wywo¬ lujacym zakazenie rzesistkiem i jelitowe zakazenie watroby, a niektóre z nich sa skuteczne ponadto przy leczeniu pelzakowicy, spiaczki afrykanskiej i zakazenia oplucnej. Oczywiscie zwiazki te róznia sie pomiedzy soba pod wzgledem skutecznosci wo¬ bec róznych organizmów chorobotwórczych.Zakazenie rzesistkiem jest schorzeniem wywoly¬ wanym przez pasozyty z rodziny Trichomonas.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne przeciw szczególnie uciazliwej postaci tego schorzenia, powodowanej zakazeniem przez Trichomonas vaginalis. W leczeniu tej choroby zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie lub miejscowo. Do podawania doustnego stosuje sie zwykle srodki w postaci tabletek lub kapsulek za¬ wierajacych 50—500 mg czynnego skladnika. Ta¬ bletki te i kapsulki wytwarza sie znanymi sposo¬ bami, stosujac znane skladniki rozcienczajace, gra¬ nulujace, obciazajace oraz ewentualnie skladniki zwiekszajace poslizg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- , lazku korzystnie jest stosowac w jednorazowych dawkach dziennych 25—1000 mg albo w wiekszej liczbie dawek odpowiednio mniejszych. Tabletki i kapsulki mozna ewentualnie powlekac w znany sposób cukrem lub powloka odporna na dzialanie soku zoladkowego.Srodki do zwalczania zakazen rzesistkiem, zawie¬ rajace jako skladnik czynny zwiazek o wzorze 1, równiez stosuje sie w postaci kapsulek, stosujac skladniki wypelniajace takie jak laktoza, skrobia, kaolin. Srodki te mozna tez stosowac w postaci kremów lub masci, zawierajacych okolo 5—10% wagowych zwiazku o wzorze 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa równiez skuteczne przy zwalczaniu zakazen watroby wywolywanych przez pasozyty pierwotnia- kowe Histomonas meleagridis, a wystepujacych przewaznie u indyków. W celu zwalczania tego schorzenia zwiazki o wzorze 1 podaje sie indykom, 20 25 30 zmieszane z karma i woda do picia. Aczkolwiek optymalna wielkosc dozy zalezy od tego, jaki zwia¬ zek stosuje sie oraz od stopnia zakazenia, dobre dzialanie osiaga sie juz przy zawartosci okolo 5 0,003—0,1% wagowych karbaminianu w karmie.Jezeli lek podaje sie z woda do picia, wówczas nalezy stosowac nieco wyzsze dawki, zwlaszcza dla celów terapeutycznych. Na przyklad dla uzyskania dobrych wyników nalezy dodawac do wody do io okolo 0,2% wagowych karbaminianu. Zwiazki wy¬ mienione powyzej jako skuteczne przy zwalczaniu zakazenia rzesistkiem sa równiez skuteczne w zwalczaniu jelitowego zakazenia watroby. Opisane tu karbaminiany imidazoliloalkilu moga byc stoso- 15 wane równiez w przypadku spiaczki afrykanskiej i pelzakowicy. Ponadto niektóre sposród nich, a zwlaszcza karbaminian 1-/1 -metylo-5-nitro-2-imi- dazolilo/-etylu sa skuteczne w zwalczaniu organiz¬ mów powodujacych zakazenie oplucnej.Niektóre podstawione imidazole, stosowane jako zwiazki posrednie przy wytwarzaniu karbaminia¬ nów imidazoliloalkilu maja równiez wlasciwosci pasozytobójcze. Szczególnie cenne pod tym wzgle¬ dem sa l-alkilo-2-tiocyjanoalkilo-5-nitroimidazole o nizszym rodniku alkilowym w pozycji 1, zwlasz¬ cza 1 -metylo-2-tiocyjanometylo - 5 - nitroimidazol.Zwiazki te mozna stosowac do zwalczania zakazen rzesistkiem w taki sam sposób i w takich samych dawkach jak karbaminiany imidazoliloalkilu.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w nizej podanych przykladach.Przyklad I. Acetylokarbaminian l-metylo-5- -nitro-2-imidazolilometylu. Do roztworu 5,91 g ace- 35 tamidu w 300 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 15,9 g chlorku oksalilu i roztwór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Do otrzy¬ manego roztworu izocyjanianu acetylu dodaje sie 5,9 g l-metylo-2-hydroksymetylo-5-nitroimidazolu 40 i okolo 0,5 ml pirydyny i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 80 minut. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc, która po pewnym czasie krystalizuje. Krysztaly te miesza sie z 50 ml 45 benzenu, odsacza i przemywa mieszanina zlozona z 50 ml benzenu i 85 ml eteru. Otrzymuje sie 4,17 g surowego acetylokarbaminianu 1-mety- lo-5-nitro-2-imidazolilometylu o temperaturze top¬ nienia 108—132°C. Po przekrystalizowaniu z mie- 50 szaniny benzen-heksan uzyskuje sie zasadniczo czysty produkt o temperaturze topnienia 132— 135°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie benzoilokar- baminian l-etylo-5-nitro-2-imidazolilometylu, przy 55 czym izocyjanian benzoilu wytwarza sie stosujac zamiast acetamidu amid kwasu benzoesowego i poddaje reakcji z l-etylo-2-hydroksymetylo-5-ni- troimidazolem. Jezeli zas jako produkt wyjscio¬ wy zastosuje sie l-metylo-2-merkaptometylo-5-ni- 60 troimidazol, wówczas otrzymuje sie benzoilotiolo- karbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazolilometylu.Przyklad II. p-toluenosulfonylokarbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazolilometylu. Do 200 ml benzenu zawierajacego 0,5 ml pirydyny dodaje sie 65 mieszanine 2,74 g l-metylo-2-hydroksymetylo-5-ni-62775 troimidazolu i 3,84 g izocyjanianu p-toluenosulfo- nylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie ochladza do temperatury okolo 10—15°C. Wykrystalizowany p-toluenosulfo- nylokarbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazolilome- tylu odsacza sie, uzyskujac 6,8 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 163—168°C. Po przekrystalizo- waniu z goracego toluenu uzyskuje sie czysty pro¬ dukt o temperaturze topnienia 159—172°C (z roz¬ kladem). Jezeli zamiast izocyjanianu p-toluenosul- fonowego uzyje sie izocyjanian metanosulfonylu, wówczas otrzymuje sie metanosulfonylokarbami- nian l-metylo-5-nitro-2-imidazolilometylu.Przyklad III. A. Metylotionokarbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazolilometylu. Do 20 ml benzenu zawierajacego 0,54 ml trójetyloaminy do¬ daje sie 0,5 g l-metylo-2-hydroksymetylo-5-ni- troimidazolu oraz 0,28 g izotiocyjanianu metylu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 23 godzin, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem prawie do sucha i odsa¬ cza staly skladnik. Jest to metylotionokarbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazolilometylu o temperatu¬ rze topnienia 133,5—135°C. Po przekrystalizowaniu z wody otrzymuje sie czysty produkt o temperatu¬ rze topnienia 135,5—136°C.Benzoilotionokarbaminian l-metylo-5-nitro-2- -imidazolilometylu otrzymuje sie w analogiczny sposób stosujac zamiast izotiocyjanianu metylu 0,59 g izotiocyjanianu benzoilu.B. Metylokarbaminian l-metylo-5-nitro-2-imida- zolilometylu. Do 200 ml benzenu zawierajacego 0,5 ml pirydyny dodaje sie 6 g l-metylo-2-hy- droksymetylo-5-nitroimidazolu i 3,5 ml izocyjania¬ nu metylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 5 minut, az po¬ wstanie klarowny roztwór. Nastepnie rozpuszczal¬ nik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i czesciowo juz krystaliczna pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z 12 ml wody, otrzymujac 1,14 g me- tylokarbaminianu l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo- metylu o temperaturze topnienia 99—101°C.Stosowany w przykladach I — III jako produkt wyjsciowy l-metylo-2-hydroksymetylo-5-nitroimi- dazol wytwarza sie w nastepujacy sposób. 27,9 g l-metylo-5-nitroimidazolu i 30,1 g paraformalde- hydu dodaje sie do 154 ml sulfotlenku dwumetylu i otrzymany roztwór ogrzewa wytrzasajac w zalu- towanej rurze wylozonej szklem w temperaturze 6 110°C w ciagu 24 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie sulfotlenek dwumetylu w temperaturze 53— 56°C pod cisnieniem 2 mm Hg i pozostalosc ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml goracego benzenu 5 Polaczone wyciagi chlodzi sie do temperatury po¬ kojowej i odsacza wydzielony l-metylo-2-hydro- ksymetylo-5-nitroimidazol. Otrzymuje sie 23 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 112—114°C.Wymieniony równiez jako produkt wyjsciowy 10 4-metylo-2-merkaptometylo-5-nitroimidazol wytwa¬ rza sie w nastepujacy sposób. 1,26 g chlorku 5-(1 -metylo-5-nitro-2-imidazolilo) -metylotiourenio- wego dodaje sie w atmosferze azotu do 20 ml wody i 2 ml 2,5 n wodorotlenku sodowego i ogrze- 15 wa w temperaturze 55°C w ciagu 15 minut, a na¬ stepnie chlodzi do temperatury pokojowej i ekstrahuje 3 porcjami po 10 ml chloroformu. Wy¬ ciagi chloroformowe laczy sie i odparowuje do su¬ cha, otrzymujac l-metylo-2-merkaptometylo-5-ni- 20 troimidazol. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych karbaminianów i tiokarbaminianów 5-nitro-2-imidazoliloalkilu pod- 25 stawionych w pozycji 1, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, rodnik arylowy o 6—10 ato¬ mach wegla, rodnik aralkilowy o 7—9 atomach wegla, grupe alkanoilowa o 2—5 atomach wegla, 30 grupe aroilowa o 7 atomach wegla, grupe alkilo- sulfonylowa o 1—5 atomach wegla, grupe arylo- sulfonylowa o 6—10 atomach wegla lub grupe alkoksyalkilowa o 1—5 atomach wegla w czesci alkoksylowej i o 1—5 atomach wegla w rodniku alkilowym, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 ato¬ mach wegla lub grupe acyloksyalkilowa o 2—5 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym, której grupa acyloksylowa pochodzi od kwasu alkanowego o 2—5 atomach wegla, od kwasu benzoesowego lub od kwasu alkilosulfonowego o 2—5 atomach wegla w rodniku alkilowym albo od kwasu fenylosulfo- nowego lub metylofenylosulfonowego, a kazdy z symboli A i M oznacza atom tlenu lub siarki, znamienny tym, ze pochodna nitroimidazolu o ogólnym wzorze 2, w którym A, R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocy¬ janianem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i M maja wyzej podane znaczenie. 35 40KI. 12 p, 9 62775 MKP C 07 d, 49/36 0,N- \J—C—fir~t- N I H N 02N- Nzór 1 -N r H •i- AH R2 A£<9 2 R—N—C=M Mor 3 LZGraf. Zam. 448. 18.TI.71. 240. PL PL PL PL