PL61252B1 - - Google Patents

Description

Przyklad II. 9,2 g chlorku 3,4-metylenodwu- oksyfenyloetylowego i 18,3 g N-(4-etylotiazolilo-2)- -piperazyny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do tem¬ peratury 120^130°C. Po ochlodzeniu rozciera sie z rozcienczonym wodnym amoniakiem, ekstrahuje benzenem i pozostalosc uwalnia pod silnie obnizo¬ nym cisnieniem od nadmiaru wyjsciowej piperazy¬ ny. Pozostalosc przekrystalizowuje $ie z eteru, otrzymujac 1,1 g l-(3,4-metylenodwuoksyfenyio)-2- -[N'-(4-metylotiazolilo-2)-piperazyno]-etanu o tem¬ peraturze topnienia 83°C. Dwuchlorowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 258—260°C.W analogiczny sposób z chlorku metylenodwu- oksybenzylu otrzymuje sie dwuchlorowodorek (3,4- -metylenodwuoksyfenyloHN'-(4-metylotiazolilo-2)- -piperazyno]-metanu o temperaturze topnienia 257— 259°C; z 1-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)^3-chloropropanu o temperaturze wrzenia 154—il56°C pod cisnieniem 12 mm Hg otrzymuje sie l-(3,4-metylenodwuoksy- lenylo)-3-[N'-(4-metylotiazolilo-2)Hpiperazyno]-pro¬ pan -o temperaturze wrzenia 220—E23°C pod cis¬ nieniem 0,1 mm Hg i dwuchlorowodorek o tempe¬ raturze topnienia 221—223°C; • 10 z M3,4-metylenodwuóksyfenylo)H2-bromopropa- nu otrzymuje sie l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-2- -N-(4-flnetylortiazol!ilo-2)-piperazyno] -propan, które¬ go dwuchlorowodorek ma temperature topnienia 5 238^240°C; z chlorku 3,4-etylenodwuoksyfenyloetylowego otrzymuje sie l-(3,4-etylenodwuoksyfenylo)-2-[N'- -(4-metylotiazolilo-2-piperazyno]-etan o temperatu¬ rze wrzenia 229—233°C pod casmieniem 0,05 mm Hg, io dwuchlorowodorek o temperaturze topnienia 282— 284°C (z rozkladem); z 1-(3,4-etylenodwuoksyfenylo)-3-chloropropanu otrzymuje sie l-(3,4-etylenodwuoksyfenylo)-3-[N'- -(4-metylotiazolilo-2)-piperazyho]-etan o tempera- 15 turze wrzenia 230—235°C pod cisnieniem 0,05 mm Hg i dwuchlorowodorek o temperaturze topnienia 223—225°C; z 1-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-4-chlorobutanu o temperaturze wrzenia 112—114°C pod cisnieniem 20 0,1 mm Hg otrzymuje sie l-(3,4-metylenpdwuoksy- fenylo)-4-[N'-<4-metyilotiazolilo-2)-piperazyino] - bu¬ tan o temperaturze wrzenia 212^216°C pod cisnie¬ niem 0,1 mm Hg i dwucMorowodorek tego zwiazku o temperaturze topnienia 230—232°C; 25 z 1-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-5-chloropentanu o temperaturze wrzenia 180—I85°C pod cisnieniem 12 mm Hg otrzymuje sie 1-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo)-5- [N'-i(4-metylotiazolilo-2)-piperazyno]-pen¬ tan o temperaturze wrzenia 220—224°C pod cisnie- 30 niem 0,05 mm Hg i uwodniony dwuchlorowodorek o podwójnej temperaturze topnienia 130°C (utrata wody krystalizacyjnej) i 194—il97°C; z 1-<3,4-metylenodwuoksyfenylo)-6-chloroneksanu (temperatura wrzenia 145—150°C pod cisnieniem 35 0,2 mm Hg otrzymuje sie l-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo)-6- [N'-(4-metylotiazolilo-E)ipiperazyno] -hek¬ san o temperaturze wrzenia 223—226°C pod cisnie¬ niem 0,01 mm Hg i uwodniony chlorowodorek tego zwiazku o temperaturze topnienia 194—197°C oraz 40 dwusiarczan o temperaturze topnienia 167—170°C.Przyklad III. 35,6 g 3,4-metylenodwuoksyfe- nyloacetonu i 73,2 g N-(4-metylotiazolilo-2)-pipe- razyny rozpuszcza sie w 250 ml metanolu i uwo¬ dornia w obecnosci 50 g niklu Raneya pod cisnie- 45 niem 1O0 atmosfer i w temperaturze 106°C az do zakonczenia wchlaniania wodoru. Po odfiltrowaniu katalizatora pod zmniejszonym cisnieniem i po od¬ parowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc roztwarza sie w eterze i ekstrahuje kwasem solnym. Z kwas- 50 nego ekstraktu wytraca sie zasady przez dodanie wodorotlenku sodowego, rozpuszcza sie je w eterze i po odparowaniu rozpuszczalnika destyluje. Po frakcji przedgonowej, skladajacej sie z N-(4-me- tylotiazolilor2)-piperazyny, otrzymuje sie l-(3,4- 55 -metylenodwuoksyfenylo)-2-{N'-(4 - metylotiazolilo- -2)-piperazyno]-propan o 'temperaturze wrzenia 220—225°C pod cisnieniem 0,05 mm Hg, dwuchlo¬ rowodorek tego zwiazku ma temperature topnienia 238^240°C. 6o Przyklad IV. 3,1 g l-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo)-2-piperazynopropanu o temperaturze wrze¬ nia 142^146°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg, otrzy¬ manego przez prowadzona w srodowisku etanolu hydrogenolize dwuchlorowodorku l-(3,4-metyleno- 65 dwwksyfenylo)-2H(N/ - u na 5% palladzie osadzonym na weglu, ogrzewa sie z 1,7 g 2-chloro-4-metylotiazolu i 12,5 g pikoliny do temperatury 125°C, otrzymujac 1-(3,4-metyleno- dwuoksyfenylo)-2-[NH4-metylotiazolilo-2) -pipera¬ zyno]-propan. Dwuchlorowodorek tego zwiazku ma temperature topnienia 238—240°C.Przyklad V. 5,8 g 4-(3,4-metylenodwuoksyfe- nylo)-butyloaminy, otrzymanej przez reakcje 1- -(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-4-chlorobutanu z fta- limidem potasowym i nastepnie hydrolize i 5,1 g 2- [bis-(2-p-toluenosulfonyloksyetylo)-amino]-4-me- tylotiazolu, otrzymanego przez reakcje 2-chloro-4- -metylotiazolu z dwuetanoloamina i nastepnie dzia¬ lanie chlorkiem p-toluenosulfonylu w pirydynie, ogrzewa sie do wrzenia w mieszaninie 150 ml ace¬ tonu i 150 ml wody w ciagu 24 gadzin, nastepnie odparowuje &te aceton pod zmniejszonym cisnie¬ niem, wodna mieszanine alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje: benzenem. Z ekstraktu benzenowego otrzymuje sie po kilkukrotnym frak¬ cjonowaniu l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-4- [N'- -(4^metylotiazolilo-2)-piperazyno]-butan o tempe¬ raturze wrzenia 212—216°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Dwuchlorowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 230—232°C.Przyklad VI. 3,4 g bezwodnej N-{3,4-metyle- nodwuoksyhydrocynamoilo)-N'-(4 - metylotiazolilo- -2)-piperazyny, otrzymanej przez reakcje chlorku 3,4-metylenodwuoksyhydrocynamoilu z N-r(4-mety- lotiazolilo-2)-piperazyna w absolutnym eterze w o- becnosci trójetyloaminy, rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego czterowodorofuranu. Roztwór ten wtorapla sie mieszajac do. zawiesiny 0,5 g wodorku litowoglinowego w 25 ml absolutnego eteru. Pod¬ czas wkraplania przez mieszanine przepuszcza sie suchy azot. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 20 godzin, po czym prze¬ rabia w zwykly sposób. Po destylacji frakcjonowa¬ nej otrzymuje sie l-{3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -3- [N'-(4-metylotiazolilo-2)-piperazyno]-propan o temperaturze wrzenia 220—223°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Dwuchlorowodorek tego zwiazku top¬ nieje w temperaturze 221^223°C.Przyklad VII. Z 0,3 g l-(3,4-metylenodwu- oksyfenylo)-i2-[N'- karboksamidopiperazynopropanu (otrzymanego przez ogrzewanie l-(3,4-metyleno- dwuoksyfenylo)-2-piperazynopropanu z nitromocz- niikiem w etanolu) i 50 mg pieciosiarczku dwu- fosforu tworzy sie zawiesine w 1 ml absolutnego benzenu. Do zawiesiny tej Wkrapla sie mieszajac 0,1 g chloroacetonu w 0,3 ml absolutnego benze¬ nu, mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, odstawia do ochlodzenia i dodaje rozcienczonego kwasu solnego. Warstwy rozdziela sie, faze wodna alkalizuje wodorotlenkiem sodo¬ wym i ekstrahuje eterem. Z ekstraktu eterowego otrzymuje sie na drodze mikrodestylacji l-(3,4-me- tylenodwuoksyfenylo)-2-[N' - K4 - metylotiazolilo-2)- -piperazyno]-propan, który przeprowadza sie za po¬ moca roztworu eterowego kwasu solnego w dwu¬ chlorowodorek o temperaturze topnienia 238— 240°C.Przyklad VIII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie II, z estru kwasu p-tolueno- sulfonowego alkoholu 3,4-metylenodwuoiksyfenylo- 12 etylowego i N-(4-metylotiazol!ilo-2)-piperazyny otrzymuje sie 1-<3,4-metylenodwuo,ksyfenylo)-2- [N-(4-metylotiazolilo-2)-piperazyno]-etan o tempe¬ raturze topnienia 83°C. Dwuchlorowodorek tego 5 zwiazku topnieje w temperaturze 258—260°C.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie II, z estru kwasu metanosul- fonowego alkoholu 3,4-metylenodwuoksyfenyioety- lowego i N-(4-metylotiazolilo-2)-piperazyny ofcrzy- 10 muje sie 1-{3,4-metylenodwuoksyfenylo)-2-[N'-(4- -metylotiazolilo-2)-piperazyno]-etan o temperatu¬ rze topnienia 83°C. Dwuchlorowodorek tego zwiaz¬ ku topnieje w temperaturze 258—260°C.P r z y k l a d X. 16,6 g alkoholu 3,4-metylenodwu- 15 oksyfenyloetylowego i 18,3 g N-(4-metylotiazolilo- -2)-piperazyny oraz 10 g niklu Raneya utrzymuje sie w temperaturze 85°C w ciagu 15 godzin, a na¬ stepnie odsacza na goraco. Otrzymuje sie l-<3,4- -metylenodwuoksyfenylo)-2- [N' - (4-metylotiazolilo- 20 -2)-piperazyno]-etan o temperaturze topnienia 83°C.Dwuchlorowodorek tego zwiazku topnieje w tem¬ peraturze 258—260°C. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania l-aralkilo-4-(tiazolilo-2)-pi- perazyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 a- tomach wegla, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1—6 atomach wegla, a Ar oznacza grupe 3,4-metylenodwuoksyfenylowa luib 3,4-etylenodwuoksyfenylowa,i; znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze Ar—A—X, w którym Ar i A maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe wo¬ dorotlenowa lub grupe alkilosulfonyloksylowa o 1—6 atomach wegla albo grupe arylosulfonyloksy- lowa o 6—10 atomach wegla, poddaje sie reakcji z tiazolilo-2/-piperazyna o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub aral- kilopiperazyna o ogólnym wzorze 3, w którym Ar i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna tiazolowa o ogólnym wzorze 4, w którym X i R1 maja wyzej podane znaczenie, albo aralkiloamine o ogólnym wzorze Ar—A—NH2, w którym Ar i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym R1 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, przy fczym obie grupy X moga takze razem oznaczac atom tlenu, albo nitryl o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym Ar i R1 maja wyzej podane zna¬ czenie, a n oznacza liczbe calkowita 0—4, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem organometalicznym o ogól¬ nym wzorze R2—M, w którym M oznacza atom me¬ talu alkalicznego, korzystnie litu, lub grupe o wzo¬ rze—MgY, w którym Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, przy czym suma atomów wegla 60 w rodniku R2 plus n nie jest wieksza niz 5, lub tez zwiazek o wzorze 1, w którym Ar, A i R1 maja wyzej podane znaczenie, a zamiast jednej grupy CH2 znajduje sie grupa CO, traktuje sie srodka¬ mi wydzielajacymi wodór, albo tiomocznik o ogól- 65 nym wzorze 7, w którym Ar i A maja wyzej poda- 25 30 35 40 45 90 5561252 13 ne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem karbonylowym o ogólnym wzorze 8, w którym X i R1 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przez traktowanie 14 kwasem przeprowadza sie ewentualnie w dopusz¬ czalna w lecznictwie sól addycyjna kwasem lub z soli addycyjnej z kwasem uwalnia sie zasade o wzorze

1. / 1 r \ / ki D N R' WZÓR 1 H-N N -\X„1 N R WZÓR 2 Ar-A-N NH WZÓR 3 S- X N "R. WZÓR 4 X-CH2-CH2 S X-CH2-CH2 N R1 WZÓR 5KI. 12 p, 6 61252 CN WZÓR 6 Ar-A-Q-J WZÓR 7 X-CH2 0 = C —R« NH2 WZÓR 8 v-a1—O^WS1 MKP C 07 d, 99/10 WZÓR 9KI. 12 p, 6 61252 MKP C 07 d, 99/10 1(_a_q_iH| WZOR 10 ch2<^XX"-O^Ar' WZÓR Jl c«4:0rA,-O-&cH, WZÓR ,2 PL PL