PL61085B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 25.IX.1970 61085 KI. 12 o, 10 MKP C 07 c, 49/66 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Leon Krupinski, Andrzej Pac Wlasciciel patentu: Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania 2-metylo-l,4-naftochinonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmakopealnie czystego 2-metylo-l,4-naftochinonu, znanego pod nazwa witaminy K3, droga utleniania 2-metylonafltalenu.Na podstawia takich publikacji, jak Uiim. 13, 718(1962), B. 29 2806(1806), Blst. 9. 7,91(1926), B. 1. 125, A.144. 73 wiadomo, ze reakcja utleniania 2-me- tylonaftalenu w kwasnym srodowisku, zwlaszcza przy zastosowaniu zwiaizków chromu, jako utlenia¬ czy, prowadzi prawie wylacznie w kierunku uzy¬ skania kwasu ftalowego. iZnane sa nieliczne sposoby prowadzenia tego procesu w specyficznych, specjalnie dostosowanych i dla tych sposobów charakterystycznych warun¬ kach technicznych, zapewniajace równiez (Utyski¬ wanie pewnych ilosci 2-metylo-il,4Hnadftocninonu.Sposoby te charakteryzuja sie przede wszystkimi scislym uzaleznieniem rodzaju metod rozdzialu wieloskladnikowej1 mieszaniny produktów utlenia¬ nia od warunków technicznych, w których dokona¬ no tego utleniania, a ponadto róznia sie zasadniczo zakresami stosowanych temperatur, stezeniami kwasu chromowego oraz rodzajami kompozycji srodowisk reakcyjnych. I tak na przyklad wedlug opisu patentowego ZSRR nr 66 489 wytwarza sie 2-metylo-l,4-na[fitochLnan przez utlenianie 2-metylo- naftalenu w stosunkowo wysokiej temperaturze 92^95°C stosujac niskie stezenie kwasu chromo¬ wego, okolo 12% wagowych, wskutek czego nie moga wykrystalizowac produkty utleniania w cza- 10 15 20 25 30 sie trwania reakcji i ulegaja dalej posunietym, bardziej' egzotermicznym przemianom, przy czym przebieg procesu utleniania jest lawinowy, niemoz¬ liwy do opanowania, grozny zatem dla aparatury i obslugi.Wedlug innego znanego sposobu postepuje sie tak, ze rozpuszcza sie 12% wagowych 2nmetylo- naftalenu w kwasie octowym lodowatym, wlewa do uzyskanego roztworu w temperaiturze 0—20° C mieszanine utleniajaca skladajaca sie z 42i°/o wago¬ wych kwasu octowego* 16% wagowych wody i 42% wagowych trójtlenku chiromu, otrzymana po 8^go- dzinnym mieszaniu skladników w pokojowej tem¬ peraturze, nastepnie ogrzewa sie mase reakcyjna do temperatury 60—7I0°C, natychmiast chlodzi do temperatury pokojowej i wylewa do "okolo 4-krot- ne$ ilosci zimnej wody mieszajac. Na nastepny dzien odwirowuje sie miuliisty, zielony osad suro¬ wego 2Hmetylo-l,,4-naftochiinonu i przemywa Woda.Osad suszy sie w .pokojowej temperaturze i kry¬ stalizuje z metanolu przy uzyciu wegla aktywnego.Otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 29% wydaj¬ nosci, teoretycznej, przy czym nie jest on farmako¬ pealnie czysty, gdyz posiada zielononzólta barwe, zawartosc czystego skladnika okolo 96% i tempera¬ ture topnienia 104^C — wobec wymagan farmako- pealnych barwy jasno-zóltej,, zawartosci czystego skladnika co najmniej 98,9% i temperatury top¬ nienia 106—<107°C Stosunkowo wielkie objetosci scieków zawierajacych niskie stezenia zwiazków 61085'** • 61085 chramu, wynoszace okolo 5°/o wagowych w przeli- czeniiu na trójtlenek chromu, nie nadajia sie do zuzytkowania w przemysle garbarskim i musza byc poddawane uciazliwemu i kosztownemu prze¬ robowi neutralizacji scieków, co stanowi dalsza wade opisanego sposobu i podraza przy tym pro¬ ces wytwarzania.Sposób wedlug opisu patentowego Stanów Zjed- N noczonych Ameryki nr. 2 402 226 charakteryzuje sie stosowaniem czterochlorku wegda jako selektywne¬ go rozpuisaczallnaka dla 2-meityloHl,4-naPtochinonu, przy czym dodaje sie go albo do Srodowiska utle¬ niajacego 2-imetylonafftalen do 2Hmetylo-l,4-nafto- chinonu albo stosuje do ekstracji otrzymanej uprze¬ dnio i wysuszonej mieszaniny produktów utle¬ nienia.Stosowane w znanych sposobach niskie stezenia kwasu chromowego wynoszace H2^30°/o wagowych w wodnym srodowisku reakcji przy stosunkowo wysokich zakresach temperatur 65—95°C, wyklucza¬ ja mozliwosc uzyskania najlepszych efektów wy- . dajnosci i stopnia czystosci otrzymanego 2-metylo- l,4-na£tochinonu, gdyz w lych warunkach ma on w dalszym ciajgu nieograniczony kontakt z roztworem kwasu chromowego, powodujacym dalsze jego utlenianie. Te sama wade wykazuje sposób stosu¬ jacy wprawdzie okolo 42fVo-owe stezenie trójtlenku chromiu, ale w srodowisku kwasu octowego (16l0/o-owy dodatek wody ulega tu prawie w ca¬ losci zwiajzaniu przez trójtlenek chiromu), w którym zarówno 2-metylonafltalen jak i uzyskany w reak¬ cji 2-mietylOHl,4-naitochinon jest bardzo dobrze roz¬ puszczalny nawet w niskiej temperaturze i ulega dalszemu utlenianiu. Sposób ten daje najnizsza wydajnosc 2-metylo^l,4HnaftochJinoniu.Dotychczasowe badania wykazaly, ze proces utle¬ niania 2-imetyTonafltaIenu do 2^metylo-d,4-naft|ochL- nonu w wodnym srodowisku przy wyzszym niz 30% wagowych stezeniu kwasu chromowego i tem¬ peraturze nizszej niz 65°C nie zachodzi z powodu zupelnego braku tak rozpuszczalnoisci jak dysper- syjnosci 2-meitylonaftalenu w takim srodowisku.Stwierdzono, ze warunkiem zachowania trwalosci 2-metylo-ll,4-nacEtochinonu bedacego produktem cze¬ sciowego utleniania 2-metylonaJtalenu kwasem chromowym w wodnym srodowisku reakcyjnym jest prowadzenie utleniania przy zachowaniu wy¬ sokiego stezenia tego kwasu, wynoszacego 40—55*°/o wagowych, przy stosunkowo niskim zakresie tem¬ peratur 30-h50^C, gdyz w tych warunkach wykry- stalizoWuje z roztworu utworzony 2-metylo-l,4-na- ftochinon i traci dalszy kontakt z utleniaczem.Nieoczekiwanie stwierdzono przy tym, ze przebieg reakcji ma charakter autokatalityczny.Zainicjowanie reakcji polega na wprowadzeniu do mieszaniny 2-metylonaftalenu, roztworu wodne¬ go 40—55*/o wagowych kwasu chromowego i wod¬ nego rozitworu okolo 60% wagowych kwasu siar¬ kowego w temperaturze 30—50°C niewielkiej ilosci 2Hme!tylo-l,4-naftochinonu. W miare rozwijania sie reakcji przyspiesza sie jej1 przebieg i konczy sie juz po uplywie 3-^5 godzin, ale bez równoczesnej obawy o lawinowe nasilenie.Wyodrebnianie uzyskanego 2-metylo-fl,4-naftochi- nonu i oczyszczanie go w znany sposób przez kry- 10 15 20 25 30 35 40 45 55 60 65 stalizacje z organicznych rozpoiszczaihilków z uzy¬ ciem wegla aktywnego nie daly farmakopealnie czystego produktu, przy równoczesnej nialej' wydaj¬ nosci. Stwierdzono, ze z wytworzoneji mieszaniny poreakcyjnej mozna wyodrebnic farmakopealnie czysty 2-metyloHl,4-naftochin'on, jesli mieszanine te wstepnie potraktuje sie w wodnym srodowisku czynnikami alkalicznymi taikimi jak wodoroweglan sodu, weglan sodiu lulb wodorotlenek sodu tak, by stezenie ich w roztworze wynosilo 01,05 — 0,5% wagowych do osiegniecia wartosci pH = 8—12, ko¬ rzystnie 9-40„ w temperaturze 20—70^, korzystnie 35-00°*:.Po oddzieleniu osadu odniywa sie go woda, po czym krystalizuje z benzyny z uzyciem wegla ak¬ tywnego isuszy. i . rf Sposobem wedlug wynalazku proces utleniania rozpoczyna sie w ten sposób, ze do reaktora wsy¬ puje sie cala ilosc 2-metylonaftalenu, dodaje kwa¬ su chromowego w postaci 40—55 procentowego wa¬ gowo wodnego rozitworu i kwasu siarkowego w po¬ staci okolo 60 procentowego wagowo roztworu wodnego w ilosci po okolo 5% w stosunku do calej ilosci tych reagentów przeznaczonej do reakcji i ca¬ losc ogrzewa mieszajac w temperaturze 70-^5° C w ciagu 1—2 godzin.Nastepnie chlodlzi sie do temperatury 30—50QC, korzystnie 3!5—4l5°C i rozpoczyna wlasciwy proces dozujac na przemian, przy mieszaniu i chlodzeniu, wodny, 40-^55 procentowy wagowo roztwór kwasu chromowego w porcjach po 35—40,5 czesci wago¬ wych i okolo 60 procentowy wagowo roztwór wod¬ ny kwasu siarkowego w porcjach po okolo 46—48,75 czesci wagowych. Ogólem na 24 czesci wagowych 2-metylonaBtaflenu stosuje sie 148—il62 czesci wago¬ wych 40-^515 procentowego wagowo wodnego roz¬ tworu Kwasu chromowego i 185 czesci wagowych okolo 60 procentowego wagowo wodnego roztworu kwasu siarkowego. Okolo 20^krotny techiometrycz- nie nadmiar 2-metylonaftalenu w stosunku do kwasu chromowego, obecnego w mieszaninie zapo¬ czatkowujacej1 proces utleniania w temperaturze 70^8I5°C calkowicie zabezpiecza te mieszanine przed groznym dla aparatury i. obslugi lawinowym na¬ sileniem reakcji.Kolejnosc dozowania wodnych roztworów kwasu chromowego i siarkowego w temperaturze 36^l5°C przedstawiono w przykladjzie.Po wprowadzeniu tych reagentów podwyzsza sie temperature masy reakcyjnej wlasnym cieplem reakcji do 55—60°C i miesza w tej temperaturze okolo 2 godzin, ochladza do temperatury pokojowej, odsacza oisad i odmywa woda. Druga i nastepne szarze rozpoczyna sie przez wprowadzenie d'o 2-me¬ tylonaftalenu okolo 0,1 czesci glównego przesaczu uzyskanego po odsaczeniu osadu surowego pro¬ duktu z poprzedniej szarzy, po czym wlasciwa re¬ akcje prowadzi sie w wyzej1 opisany sposób.Odmyty osad otrzymany po utlenianiu wprowa¬ dza sie do okolo 20Hkrotnej wagowo ilosci wody w temperaturze 20—70°C, korzystnie 35-^50°C i przy mieszaniu dodaje porcjami czynniki alkaliczne.Odsacza sie osad i odmywa woda do uzyskania wartosci pH w odcieku okolo 6. Nastepnie osad rozpuszcza sie na goraco w okolo 2nkrotnej wago¬ wo ilosci benzyny w stosunku do mokrego osadu,61085 zadaje weglem aktywnym, po wymieszaniu saczy na goraco i przesacz ochladza do temperatury po¬ kojowej. Wykrystalizowany Jasmozólty osad 2-me- tylo-l,4nnaiftochiinonu odsacza sie, ptrzemywa ben¬ zyna, metanolem Irulb etanolem iosuszy.Wydajnosc wynosi 50—05M wydaijnosci teoretycz¬ ne;], a produtot spelnia wszystkie wymagania czys¬ tosci farmakopealnej. Dodatkowa zaleta sposobu wedlug wynalazku, jest to, ze przesacz po odsacze¬ niu surowej mieszaniny produktów utleniania za¬ wiera wysokie stezenie zwiazków; chromu, wyno¬ szace okolo 20% wagowych w przeliczeniu na trójtlenek chromu, dzidki czemu jest odbierany jako wtórny surowiec przez zaklady garbarskie i zbedne jest przeprowadizanie kosztownych ope¬ racji neuitrali'zacyjhych tego scieku.Przyklad I. Do reaktora wsypuje sie 24 czesci wagowych 2-metylonaftalenu, wlewa 8 czesci wagowych roztworu wodnego kwasu chromowego, przyrzadzonego z 66 czesci wagowych technicznego trójtlenku chromowego (bezwodnika kwasu chro¬ mowego) i 80 czescL wagowych wody oraz 11 czesci wagowych wiodnego roJztoworu kwasu siarkowego przyrzadzonego ze 120 czesci wagowych stezonego kwasu siarkowego i 75 czesci waigowych wody, ogrzewa zawartosc reaktora mieszajac w tempe¬ raturze 70-h85°C w ciaigu okolo 1,5 godziny i ochla¬ dza woda w plaszczu do temperatury 85^-45^.Dalej dodaje sde wedlug pa-zedstawionej tabeli przyrzadzone roztwory wodne kwasów chromowego i siarkowego chlodzac tak, alby utrzymac . zakres temperatury reakcji 34r-45°C. k 1 2 3 4 Naiziwa roztworu reagenta a) kwas chromowy b) kwas siarkowy a) kwas chromowy ib) kwas siarkowy a) kwas chromowy b) kwas siarkowy a) Ikwas chromowy b) kwas siarkowy Ilosc czesci wagowych 35 46 35 46 35 46 35 48 Czas wlewania w minutach 10 30 30 30 | 20 20 1 20 10 1 Mase w reaktorze ogrzewa sie do temperatury 55^30QC wlasnym cieplem reakcji w czasie okolo 2 godzin, ochladza do pokojowej temperatury, od¬ sacza oisad produktów utleniania i oidmywa woda.Nastepnie osad wprowadza sie do reaktora za¬ wierajacego1 okolo 800 czesci wagowych wody o temperaturze okolo 45°C i przy mieszaniu wsypuje porcjami okolo 1,2 czesci wagowych wodorowe¬ glanu sodu do osiagniecia wartosci pH = 8,5. Osad odsacza sie w prasie filtracyjnej, przemywa woda o pokojowej temperaturze do osiagniecia wartosci pH odcieku okolo 6, wyjmiujie z prasy i rozpuszcza w okolo 150 czesciach wagowych benzyny w tem¬ peraturze okolo 70°C. Roztwór zadaje sie 2 czes- ciemi wagowymli wegla aktywnego, miesza i od¬ sacza wegiel na goraco. Przesacz ochladza sie dio temperatury pokojowej, odsacza wykrystalizowane, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 jasnozólte krysztaly 2-metyiIo-l,4Hnaftoc?hinóriUi odmywa metanolem i suszy. Otrzymuje sie okolo 17 czesci wagowych gotowej witaminy K, (58Vo wydajnosci teoretycznej').Przyklad II. .Do reaktora wprowadza sie. okolo 30 czesci wagowych gjlównego przesaczu po odsaczonym osadzie mieszaniny produktów utle¬ nienia w poprzedniej szarzy, Wsypuje 24 czesci wa¬ gowych 2-metylonaftalenu i wprowadza sie w tem¬ peraturze pokojowej roztwory wodme kwasu chro¬ mowego i kwasiu siarkowego, przyrzadzone jak w przykladzie I z tym, ze stosuje sie równe porcje roztworu kwasu chronjowego wynoszace po 37 czesci waigowych, a roztworu kwasiu siarkowego po 48,75 czesci wagowych. Dalej postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I.Przyklad III. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I z tym, ze do alkalizowaniia mieszaniny ortrzytmanej po utleniieniu stosuje sie zamiast okolo 1,2 czesci wagowych wodoroweglanu sodiu okolo 1 czesc wagowa weglanu sodu i do¬ prowadza wartosc pH w brei do 9.Przyklad IV. Postepuje sie w sposób iden¬ tyczny jiak piodano w przykladzie I z tym, ze alkaJlizowanie mieszaniny produktów otrzymanej po utlenieniu prowadzi sSie w temperaturze 20—25°C za* pomoca okolo 1,2 czesci wagowych wodnego roztworu okolo 50ty© wodorotlenku sodu doprowa¬ dzajac wartosc pH do 10. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-metylo^l,4-naftochiinonu przez utlenianie 2-metylonafitaienu kwasem chro¬ mowym w srodowisku wodnym i wyodrebnianie gotowego produktu przez krystalizacje z roztworu poreakcyjnego oczyszczoneigo weglem aktywnym, znamienny tym, ze do 24 czesci wagowych 2-meity- lonafitalenu z dodatkiem niewielkiej ilosci 2-mety- lio-l,4-naifltocthinonu zapoczajtkowujacego reakcja do¬ zuje sie na przemian 148—102 czeslci wagowych 40—55 procentowego wagowo wodnego roztworu kwasu chromoweglo w porcjach po 35—40,5 czesci wagowych i 195 czesci wagowych wodnego okolo 60 procentowego wagowo roztworu kwasu siarko¬ wego w porcjach po 46-^48,75 czesci wagowych w temperaturze 30-^50°C, korzysMie 35—45°C, miesza mase reakcyjna w temperaturze 55—0O^C w ciagu 2 godzin i ochladza do temperatury pokojowej, po czym odsacza sie osad surowego produktu, odmy¬ wa woda, wprowadza do okolo dwudziestokrotnej wagowo ilosci wody, zadaje czynnikami alkalficzny- md tak, by stezenie ich w roztworze wynosilo 0,05—'Qy5% wagowych do uzyskania wartosci pH = 8—12, korzystnie 9-h10, odsajcza osad, odmywa woda do wartoslci pH w odcieku okolo 6, rozpuszcza na goraco w benzynie, zadaje weglem aktywnym, od¬ sacza wegiel, oziebia przesacz do temperatury po¬ kojowej i wykrystalizowany 2Hmetylo-l,4-nafto- chiinon odsacza sie, odmywa i suszy.

2. Sposób wedlug zasftrz. 1, znamienny,tym, ze reakcje utleniania 2-imeitylona/fitallenu zapoczatko¬ wuje sie albo przez dodanie do 2Hmety(lonaftalenu61085 7 8 40—(55 procentowego roztworu kwasu chromowego sie przez dodanie do 2nmQtylona£talenu 0,1 czesci i okolo 60 procentowego roztworu kwasu sianko- jglówmego przesaczu uizyiskatnego po odsaczeniu wego w ilosci po okolo 5% w stosunku do calej osadu -surowego produktu z poprzedniej szarzy. ilosci tych reagentów przeznaczonej do reakcja i :

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewanie mieszaniny w temperaturze 70—85°C 5 jako czynniki alkaliczne stosuje sile wodoiweglan w ciagu 1^2 godzin, albo reakcje zapoczatkowuje sodu, weglan \sodu lulb wodoro/tlenek sodu. ZG „Ruch" W-wa, zam. 862-70 nakl. 240 egz. PL PL