PL60266B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.11.1967 (P 118 991) 16.11.1966 Niemiecka Republika Federalna 10.VI.1970 60266 KI. 12 q, 24 MKP C 07 d, 7/34 UKD Wlasciciel patentu: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania 3,4-cis-4-aryloizoflawanów 1 2 3Jiizoflawen o wzorze .2, w którym R6 oraz R7 ozna¬ czaja funkcjonalnie przeksztalcone grupy wodoro¬ tlenowe lub maja znaczenie podane wyzej dla sym¬ boli R2 wzglednie R8, poddaje sie dzialaniu wodoru 5 w obecnosci kaitalizatora,, a funkcjonalnie prze¬ ksztalcone grupy wodorotlenowe ewentualnie prze¬ prowadza siie w wolne grupy wodorotlenowe za po¬ moca srodków hydrolizujacych lub hydrogenolizu- jacych i/lub wolne grupy wodorotlenowe alkiluje 10 lub acyluje srodkami alkilujacymi wzglednie acy- lujacymi i/lub, ze zwiazki o wzorze 1 przeprowa¬ dza sie ewentualnie w ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami lub sole estrów albo czwartorzedowe zwiazki amoniowe, traktujac je 15 kwasami, zasadami lub srodkami alkilujacymi.Falista linia w polozeniu 2 we wzorze 1 i 2 ozna¬ cza, ze reszta R1 moze w stosunku do obu reszt aryIowyeh w polozeniu 3 i 4 znajdowac sie w po¬ zycji cis lub trans. 20 Jako rodniki alkilowe w reszcie R1 bierze sie pod uwage rodniki takie, jak metyl, etyl, n-propyl i izopropyl, jako grupy alkoksylowe w resztach R2, R8 i Z — na przyklad rodniki taMe jak rodnik me- toksylowy, etoksylowy, propoksylowy, izopropoksy- 25 Iowy, n-butoksylowy, butoksylowy, (frugorzedowy butoksylowy, trzeciorzedowy butoksylowy, amylo- ksylowy, izoamyloksylowy, heksyloksylowy, izohe- ksyloksylowy. Grupa acyloksylowa w resztach R2 lub R8 moze miedzy innymi oznaczac grupe formy- 30 loksylowa, acetoksylowa, propionyloksylowa, buty- Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3,4-cis-4-aryloizoflawanów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o 1—3 atomach wegla, kazdy z symboli R2 oraz R1 oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa, grupe alkoksylowa lub acyloksylowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupe -0-(CH2)n — NR4R5% -OSOaH, -OPO|H2 lub -OCH2COZ, w których to grupach R4 oraz H5 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub wraz z atomem azotu tworzy heterocy¬ kliczny pierscien o 5 lub 6 czlonach, X oraz Y ozna¬ czaja atomy wodoru lub fluoru, Z oznacza grupe wodorotlenowa, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe aminowa lub alkilowana grupe ami¬ nowa, ewentualnie tworzaca czesc heterocykliczne¬ go pierscienia o 1—6 atomach wegla, zas n ozna¬ cza liczbe 2 lub 3, a takze fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, soli estrów i czwartorzedowych soli amoniowych tych zwiaz¬ ków. Stwierdzono, ze wyzej wymienione zwiazki maja dobre wlasciwosci przeciwdzialajace zaplad- nianiu. Poza tym przejawiaja one dzialanie pobu¬ dzajace wydzielanie zenskich hormonów plciowych lub hamujace ich wydzielanie. Ponadto hamuja one wydzielanie gonadotropiny i pobudzaja owulacje oraz obnizaja poziom cholesteryny. Zwiazki o wzo¬ rze 1 oraz ich wspomniane sole moga byc stoso¬ wane jako srodki lecznicze i jako produkty posred¬ nie do wytwarzania innych srodków leczniczych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 6026S60266 3 ryloksyiowa, i2tobutyryloksyilowa, waleryloksylowa, izowateyloksylowa, kaproiloksylowa, pikolinoilo- ksyiowa, nilkoltynoilokByOowa ilub izanikotyinolliokisy- lowa.Grupa -0-(CH2)n — NR4RB oznacza przede wszyst¬ kim grupe 2-dwumetylaminoetoksylowa, 2-dwuety- laminoetoksylowa, 2-dwupropylaminoetoksylowa, 2-dwu-n-butylaminotoksylowa, 2-pirolidynoetoksy- lowa, 2-piperydynoetoksylowa, 2-morfolinoetoksy- lowa, 2-(N-metylopiperazyno)-etoksylowa, 3-dwu- metyloaminopropoksylowa, 3-dwuetylo'aminoetoksy- lowa, 3-pirolidynopropoksylowa, 3-piperydynopro- poksylowa lub 3-morfólinopropoksylowa.Symbol Z moze oprócz OH, grupy alkoksylowej i NHa przede wszystkim oznaczac grupy metylami- nowe, dwumetyloaminowe, dwuetyloaminowe, piro- lidynowe, piperydynowe, morfolinowe.Reszty R* i R7 moga tez wystepowac w postaci funkcjonalnie porzekaztaiconych grup OH. Jako ta¬ kie moga byc tiraftie pod uwaige te, które w warun¬ kach hydrolizy lub hydrogenolizy moga byc w zna¬ ny sposób rozszczepiane. Jako korzystne nalezy wy¬ mienic grupy (benzyldkey- i catero^hydropiranyloksy oraznizsze grupy acyilokay, }aikwynndenlone powyzej. 4-arylo-izoflawanoidy o wzorze 1 mozna uzyskac przez katalityczna hydrogenacje 3-izoflawenów o wzorze 2. Jako takie* moga byc przede wszystkim brane pod uwage: 4-fenylo-, 4-anizylo, 4-(p-2-dwu- metyloaminoetoksyfenylo-, 4-(p-2-dwuetyloamino- etctoyfenyilo)-, 4-i(p-^2MpiiroMdynoetoksyfenylo)-, 4- -2-piperydynoetoksyfe/iylo)-, 4-(p-2-morfolino- etoksyfenylo)-, 4-(p-3-dwumetyloaminopropoksyfe- nylo)-, 4- (p-3-dwuetyloaminopropoksyfenylo) -, 4-(p- -3-pirolidynopropoksyfenylo)-, 4- (p-3-piperydyno- propoksyfenylo)-, 4-(p-3-morfolinopropoksyfenylo)-, 4-(p-czterowodpropiranyl-2-oksyfenylo)-, 4-(p- -benzyloksyfenylo)- i 4-(p-hydroksyfenylo) — po¬ chodne 3-izoflawenów, 2-metylo, 2-etylo-, 7-meto- ksy-, 2-metylo-7-metoksy-, 2-etylo-7-metoksy-, 7-benzyloksy-, 2-metylo-7-foenzy3oiksy, 2-etylo-7- -benzyloksy-, 7-hydroksy-, 2-metylo-7-hydroksy-, 2-etylo-7-hydroksy-, 7-(czterowodoropiranyl-2- -oksy)-, 2-metylo-7-(czterowodocopiranyl-2-oksy)-, 2-etylo-7-(<3teTowodoropiranyl-2-oksy)-, tf-fluoro-, 2-metylo-2/-fluoro-, 2-etylo-2'fluoro-, 7-benzyloksy- -2'-fluóiro-, 2-metylo-7-ibenzyloksy-2/-fluoro-, 2-ety- lo-THbenizyloksy^-lluoro, 4/-i!luoro-, 2-imeltylo-4'- -fluoro-, 2-etylo-4'-fluoro-, 2-metylo-7-benzyloksy- -4'-fluoro-, 7-metoksy-2'-fluoro-, 2-metylo-7-meto- ksy-2'-fluoro-, 2-etylo-7-metoksy-2/-fluoro-, 7-me- toksy-4'-iluoro-, 2-metylo-7-meitoksy-4'-fluoro-, 2- -metylo-7-metoksy-4'-fluoTO-, 2-etylo-7-metoksy-4'- -fluoro-, 7-(czterowodoropiranyl-2-oksy)-2'-fluoro-, 2-etylo-7-(czterowodoropiratiyl-2-oksy)-2'-fluoro-, 7- -((z1«rcwodoropiranyl-2-oksy)-4'-fluoro-, 2-metylo- -7-(czterowodoropiranyl-2-oksy)-4'-fluoro-, 2-ety- lo-7-(czterowo weny.Zwiazki te mozna wytwarzac w znany sposób przez reakcje odpowiednich izoflawanonów z odpo¬ wiednimi zwiazkami organometalicznymi i nastep¬ nie odszczepienie wody.Dla katalitycznego uwodorniania zwiazków oj wzorze 2 odpowiednie sa jako katalizatory na przy¬ klad katalizatory z metali szlachetnych, katalizato- 4 ry niklowe i katalizatory kobaltowe. Metale szla¬ chetne mozna stosowac jaka katalizatory na nosni¬ ku, na przyklad pallad nk weglu, na weglanie wap¬ nia lub na weglanie strontu, jako katalizatory tlen- 5 kowe, na przyklad tlenek platyny lub jako rozdrob¬ nione katalizatory metaliczne. Celowe jest stosowa¬ nie katalizatorów niklowych i kobaltowych w po¬ staci metali Raney'a, a, niklu równiez na ziemi okrzemkowej lub pumeksie jako na nosniku. Uwp- io dornianie mozna prowadzic w temperaturze poko¬ jowej i przy cisnieniu normalnym, a takze w pod¬ wyzszonej temperaturze i/lub zwiekszonym cisnie¬ niu. Korzystnie jest prowadzic uwodornianie pod cisnieniem 1—100 atm i w temperaturze od —10 do 15 +150°C. Celowe jest prowadzenie;reakcji w obec¬ nosc^ rozpuszczalnika takiego, jak alkohol metylo¬ wy, etylowy, izopropylowy czy trzeciorzedowy alko¬ hol butylowy, ester etylowy kwasu octowego, dio¬ ksan, kwas octowy lodowaty, czterowodorófuran, 20 woda. W niektórych przypadkach zaleca sie sto¬ sowanie katalitycznych ilosci kwasów nieorganicz¬ nych, na przyklad kwasu solnego lub siarkowego.Jezeli do uwodorniania zostanie uzyty zwiazek o wzorze 2 z zasadowym atomem azotu, to mozna tu 25 zastosowac wolna zasade lub sól tej zasady.Przy cisnieniu normalnym korzystnie jest pro? wadzic reakcje w ten sposób, ze uwodornianie prze¬ rywa sie po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru.Jezeli zastosowano produkty wyjsciowe o wzorze 2, so w których fenolowe grupy hydroksylowe sa chro¬ nione przez grupy benzylowe, to te grupy ochron¬ ne moga byc usuniete przy uwodornianiu.W otrzymanych produktach mozna ewentualnie uwolnic funkcjonalnie przeksztalcone grupy hydro- 35 ksylowe przez hydrolize lub hydrogenolize. Na przyklad mozna poddawac hydrolizie estryfikowa¬ ne grupy hydroksylowe w osrodku zasadowym, obojetnym lub kwasnym. Jako zasady moga byc brane pod uwage zwlaszcza wodne, alkoholowo- 40 -wodne lub alkoholowe roztwory wodorotlenków sodu lub' potasu, jako kwasy przede wszystkim kwas solny i kwas siarkowy.Grupy hydroksylowe eteryfikowane acetalowo moga byc hydrolizowane w srodowisku kwasnym, 45 etery benzylowe moga byc rozszczepiane hydroge- nolityeznie, korzystnie wodorem przy uzyciu kata¬ lizatora platynowego lub palladowego w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol me¬ tylowy, etylowy, octan etylowy lub kwas octowy. so Z reguly jednak hydrogenoliza grup benzyloksylo- wych wystepujacych w zwiazkach o wzorze 2 od¬ bywa sie równoczesnie z uwodornianiem Sviazan podwójnych. Etery benzylowe moga tez byc roz¬ szczepiane na drodze hydrolizy kwasnej, na przy- 55 klad za pomoca kwasu solnego/octowego.Mozliwe jest równiez alkilowanie lub acylowanie wolnych grup hydroksylowych. Za szczególny przy^ * padek alkilacji nalezy uwazac estryfikacje jednego ze zwiazków o wzorze 1, w którym R2 i/lub R8 60 oznacza grupe -OCH2COOH.Eteryfikacje mozna prowadzic na przyklad na drodze reakcji z odpowiednimi halogenkami alkilo¬ wymi, siarczanami alkilowymi lub nizszymi estra¬ mi alkilowymi, w obecnosci alkaliów, takich jak 65 wodorotlenek sodowy lub potasowy, albo weglanów60266 5 sodu lub potasu, przy czym nalezy stosowac doda¬ tek Jednego ze zwyklych rozpuszczalników obojet¬ nych, takich Jak aceton lub keton metyloetylowy.Wazne jest przeksztalcenie fenolowych grup hydro¬ ksylowych w podstawniki o wzorze iO-(CH2)n -NR4R* lub -OCH2COZ. Stosownie do tego fenolo¬ we zwiazki wyjsciowe moga byc na przyklad pod¬ dawane rekacji z siarczanem dwumetylu, halogen¬ kami metylu, etylu, propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu, amylu, izoamylu, heksylu lub izoheksylu, halogenkami 2-dwualkiIoaminoetylowymi, jak 2- -dwumetyloaminoetylu, 2-dwuetyloamino-etylu, 2- -metyloetyloaminoetylu, halogenkami 2-pirolidyno- etylowymi, 2-piperydynoetylu, 2*morfolinoetylu lub 3-dwualkiloamylopropylowymi, jak 3-dwumetylo- aminopropylu, 3-dwuetyloaminopropylu, 3-piroli- dinopropylu, 3-piperydynopropylu, 3-morfolinopro- pylu albo z odpowiadajacymi im alkoholami. Jako halogenki nadaja sie chlorki, bromki lub jodki. Wy¬ chodzi sie przy tym z odpowiednich fenolanów alka¬ licznych, na przyklad sodu lub potasu. Jest jednak równiez mozliwe poddawanie wolnych fenoli reakcji z odpowiednimi alkoholami lub podstawionymi aminoalkohplanii w obecnosci katalizatorów kwas¬ nych, takich jak kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas p-toluenosulfonowy. Reszta -OCH2COZ moze byc wprowadzana przez eteryzacje fenolowych grup OH za pomoca kwasu bromooctowego lub chloro¬ octowego lub ich pochodnych. Oprócz wolnych kwa¬ sów szczególnie nadaja sie do tego celu odpowied¬ nie estry metylowe i etylowe, amidy i dwualkilo- amidy, takie jak na przyklad ester metylowy kwasu chlorooctowego lub ester etylowy kwasu chloro¬ octowego, chloracetamid . i N,N-dwuetylochloroce- tamid.Acylowanie grup hydroksylowych moze nastepo¬ wac przez ogrzewanie z bezwodnikiem lub halo¬ genkiem kwasu octowego, propionowego, maslowe¬ go, izomaslowego, walerianowego, izowalerianowe- go lub kapronowego, korzystnie w obecnosci zasa¬ dy, takiej jak pirydyna lub alkalicznej soli odpór wiedniego kwasu albo malej ilosci kwasu nieorga¬ nicznego, takiego jak kwas siarkowy lub solny.Estry kwasu fosforowego korzystnie jest wytwa¬ rzac przez estryfikacje za pomoca tlenochlorku fos¬ foru w pirydynie, a estry kwasu siarkowego — przez reakcje z kwasem sulfaminowym i nastepnie alka¬ liczna hydrolize.Estryfikowanie grup karbometoksy prowadzi sie w znany sposób, przez poddawanie reakcji z odpo¬ wiednim alkoholem, takim jak alkohol metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izo- butylowy, drugorzedowy butylowy, trzeciorzedowy butylowy, alkohol amylowy,, izoamylowy, n-heksy- lowy lub izoheksylowy, w obecnosci kwasu, na przy¬ klad kwasu siarkowego, solnego lub p-toluenosulfo- nowego. Mozna przy tym stosowac dodatkowy roz¬ puszczalnik obojetny, taki jak benzen, toluen, chlor rek metylenu, dwuchloroetan, przy czym powsta¬ jaca wode oddestylowuje sie, korzystnie azeotropo- wo. Estryfikacje mozna oczywiscie prowadzic za pomoca dwuazoalkanów, na przyklad c(wuazome- tanu, w eterze, czterowodorofuranie lub dioksanie.Pochodna aminowa, otrzymana sposobem wedlug wynalazku, mozna w znany sposób przez dzialanie 6 kwasem przeprowadzac w sól addycyjna tego kwa¬ su. Jako kwasy stosuje sie tylko takie kwasy, które tworza sole fizjologicznie dopuszczalne. Moga to byc kwasy organiczne i nieorganiczne, na przyklad alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatycz¬ ne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozaeadowfe kwasy karboksylowe lub sulfonowe', takie jak kwas' mrówkowy, octowy, propionówy, piwaliriowy, dwu- etyloootowy, szczawiowy, malohowy, ibuiis^ynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, wi¬ nowy, jablkowy, aminokarboksylowy, sulfaminowy, benzoesowy, salicylowy; fenylopropionowy, cytryno¬ wy, glikonowy, askorbinowy, izonikotynowy, meta- nosulfonowy, etanodwusulfonowy, beta-hydroksy- etanósulfonowy, p-toluenosulfonowy, kwasy nafta- lenomonosulfonowe i naftalenodwusulfonowe, kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, jak chlorowodorowy, bromowodorowy i jodowodorowy, lub kwasy fosforowe jak kwas ortofosforowy.Z drugiej strony zwiazki o wzorze 1, w których R* i/lub R» oznaczaja -OSOjH lub -OPO,H2, mozna przez zwykle traktowanie zasada przeprowadzac w odpowiednie sole estrów z metalami lub w sole amonowe. Jako zasady stosuje sie takie, które two¬ rza sole fizjologicznie dopuszczalne. Moga to byc zasady organiczne lub nieorganiczne, takie jak wo¬ dorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodo¬ rotlenek wapniowy oraz odpowiednie weglany oraz amoniak, jedno- dwu- i trójetanoloamina.Izoflawany o wzorze 1 zawierajace grupy zasau dowe moga byc równiez przeprowadzane, za po¬ moca srodków alkilujacych, w ich fizjologicznie dopuszczalne zwiazki amoniowe. Typowymi srodka¬ mi alkilujacymi sa chlorek metylu; bromek metylu i jodek metylu, siarczan dwumetylu, chlorek, bro¬ mek i jodek etylu, chlorek, bromek i jodek n-pro- pylu, chlorek, bromek i jodek n-butylu.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie jest wy¬ twarzac zwiazki oraz sole zwiazków o wzorach 3, 4, 5 i 6, w których X i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy albo etylowy, RB oraz R10 oznaczaja atomy wodoru, grupy wodorotlenowe lub OCH, albo gru¬ py acyloksylowe o 1—6 atomach wegla, grupy 2- -dwumetyloaminofoksylowe, 2-dwuetyloamino- etoksylowe, 2-pirolidynoetoksylowe, 2-piperydyno- etoksylowe, -OSQ3H, -OPO,H2 lub -OCIACOW, przy czym W oznacza grupe OH, OCH,, OCjH,, NH*, grupe dwuetyloaminowa, pirolidynowa, piperydyno- wa lub morfolinowa, R11 oznacza atom wodoru, grupe OH, OCH3, grupe acyloksy o 1—6 atomach wegla, grupe -OSOsH, -OP08H2 lub -OCH2COW, R12 oznacza atom wodoru, grupe OH, OCH8, grupe acyloksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe 2-dWu- metyloaminoetoksylowa, 2-dwuetyloaminoetoksylo- wa, 2-piperydynoetoksylowa lub 2-pirolidynoeto- ksylowa, zas R1* oznacza grupe OH, OCH8, lub gru¬ pe acyloksylowa o 1—6 atomach wegla.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w medycynie i we¬ terynarii w postaci mieszanin ze zwyklymi nosni¬ kami srodków leczniczych. Jako nosniki mozna sto¬ sowac takie organiczne lub nieorganiczne substan¬ cje, które nadaja sie do podawania pozajelitowego, doustnego i miejscowego i nie reaguja z nowymi 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6060266 8 zwiazkami. Takimi nosnikami sa na przyklad: wo¬ da, oleje roslinne, glikole polietylenowe, zelatyna, cukier mlekowy, krochmal, stearynian magnezowy, talk, wazelina, cholesteryna. Do stosowania poza¬ jelitowego sluza w szczególnosci roztwory, przede wszystkim roztwory olejowe i wodne oraz zawie- • siny, emulsje lub szczepionki. Do podawania do¬ ustnego mozna stosowac tabletki lub drazetki, a do podawania miejscowego — masci i kremy, które w miare potrzeby moga byc sterylizowane, albo tez uzupelniane srodkami pomocniczymi, takimi jak srodki konserwujace, srodki stabilizujace albo zwil¬ zajace, albo tez sole wplywajace na cisnienie osmo- tyczne lub ewentualnie substancje buforowe.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane zwlaszcza w dawkach 0,1—500 mg na jednostke dawkowania.Przyklad I...1 g 4-(p-anizylo)-7-metoksy-3-izó- flawenu uwodarnia sie w 150 g octanu etylu przy uzyciu 1 g wstepnie zredukowanego palladu na • weglu. Po 230 minutach wchloniety zostaje 1 mol wodoru i uwodornianie ustaje. Katalizator odfiltro- wuje sie, przesacz uwalnia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Przez przekrystalizowa- nie z eteru otrzymuje sie 3,4-cis-4-(p-anizylo)-7-me- toksy-izoflawan o temperaturze topnienia 167°C.Przyklad II. 1 g 4-fenylo-7-acetoksy-3-izofla- wenu wytrzasa sie w ciagu 12 godzin w tempera¬ turze pokojowej w 150 ml alkoholu metylowego t 100 mg tlenku platyny w aparacie Parra, przy 2 atm. cisnienia wodoru. Odsacza sie katalizator, od¬ parowuje przesacz, a pozostalosc przekrystalizowuje z eteru/eteru naftowego, otrzymujac 3,4-cis-4-fenylo- -7-acetoksy-izoflawan o temperaturze topnienia 145—147°C.W analogiczny sposób z 4-fenylo-7-hydroksy-3- -izoflawenu, otrzymuje sie 3,4-cis-4-fenylo-7-hydro- ksy-izoflawan. 100 mg 3,4-cis-4-fenylo-7-acetoksy- -izoflawanu utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 2 godzin z 10 ml 2n roztworu wodorotlenku potaso¬ wego w alkoholu metylowym. Roztwór zageszcza sie i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym, przy czym otrzymuje sie równiez 3,4-cis-4-fenylo-7-hy- droksy-izoflawan.Przyklad III. 0,5 g 4-(p-benzyloksyfenylo)-3- -izoflawatmi, otrzymanego przez ogrzewanie 4-(p- benzyloksyfenylo)-4-hydroksy-izoflawanu z kwasem siarkowym w dioksanie, wstrzasa sie z wodorem w 75 ml octanu etylu w obecnosci 0,5 g uprzednio zre¬ dukowanego 5% palladu na weglu w temperaturze pokojowej i przy normalnym cisnieniu.Odfiltrowuje sie, zageszcza i przeprowadza ozna¬ czenie chromatograficzne na zelu krzemionkowym.Przez eluacje benzenem otrzymuje sie 3,4-cis-4-(p- -hjfaroksyfenylo)-izoflawan o temperaturze topnie¬ nia 151—152°C. Octan ma temperature topnienia 211—212°C.Przyklad IV. 0,5 g surowego 3,4-cis-4-fenylo-7- -hydroksy-izoflawanu utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 24 godzin w atmosferze azotu z 0,3 g estru etylowego kwasu chlorooctowego i 0,35 g bezwod¬ nego weglanu potasu, w 10 ml acetonu. Oddestylo- wuje sie aceton i przeprowadza znana przeróbke woda i chlorkiem metylenowym. Otrzymuje sie 3,4- -cis-4-fenylo-7-(karboetoksymetoksy)-izoflawan.Przyklad V. 1 g 3,4-cis-4-fenylo-7-hydroksy- -izoflawanu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w tempe¬ raturze 50°C z 5 ml pirydyny i. 5 ml bezwodnika kwasu octowego. Po ochlodzeniu traktuje sie woda s i chloroformem, w zwykly sposób i otrzymuje 3,4- -cis-4-fenylo-acetoksy-izoflawan, o temperaturze topnienia 145—147°C.Przyklad VI. Do roztworu 2,1 ml tlenochlorku fosforu w 21 ml bezwodnej pirydyny dodaje sieprzy io ciaglym mieszaniu w ciagu 15 minut w tempera¬ turze 5°C, 0,78 g 3,4-cis-4-fenylo-7-hydroksy-izofla- wanu rozpuszczonego w 10 ml pirydyny. Odstawia sie na noc w temperaturze pokojowej, przelewa na mieszanine 300 g lodu i 30 ml stezonego kwasu sol- 15 nego i ogrzewa mieszanine na lazni wodnej w cia¬ gu 90 minut. Po ochlodzeniu ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt przeplukuje In kwasem solnym, su¬ szy nad siarczanem sodu, odfiltrowuje i odparowuje do suchosci. Otrzymuje sie 7-ortofosforan 3,4-cis-4- 2o -fenylo-7-hydroksy-izoflawanu.Przyklad VII. Przy ciaglym mieszaniu w tem¬ peraturze 90°C wytwarza sie zawiesine 600 mg kwasu sulfaminowego, a nastepnie 3,4-cis-4-fenylo- -7-hydroksy-izoflawanu, w 5 ml bezwodnej "piry- 25 dyny. Miesza sie w ciagu 90 minut na lazni wodnej, chlodzi, odfiltrowuje, przeplukuje pirydyna, traktu¬ je przesacz kilkakrotnie eterem i dekantuje. Pozo¬ stalosc suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, traktuje 7 ml 12% wodorotlenku sodowego i 5 ml 80 pirydyny i wytrzasa w ciagu 5 minut. Górna faze pirydynowa przeplukuje sie kilkakrotnie eterem, nastepnie rozciencza alkoholem metylowym i odpa¬ rowuje do suchosci. Po przekrystalizowaniu z alko¬ holu metylowego otrzymuje sie sól sodowa 7-siar- 35 czano-3,4-cis-4-fenylo-7-hydroksy-izoflawanu.Przyklad VIII. 0,2 g 3,4-cis-4-fenyló-7-(karbo¬ etoksymetoksy)-izoflawanu oraz 3 mg 2n roztworu wodorotlenku potasowego w alkoholu etylowym utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna 40 w ciagu 3 godzin. Po zakwaszeniu roztworu rozien- czonym kwasem siarkowym otrzymuje sie 3,4-cis-4- -fenylo- (karboksymetoksy)-izoflawan.Przyklad IX. 0,5 g 3,4-cis-4-(p-hydroksyfeny- lo)-izoflawanu i 2 g chlorku pirolidynoetylowego 45 wraz z 0,6 g bezwodnego weglanu potasu w 25 ml bezwodnego acetonu utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 20 godzin przy ciaglym mieszaniu. Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie, dodaje wody i eteru, rozdziela warstwy, suszy nad wodorotlenkiem po- 50 tasowym, odparowuje i chromatografuje na tlenku glinu. Chloroformem eluuje sie 3,4-cis-4-(p-piroli- dynoetoksy-fenylo) -izoflawan.Przyklad X. 0,2 g 3,4-cis-4-p-(2-pirolidyno- etoksyfenylo)-izoflawanu rozpuszcza sie w niewiel- 55 kiej ilosci alkoholu etylowego i traktuje w nadmia¬ rze roztworem kwasu solnego w alkoholu etylo¬ wym. Wytracony chlorowodorek zasady oddziela sie przez filtrowanie.Przyklad XI. 0,2 g 3,4-cis-4-p-(2-pirolidyno- 60 etoksyfenylo)-izoflawanu rozpuszcza sie w eterze i traktuje w nadmiarze jodkiem metylu. Mieszani¬ ne pozostawia sie na 24 godziny w temperaturze pokojowej, odsacza otrzymany metylojodek i oczysz¬ cza przez krystalizacje z alkoholu metylowego. 65 Przyklad XII. Analogicznie jak w przykla-60266 9 dzie I przez uwodornienie odpowiednich 3-izofla- wenów otrzymuje sie nastepujace 3,4-cis-izoflawa- ny: 4-fenylo-, o temperaturze topnienia 90—92°C, 4-anizylo-, o temperaturze topnienia 98—100°C, 4-(p-2-dwuetyloamiiióetoksyfenylo)-, o temperatu¬ rze wrzenia 200°C/lmm, 2-metylor4-fenylo-, 2-ety- lo-4-fenylo-, 4-fenyló-2'-fluoro-, 2-fenylo^4'-fluoro-, 4-fenylo-7-metoksy-, 2-metylo-4-fenylo-7-metoksy-, 2-etylo-4-fenylo-7*metoksy-, 4-fenylo-7-metoksy-2'- -fluoro-, 2-metylO-4-fenylo-7-hydroksy-2-etylo-4-fe- nylo-7-hydroksy-, 4-metyloi;4-fenylo-7-karboksyme- toksy-, 2-etylo-4-fenylo-7-karboksymetoksy-, 4-feny- lo-7-karbometoksymetoksy-, 2-metylo-4-fenylo-7- kanbometoksymetoksy, 2-etylo-4-fenylo-7-karbo- metoksymetoksy-, 4-fenylo-7-karboksymetoksy-, 2- -metylo-4-fenylo-7^karboksymetoksy-, 2-etylo-4- -fenylo-7-karboksymetoksy-, 4-fenylo-7-dwuetylo- karbomailometoksy-, 2-metylo-4-fenylo-7-dwuetylo- karbamoilometoksy-, 2-etylo-4-fenylo-7-dwuetylo- karboadHoeitotosy-, 4*fenylo-7ip(iriolldyno(kar(boinyio- metoksy-, 2-metylo-4-fenylo-7-pirolidynokarbonylo- metoksy-, 2-etylo-4-fenylo-7-pirolidynókarbonylo- metoksy-, 2-metylo-4-fenylo-7-acetoksy-, 2-etylo-4- -fenylo-7-acetoksy-, 2-metylo-4-anizylo-, 2-etylo-4- -anizylo-, 4-anizylo-2*-'fluoro-, 4-anizylo-4'-fluoro-, 2-metylo-4-anizylo-7-metoksy-, 2-etylo-4-anizylo-7- -metoksy-, 4-anizylo-7-metoksy-2'-fluoro-, 4-anizy- lo-7-hydroksy-, 2-metylo-4-anizylo-7-hydroksy-, 2- -etylo-4-anizylo-7-hydroksy-, 4-anizylo-7-karboeto- ksymetoksy-, 2-metylo-4-anizylo-7-karboetoksyme- toksy-, 2-etylo-4-anizylo-7-karboetoksymetoksy-, 4- -anizylo-7-karbometoksymetoksy-, 2-metylo-4-ani- zylo-7-karbometoksymetoksy-, 2-etylo-4-anizylo-7- -karbometoksymetoksy-, 4-anizylo-7-karboksymeto- ksy-, 2-metylo-4-anizylo-7-karboksymetoksy-, 2-ety- lo-4-anizylo-7-karboksymetoksy-, 4-anizylo-7-dwu- etylokarbamoilometóksy-, 2-metyló-4-anizylo-7- dwuetylokarbamoilometoksy-, 2-etylo-4-anizylo-7- -dwuetylokarbamoilometoksy-, 4-anizylo-7-pirolidy- nokarbonylometoksy-, 2-metylo-4-anizylo-7-pirolidy- nokarbonylometoksy-, 2-etylo-4-anizylo-7-pirolidy- nokarbonylometoksy-, 4-(p-2-dwumetyloaminoeto- ksyfenylo)-, 2-metylo-4- (p-2^dwumetyloaminoeto- ksyfenylo)-, 2-etylo-4-(p-2-dwumetyloaminoetoksy- fenylo)-, 4-(p-2-dwumetyloaminoetoksyfenylo)-2'- -fluoro-, 4-(p-2-dwumetyloaminaetoksyfenylo)-4'- -fluoro-, 4-(p-2-dwumetyloaminoetoksyfenylo)-7- -metoksy-, 2-metylo-4-(p-?-dwumetyloaminoetoksy- fenylo)-7-metoksy-, 2-etylo-4-(p-2-dwumetyloami- noetoksyfenylo)-7 -metoksy-4- (p-2-dwumetyloamino- etoksyfenylo)-7-metoksy-2'-fluoro-, 4-(p-2-dwume- tyloaminoetoksyfenylo)-7-hydroksy-, 2-metylo-4- (p- -2-dwumetyloaminoetoksyfenylo)-7-hydroksy-, 2- -etylo-4-(p-2-dwuimetyloaminoetoksyfenyk) - 7 - hy- droksy-, 4- (p-2-dwumetyloaminoetoksyfenylo) -7- -karboetoksymetoksy-, 2-metylo-4-(p-2-dwumetylo- aminoetoksyfenylo-7-karboetoksymetoksy-, 2-etylo- 4-l(ip-2-dwiiimietyaoai^^ - 7 -kariboetok- symetoiksy-, 4- -7-dwuetylokarbamoilometoksy-, 2-metylo-4-(p-2- -dwumetyloaminoetoksyfenylo)-7-dwuetylokarba- moilmetoksy-, 2-etylo-4-(p-2-dwumetyloaminoeto- ksyfenylo)-7-dwuetylokarbamoilometOiksy-, 4-(p-2- -dwimoetytoaminoeto[ksyfenylo)-7-acetoksy-, 2-me- tyl0-4-(p-2-dwumetyloaminoetoksyfenylo) - 7-aceto- 10 ksy-, 2-etylo-4- (p-2-dwumetyloaminoetoksyfenylo)- -7-acetoksy-, 2-metylo-4-(p-2-dwuetyloaminoetoksy- fenylo)-, 2-etylo-4-(p-2-dwuetyloaminoetoksyfeny¬ lo)-, 4-(p-2^dwuetyloaminoetoksyfenylo)-7-metoksy-, 5 2-metylo-4- (p-2-dwuetyloaminoetoksyfenylo)-7-me¬ toksy-, 2-etylo-4-(p-2-dwuetyloaminoetoksyfenylo) - -7-metoksy-, 4T(p-2-dwuetyloaiminoetoksyfeny- lo)-7-hydroksy-, <- 2-Jmeityio^4-^-2-dwuetyloamino- etoksyfenylo) -7-hydroksy-, 2-etylo-4- (p-2-dwuetylo- aminoetoksyfenylo)-7-hydroksy-, 2-metylo-4-(p-2- -pirolidynoetoksyfenyló-2-etylo-4-(p-2-pirolidyno- etoksyfenylo)-, 4- (p-2-pirolidynoetoksyfenylo)-7-me¬ toksy-, 2-metylo-4-(p-2-pirolidynoetoksyfenylo)-7- metoksy-, 2-metylo-4-p-hydroksyfenylo-, 2-etylo-4- -p-hydroksyfenylo-, 4-p-hydroksyfenylo-2'-fluoro-, 4-p-hydroksyfenylo-4'-fluoro-, 4-p-hydroksyfenylo- -7-metoksy-, 2-metylo-4-p-hydroksyfenylo-7-meto- ksy-, 2-etylo-4-p-hydroksyfenylo-7-aiie!toksy-, 4-p- -hydroksyfenylo-7-metoksy-2'-fluoro oraz 3,4-cis-4- -p-hydroksyfenylo-7-metoksy-4'-fluonizoflawan, a takze estry kwasu ortofosforowego i sole sodowe kwasnych estrów kwasu siarkowego wymienionych hydroksyizoflawanów.Przez uwodornianie kwasnych soli addycyjnych, zwlaszcza chlorowodorków, odpowiednich amino-3- -izoflawanów otrzymuje sie kwasne sole addycyjne, zwlaszcza chlorowodorki, wymienionych aminoizo- flawanów, mozliwych do otrzymania analogicznie równiez, jak w przykladzie X.Czwartorzedowe sole amoniowe, zwlaszcza meto- jodki, wymienionych aminoizoflawanów mozna otrzymac postepujac w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie X. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie pate n t G w e Sposób wytwarzania 3,4-cis-4-aryloizoflawanów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, kazdy z symboli R2 oraz- Rs oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa, grupe alkoksylowa lub acyloksy- lowa o 1—6 atomach wegla, grupe -0-(CH2)n -NR4R5, -CS03H, -OPOaHjr lub -OCH2COZ, w któ¬ rych to grupach R4 oraz R5 oznacza rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla lub wraz z atomem azotu tworzy heterocykliczny pierscien o 5 lub 6 czlonach, X oraz Y oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, Z oznacza grupe wodorotlenowa, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe aminowa lub alkilowa- na grupe aminowa, ewentualnie tworzaca czesc he¬ terocyklicznego pierscienia o 1—6 atomach wegla, zas n oznacza liczbe 2 lub 3, znamienny tym, ze 3-izoflawen o wzorze 2, w którym kazdy z symboli R6 oraz R7 oznacza funkcjonalnie przeksztalcona grupe wodorotlenowa lub ma takie same znaczenie jak R2 lub R8, poddaje sie dzialaniu wodoru w obec¬ nosci katalizatora i funkcjonalnie przeksztalcone grupy wodorotlenowe ewentualnie przeprowadza sie w wolne grupy wodorotlenowe za pomoca srodków hydrolizujacych lub hydrogenelizujacych i/lub wol¬ ne grupy wodorotlenowe alkiluje albo acyluje srod¬ kami alkilujacymi albo acylujacymi i/lub zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami lub w sole estrów albo w czwartorzedowe zwiazki amoniowe, traktujac je kwasami lub zasa¬ dami, wzglednie srodkami alkilujacymi. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60KI. 12 q, 24 60266 MKP C 07 d, 7/34 Wzór 1 Wzór 4 R'2 WrÓr5 LZGraf. Zam. 510. 18.11.70. 230 PL PL