PL59104B1 - - Google Patents

Description

11.XII.1965 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 15.IIL1970 59104 KI. 12 o, 25/04 MKP C 07 c UKO #t Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, Berlin (Wedding) Sposób wytwarzania nowych D-homosterydów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania D-ho¬ mosterydów o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i R2, kazdy z osobna, oznacza wodór, lub tez razem oznaczaja grupe metylenowa, X oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, fluor lub chlor, zas ugru¬ powanie A—B oznacza ugrupowanie o wzorze 5 lub o wzorze 6, w których R8 i R4 oznaczaja wo¬ dór lub grupe acylowa.Sposób wedlug wynalazku opiera sie na znanej reakcji otrzymywania D-homosterydów na drodze katalitycznego przeksztalcenia 17-hydroksy-20-ke- tosterydów.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1? R2 i X posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie przegrupowaniu w obecnosci katalizatorów, przy czym o ile A—B oznacza ugrupowanie o wzorze 6 wtedy stosuje sie katalizator zasadowy o ile zas A—B oznacza ugrupowanie o wzorze 5 wówczas stosuje sie kata¬ lizator o charakterze kwasnym. Po przegrupowa¬ niu w produkcie w zaleznosci od ostatecznie po¬ zadanej postaci podstawnika R3 wzglednie pod¬ stawnika R4, badz estryfikuje sie wolne grupy hy¬ droksylowe w produkcie pierwotnym, badz po zestryfikowaniu — poddaje je hydrolizie i ewen¬ tualnie ponownie estryfikuje.Jako grupy acylowe (podstawniki Rs i R4) wcho¬ dza w rachube reszty kwasów jedno- i dwukar- boksylowych nasyconych i nienasyconych, alifa- 10 15 20 25 tycznych i aromatycznych, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, niepodstawionych i podstawionych atomami chlorowca, grupa aminowa, wodorotleno¬ wa lub keto jak na przyklad reszta kwasu octo¬ wego, propionowego, maslowego, walerianowego, kapronowego, enantowego, undecylowego, benzoe¬ sowego, jedno- i dwuchlorooctowego, nikotynowe¬ go, a takze równiez reszty kwasów nieorganicz¬ nych, jak na przyklad siarkowego i fosforowego.Jak wynika z powyzszego w zaleznosci od za¬ sadowego wzglednie kwasowego charakteru ka¬ talizatora dochodzi sie do D-homosterydów róz¬ niacych sie pozycja grupy ketonowej i orientacja przestrzenna grupy hydroksylowej w pierscieniu D-homo. Przy stosowaniu katalizatora zasadowego uzyskuje sie produkt o wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane zna¬ czenie. W przypadku przegrupowania w obecnos¬ ci katalizatora o charakterze kwasnym uzyskuje sie produkt o wzorze 4, w którym wszystkie pod^ stawniki maja wyzej podane znaczenie.Przegrupowanie ketosterydu polegajace na po¬ wiekszeniu pierscienia D z utworzeniem D-homo- -1'7-ketonu zachodzi najkorzystniej pod wplywem takich katalizatorów zasadowych jak wodorotlen¬ ków metali ziem alkalicznych jak np. wodorotle¬ nek magnezowy, wodorotlenek wapniowy, wodoro¬ tlenek strontowy, wodorotlenek barowy lub tez za¬ sadowy tlenek glinowy. 59104 (59104 3 Podczas reakcji katalizowanej zasadowym tlen¬ kiem glinowym steryd wyjsciowy, najlepiej w nie- polarnym rozpuszczalniku takim jak na przyklad benzen, poddaje sie przez dluzszy czas dzialaniu tlenku glinu, a nastepnie powstaly D-homosteryd wymywa sie polarnym rozpuszczalnikiem, takim jak metanol.Przegrupowanie wywolywane dzialaniem wodo¬ rotlenków metali ziem alkalicznych przeprowadza sienna przyklad w zawiesinach alkoholowych, naj¬ korzystniej w metanolu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Równiez wodorotlenki metali alkalicznych, na przyklad wodorotlenek litowy, wodorotlenek pota¬ sowy lub wodorotlenek sodowy znajduja zasto¬ sowanie jako katalizatory zasadowe. Jednak w przypadku, gdy przegrupowaniu do D-homosterydu poddaje sie chlorowcowa pochodna hydroksyketo¬ nu sterydowego wówczas stosowanie wodorotlen¬ ków metali alkalicznych jest mniej korzystne.Przegrupowanie za pomoca kwasnych kataliza¬ torów prowadzace do otrzymania 17a-ketonów ste¬ rydów zachodzi pod wplywem kwasów Lewisa, takich jak kompleks eterowy trójfluorku boru lulb alkoksylany glinu, w szczególnosci III-rzed,-buto- ksylan glinu. Stosujac jako katalizatory alkoksyla¬ ny glinowe, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie naj¬ korzystniej w takim rozpuszczalniku jak benzen, toluen lub ksylen, przy czym dochodzi sie do zwiaz¬ ków sterydu 17-hydroksylowych. Przegrupowanie katalizowane trójfluorkiem boru przeprowadza sie szczególnie korzystnie w srodowisku kwasu oc¬ towego, w obecnosci bezwodnika octowego. Prze¬ grupowanie za pomoca kompleksu eterowego trój¬ fluorku boru prowadzi sie równiez, miedzy inny¬ mi, w takich rozpuszczalnikach jak: benzen, to¬ luen, czterohydrofuran i dioksan.D-homosterydy otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku, a w szczególnosci 17-ketosterydy otrzy¬ mane na drodze przegrupowania alkalicznego, od¬ znaczaja sie silna aktywnoscia antyandrogenna.Aktywnosc antyandrogenna sprawdza sie na przy¬ klad za pomoca testu grzebienia kurczecia, uzy¬ wajac jednodniowych kurczat rodzaju meskiego.Zwierzeta otrzymuja przez siedero dni, codziennie, po 0,1 mg propionianu testosteranu wraz z od¬ powiednia dawka substancji badanej, domiesnio¬ wo lub doustnie. Ósmego dnia zwierzeta zabija sie i okresla sie ciezar ciala oraz ciezar grzebie¬ nia.Stopien aktywnosci androgennej okresla sie przez stosunek ciezaru grzebienia w miligramach do cie¬ zaru ciala w gramach.U zwierzat kontrolnych stosunek ten jest ma¬ ly (0,33), zas u zwierzat którym podawano tylko propionian testosteronu — wysoki (118)-. Im mniej¬ szy jest stosunek przy równomiernym podawaniu propionianu testosteranu i srodka antyandrogen- nego, tym silniejsza jest aktywnosc antyandrogen¬ na tego srodka.W ponizszych tablicach porównano przykladowo dzialanie antyamdrogenne produktu wedlug wyna¬ lazku (IV), znanych antyandrogenów (I i II), oraz czynnego juz produktu wyjsciowego (III).Tablica 1 Substancja (7 dni domiesniowo) 5 Zwierzeta kontrolne 0,1 mg propionianu testosteronu (TP) 10 I zli-testolakton + 0,1 mg TP II Progesteron 15 + 0,il mg TP III 6-chloro-l,:2a-mety- lenopregnadien- 20 -zl4,6-ol-17a-dion - 3,20 + 0,1 mg TP IV 6-chloro-il7a a-me- 25 tyloHlj.za-metyleno- HD-homoandrosta- dien-Zl4,6-ol-l17a^- -dion-i3,17 + 0,1 mg TP Dawka (mg/z¬ wierze/dzien) substancji badanej 0 0 10,0 3,0 10,0 a,o 1,0 3,0 1,0 0,3 1,0 0,3 0,1 Stosunek cie¬ zar grzebienia w mg/ciezar ciala w gra¬ mach 0,33 1,13 0,92 1,00 0,48 0,77 0,98 0,76 0,87 0,98 0,30 0,51 0,79 35 40 45 50 55 60 Tablica 2 Substancja (7 dni, doustnie) II Progesteron + 0,1 mg TP III 6-chloro-Jl,2a-mety- lenopregnadien A 4,6- -ol-17cHdion- 3,20 + 0,1 mg TP IV 6-chloro-ii7a a-mety- lo-l,2« -metyleno-D- -homoandrostadien- -zl4,6-ol-17a jff-dion- — 3^17 + 0,1 mg TP Dawka (mg/ zwierze/dzien) substancji badanej 10,0 3,0 10,0 3,0 3,0 1,0 0,3 0,1 Stosunek cie¬ zar grzebienia w mg/ciezar ciala w gra¬ mach 0,98 1,29 0,78 1,26 0,38 0,51 0,61 0,73 65 W literaturze nie opisywano dotad D-homoste- rydów o dzialaniu antyandrogennym. Jak wynika z tablic przegrupowanie lancucha bocznego przy weglu C17 zwiazku (III) w odpowiedni uklad D-homo zwiazku (IV) powoduje 30^100-krotne podniesienie aktywnoisci.Na zasadzie antagonizmu w stosunku do testo¬ steronu zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna zasadniczo stosowac we wszystkich chorobach wywolanych nadprodukcja androgenów lub co najmniej, zaleznych od androgenów. Naleza do nich na przyklad tradzik pospolity mlodzienczy, hirsutyzm, okreslone postacie raka prostaty i prze¬ rost prostaty.59104 5 W stosowaniu klinicznym substancje otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane podskórnie, domiesniowo' lub doustnie.Przygotowanie leków odlbywa sie w znany spo¬ sób. Do substancji czynnej dodaje sie znane w far- 5 macji dodatki, substancje nosnikowe, substancje ko¬ rygujace smak itp. Do podawania parenteralnego nadaja sie w szczególnosci roztwory olejowe, na przyklad w Oleju sezamowym lub rycynowym.W razie potrzeby dla polepszenia rozpuszczalnosci 10 dodaje sie do roztworów olejowych srodki rozcien¬ czajace Wzglednie rozpuszczalniki posrednie, jak na przyklad benzoesan benzylu lub alkohol ben¬ zylowy. Srodki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku biadaja sie szczególnie do podawania do- 1S ustnego, zwlaszcza w formie tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, zawiesin lub roztworów.Przyklad II. 3,0 g 6-fluoro-l,2a-metylenopreg- nadien-4,6-ol-il7a-dionu-3,:20 poddano zaadsorbowa- niu na zasadowym tlenku glinu i dalszej przerób¬ ce jak w przykladzie I. Uzyskano 6-fluoro-l,2a-me- tyleno- 17aa-metylo- D-homoandrostadien- 4,6-ol- ,17a^-dion-3,17.UV :s280 = 19.000. 20 25 Przyklad I. 5,0 g 6-chloro-l,2tt-metyleno- pregnadion-4,6- adsorbowano na 50-krotnej ilosci zasadowego tlen¬ ku glinu z dodatkiem l°/o wody. Po 24 godzinach produkt wyeluowano metanolem i odparowano do sucha pod próznia. Pozostalosc przekrystalizowa- no z metanolu z dodatkiem chlorku metylenu.Uzyskano 1,2 g 6-chloro-l,2«-metyleno-17a-metylo- -D-homoandrostadien-4,6-ol^l7a^-dionu-3,17 o tem¬ peraturze topnienia 265—268;50C (z rozkladem).UV : £288 = 17.40:0. 300 mg 6-chloro-a,2a-metyleno-|17aa-metylo- 30 -metylo -D-homoandrostadien-4,6-ol- 17a/?-dionu- -3,11 mieszano przez 17 godzin w temperaturze po¬ kojowej z 6 ml kwasu octowego, 3 ml bezwodnika octowego i 1'50 mg kwasu p-toluenosuilfonowego.Nastepnie dolano wode z lodem i z pirydyna, 35 powstaly osad odsaczono, przemyto do reakcji obo¬ jetnej i wysuszono. Po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu uzyskano 21)0 mg 17a/?-acetO'ksy-6-chloro- -l,2a-metyleno-17aa- D-homoandrostadien- 4,6-dio- nu-3^17 o punkcie topnienia 273^274°C. 40 UV : s2B2 = 17.400. 400 mg 6-chlloro-il^2a-metyleno-17aa-metylo-D- -homoandrostadien-4,6-ol-17a|5-dionu-3,17 w 8 ml kwasu propiónowego mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej z 4 ml bezwodnika pro¬ piónowego i z 200 mg kwasu p-toluenosulfonowe¬ go. Nastepnie wprowadzono wode z lodem i piry¬ dyna, odsaczono powstaly osad, rozpuszczono go w chlorku metylenu i roztwór przemyto roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie wo¬ da i wysuszono nad siarczanem sodowym. Pozo¬ stalosc po odparowaniu do sucha przekrystalizowa- no z eteru izpropylowego. Uzyskano 320 mg 17a/?- -propionoksy-6-chloro- l,2a-metyleno- 17aa-metylo- -D-homoandrostadien-4,6-dionu-3,|17 o temperatu¬ rze topnienia 212—'2tt3,5°C.UV : f282 = 17.100. 45 50 55 65 6 350 mg 6-fluoro-(l,2a-metyleno-ll7aa-metylo-D- -homoandrostadien-4,6-oM7a/?-dionu-3,17 w 7 ml kwasu octowego zadano jak w przykladzie VI, 3,5 ml bezwodnika octowego i 175 mg kwasu p-tolueno- suifonowego i przerabiono dalej. Uzyskano llafi- -acetoksy- 6-fluoro-l,2-metyleno- 17aa-metylo- D- -homoandrostadien-4,6Hdion-3,17.UV : £280 = 18.900. 400 mg 6-£luoro-l,2a-metyleno-il7a«-metylo-D- -homoandrostadien-4,6-ol-|l7a^-'dionu-3yl 7 mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej z 4 ml bezwodnika kapronowego i z 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Po wytraceniu woda z lo¬ dem osad odsaczono pod prcznia;' rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym przemyto go roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu, a nastepnie woda, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowa¬ no pod próznia. Uzyskano 17a/?-kapronian 6^fluoro- -fl,2a-metyleno- 17aa-metylo- D-homoandrostadien- -4,6-ol--17aP-dionu-3,17 w postaci oleju.UV:*280= 18.600.Przyklad III. 2,5 g 6-chloropregnadien-4,6-ol- -17a-dionu-3,20 poddano zaadsorfbowaniu na zasa¬ dowym tlenku glinu i przerabiano dalej jak w przykladzie I. Uzyskano 6-chloro-17a-metylo-D-ho- moandrostadien-4,6-ol-17a/?-dion-3,17..UV:281.= 21.500. 400 mg 6-chloro-17aa-mety,lo-«D-homoandrosta- dien-4,6-ol-17a#-dionu-3,17 w 8 ml kwasu octowego zadano 4 ml bezwodnika octowego i 200 mg kwa¬ su p-toluenosulfonowego i przerabiano dalej jak w przykladzie I. Uzyskano 17atf-acetoksy-6-chloro- -17aa-metylo-D-homoandrostadien-4,6^dion-3,17.UV : s281 = 21.600.Przyklad IV. 4,0 g l,2a-metylenopregnadien- -4,6-ol-17cMdionu-3,20 poddano zaadsorbowaniu na zasadowym tlenku glinu i przerabiano jak w przy¬ kladzie I.Uzyskano 850 mg l,2a-metyleno-17aa-metylo-D- Hhomoandrostadien-4J6-ol-17a^-dionu-3,17, o punkcie topnienia 263,5—268°C.UV : ^3 = 21.500. 300 mg l,2a-metyleno-17aa-metylo-D-homoandro- stadien-4,6-oM7a/?-dionu-3,17 w 6 ml kwasu octo¬ wego zadano 3 ml bezwodnika octowego i 150 mg kwasu p-toluenosulfonowego i przerabiano dalej jak w przykladzie I. Uzyskano 17a/?-acetoksy-l,2a- -metyleno- 17aa- metylo-D- homoandrostadien- 4,6- -dionu^3,17.UV : £283 = 21,600.Przyklad V. 4,0 g 6-metylopregnadien-4,6-ol- -17a-dionu-3,20 zaadsorbowano na zasadowym tlen¬ ku glinu i przerabiano dalej jak w przykladzie I.Uzyskano 6,17aa-dwumetylo-D-homoandrostadien- -4,6-ol-17a/?-dion-3,17.UV i€290 = 24.000. 500 mg 6,17aa-dwumetylo-D-homoandrostadien- -4,6-ol-17a/?-dionu-3,,17 w 10 ml kwasu octowego za¬ dano 5 ml bezwodnika octowego i 250 mg kwasu7 p-toluenosulfonowego i przerabiano dalej jak w przykladzie I.Uzyskano 17a^-acetoksy-6,17aa-dwumetylo-D- ho- moandrostadien-4,6-0l-dion-3,17.UV :sm = 24.100.Przyklad VI. 1,0 g 6-chloro-l,2a-metylenopre- gnadien-4,6-olHl7a-dionu-3,20 w 150 ml metanolu ogrzewano przez 3 godziny mieszajac pod chlodnica zwrotna z 10 g wodorotlenku barowego, po czym odsaczono nierozpuszczalny osad, a przesacz odpa¬ rowano pod próznia do niewielkiej objetosci. Po¬ zostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu i prze¬ myto woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu 1 odparowaniu do suchosci pozostalosc przekrysta- lizowano z metanolu z dodatkiem chlorku mety¬ lenu.Uzyskano 210 mg 6-chloro-l,2a-metyleno-17aa- -metylo- D- homoandrostadien- 4,6- ol- 17a/?-dionu- -3,17 o temperaturze topnienia 264—267°C.UV : faja = 17.300.Przyklad VII. 300 mg 6-ffluoro-,l2#-metyle- nopregnadien-4,6-ol-17a-dionu-3,20 w 110 ml meta¬ nolu potraktowano 8,0 g wodorotlenku barowego i przerabiano dalej jak opisano w przykladzie VI.Uzyskano: 6^fluoro-l,2a-metyleno-17aa -metylo-D- -homoandro5tadien-4,6-ol-17a/?-dion-3,17.UV :^ = 18.300.Przyklad VIII. 1,1 g 6-chloropregnadien-4,6- -ol-17a-dionu-3,20 w 130 ml metanolu zadano 11,0 g wodorotlenku strontowego i przerabiano dalej jak opisano w przykladzie VI.Uzyskano: 6-chloro-l7aa-metylo-D-hoiuoandrosta- dien-4,6-ol-17a/?Hdion-3,17.UV : £281 = 21.300.Przyklad IX. 500 mg l,2a-metylcnopregnadien- -4,6-ol-17a-dionu-3,20 w 700 ml metanolu zadano 5 g wodorotlenku barowego i przerabiano dalej tak jak opisano w przykladzie VI.Uzyskano: 110 mg l,2a-metyleno-17aa-metyio-D- -homoandrostadien-4,6-ol-17a/?-dionu-3,i7 o tempe¬ raturze topnienia 265—268°€.UV : £288 = 21.700 Przyklad X. 600 mg 6-metylopregnadien-4,6- -ol-17a-dionu-3,20 w 90 ml metanolu zadano 6,0 g wodorotlenku strontowego i przerabiano dalej tak jak opisano w przykladzie VI.Uzyskano: 6,1 Taa-dwumetylo- D- homoandrosta- dien-4,6-ol-17a/?-dion-3,17.UV : £240 = 16.100.Przyklad XI. 2 g 6-chloro-l,2a-metylenopre- gnadien-4,6-ol-17a-dionu-3,20 ogrzewano przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna w 400 ml toluenu z 2 g III rzed. butoksylanu glinu. Mieszanine re¬ akcyjna ochlodzono lodem i dodano tak duzo 5% kwasu chlorowco-wodorowego az rozpuscil sie wy¬ tracony wodorotlenek glinowy. Oddzielono faze or¬ ganiczna, przemyto woda, wysuszono nad siarcza¬ nem sodowym i odparowano. Pozostalosc rozdzie¬ lono chromotograficznie na kolumnie z tlenkiem glinu i przekrystalizowano z metanolu.S Uzyskano: 0,75 g 6-chloro-l,2a-metyleno-lTB-me- tylo-D-homoandrostadien-4,6-ol-17 temperaturze topnienia 200—i231°C. 5 Przyklad XII. 200 mg 6-chloro^l,2«-metyleno- pregnadien-4,6-ol-(lTa-dionu-3y20 pozostawiono przez 24 godziny w temperaturze pokojowej w 40 ml suchego benzenu z dodatkiem 0,4 ml kompleksu ete¬ rowego trójfluorku boru. Mieszanine reakcyjna roz- 10 lozono woda z lodem, faze organiczna wyekstra¬ howano chlorkiem metylenu, przemyto, wyszuszono i odparowano. Po przekiystalizowaniu z metanolu uzyskano: 170 mg 6-chloroHl^2a-metyleno-lTB-metylo-D-ho- 15 moandrostadien-oll-17a-dionu-i3,17a o temperaturze topnienia 230^231°C.Przyklad XIII. W sposób podobny jak w przykladzie XII, dzialajac 0,4 mg kompleksu etero¬ wego trójfluorku boru w 40 ml dioksanu uzyska- 20 no z 200 mg 6-chloro-l,2a-me1ylenopregnadien-4,6- -ol-17a-dionu-3,20 175 mg 6-chloro-l,2a-metyleno- -17B-metylo-D- homoandrostadien-4,6-ol- 17a-dio- nu-3,17a. 25 Przyklad XIV. 4 g 6^chloro-il,2a-metyleno- pregnadien-4,6-ol-17a-dionu-3r20 pozostawiono na 3 dni w temperaturze pokojowej w 200 ml kwasu octowego z 4 ml bezwodnika4'octowego i 4 ml kom¬ pleksu trójflorku boru. Nastepnie dodano wody z 30 lodem, odsaczono pod próznia ' wytracony osad,, przemyto go woda i wysuszono chlorkiem mety¬ lenu. Po wysuszeniu roztworu nad siarczanem so¬ dowym, odparowaniu do suchosci i przekrystali¬ zowaniu pozostalosci z metanolu uzyskano: 35 3,9 g 17a-acetoksy^6-chloro-!l,2a-metyleno-17B-me- tylo-D^homoandrostadien-4,6- raturze topnienia 262,5-J263°C.UV : £28i = 17.600. 1,8 g 17a-acetOksy-6-chlorOHlf2a-metoksy-17B-me- 40 tylo-D-ihomoandrostadien-4y6-dionu-3,17a mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej z 350 ml metanolu i z 28,8 ml In- lugu sodowego. Po zobojetnieniu kwasem octowym, mieszanine reak¬ cyjna zageszczono pod próznia do niewielkiej ob- 45 jetosci. Pozostalosc rozcienczono woda, wytracony osad odsaczono pod próznia, przemyto woda i roz¬ puszczono w chlorku metylenu. Po wysuszeniu roztworu nad siarczanem sodowym, odparowaniu do sucha i przekrystalizowaniu pozostalosci z me¬ tanolu, uzyskano: 50 1,2 g 6-chloro-l,2a-metyleno-17B-metyleno-D-ho- moandrostadien-4,6-ol-17a-dionu-3,17a o temperatu¬ rze topnienia 230-n231°C.UV : £281 = 17.500 400 mg 6-chloro-l,2a-metyleno-17B-metylo-D-ho- 55 moandrostadien-4,6-ol-17a-dionu-i347a pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej z 8 ml kwasu propionowego, 4 ml bezwodnika propiono- wego i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Po wytraceniu woda z lodem osad odsaczono pod próz- 60 nia, rozpuszczono w chlorku metylenu, roztwór przemyto roztworem kwasnego weglanu sodowego a nastepnie woda i wysuszono nad siarczanem so¬ dowym. Po odparowaniu roztworu do sucha i przekrystalizowaniu pozostalosci z eteru -izopropy- 65 lowego uzyskano:59104 9 10 310 mig 17a-propionoksy-6-cMorcHl,i2«-metyleno- •17B-metylo-iD-homoandrostadien-4,6-dionu-3,l7a o temperaturze topnienia 165—165,5°C.UV : s281 = 17.100.Przyklad XV. 3,0 g 6^filuoro-l,2a-imetyleno- pregnadien^,6-ol-47«-dionu-3,20 w 150 ml kwasu octowego z 3 ml bezwodnika octowego zadano 3 ml kompleksu eterowego trójfluorku boru i przera¬ biano dalej tak jak opisano w przykladzie XIV.Po przekrystalizowaniu z metanolu uzyskano 2,9 g 17a-acetoksy-6-fluQro-l,2«-m.etyleno-il7B-metylo- -D-homoandrostadien-4,6,-dionu-3,17a o temperatu¬ rze topnienia 219,5^220,!5QC.UV : €280 = 18.800. 1,5 g 17a-acetoksy-6-iflluo;roHlJ2«-metyleno-)17^-me- tylo-D-homoanidro:stadien^4,6-dionu-;3,il7a w 200 ml metanolu zadano 24 ml In- lugu sodowego i prze¬ rabiano dalej tak jak opisano w przykladzie XIV.Po przekrystalizowaniu z octanu etylu uzyskano: 1,2 g 6-fluoro-l,2a-me1yleno-l7/?-metylo-D-homo- androstadien-4,6-ol-a7a-dionu-3,T7a- o temperaturze topnienia 205^-2O6°C.UV : sm = 10.200. 500 mg 6-fluoro-l,2a-metyleno-17B-metylo-D-ho- moandrostadien-4,6-ol-17aHdionu-317a mieszano przez 4 dni w 37°C z 5 ml bezwodnika kaprono- wego i 250 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Na¬ stepnie przeprowadzono destylacje z para wodna i faze wodna wyekstrahowano chlorkiem metyle¬ nu a ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodo¬ wym. Po odparowaniu do suchosci i oczyszczeniu przez chromatografie na zelu krzemionkowym, uzyskano 450 mg 17a-kapronianu 6-fluoro-l,2a-me- tyleno- 17B-metylo-D-homoandrostadien-4,6-ol- 17a- -dionu-3;17a w postaci oleju.UV : s280 = 18.500.Przyklad XVI. 4 g 6-chloropregnadien-4,6-ol- -47cc-dionu-3,20 w 200 ml kwasu octowego z 4 ml bezwodnika octowego zadano 4 ml kompleksu ete¬ rowego trójfluorku boru i przerabiano dalej tak jak w przykladzie XIV.Po przekrystalizowaniu z eterem izopropylowym uzyskano 3,1 g 17a^acetoksy-6-chloro-17^-metylo- -D-homoandrostadien-4,6-dionu-3,17a o temperatu¬ rze topnienia 160—161,5°C.UV :e2U = 21.900. 1,7 g 17«-acetoiksy-6-chloro-17/?-metylo-D-homo- endrostadien-4,6-dionu-3,17a w 300 ml metanolu zadano 29 ml 1 n- lugu sodowego i przerabiano dalej tak jak opisano w przykladzie XIV.Uzyskano: 1,2 g 6-chloronT7/?-metylo-D-homo- androstadien-4,6-ol-17a-dionu-3,17a o temperaturze topnienia 226,5—227°C.UV : f284 = 21.900.Przyklad XVII. 3,5 g l,2a-metylenoprogna- dien-4,6-ol-17a-dionu-3,20 w 175 ml kwasu octowe¬ go z 3,5 ml bezwodnika octowego zadano 3,5 ml kompleksu eterowego trójfluorku boru i przeralbia- no dalej tak jak w przykladzie XIV. Po przekry¬ stalizowaniu z metanolu uzyskano: 3,1 g 17a-acetoksy^l,2a-metyleno-17B-metylo-D- -1homoandrostadien-4,6-dionu-3,il7a o temperaturze topnienia 212,5^213,5°C.UV : £281 = 211.500. 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 1,5 g 17a-acetoksy-l,2/a-metyleno-/17fi-metylo-D- -homoandrostadien-4,6-dionu-3,17a w 200 ml meta¬ nolu zadano 24 ml In- lugu sodowego i przera¬ biano dalej podobnie jak w przykladzie XIV. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu uzyskano 970 mg l,2a-metyleno-H7B-metylo-D-homoandrostadien- -4,6-ol-il7a-dionu-3,17a o temperaturze topnienia 191—)192°C.UV : £28! = 21.700.Przyklad XVIII. 2 g 6-metylopregnadien-4,6- -ol-17a-dionu-3,20 w 100 ml kwasu octowego z 2 ml bezwodnika octowego zadano 2 ml kompleksu eterowego 'trójfluorku boru i przerabiano dalej tak jak w przykladzie XIV. Po przekrystalizowaniu uzyskano 17a-acetoksy-(6,17i3-dwumetylo-D-homo- androstadien-4,6-dion-3,17a.UV : €2Q0 = 24.400, 500 mg 17a-acetoksy-6,17/?-dwumetylo-D-homo- androstadien-4,6-dionu-3,17a w 60 ml metanolu za¬ dano 8 ml In- lugu sodowego i przerabiano dalej tak jak w przykladzie XIV.Po przekrystalizowaniu uzyskano: 6,1713-dwume- tylo-D-homoandrostadien-4,6-ol-17a-dion-3,17a.UV : e2W = 24.200. PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób. wytwarzania D-homosterydów o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rj i R2, kazdy z osobna oznacza wodór lub ,tez razem oznaczaja grupe me¬ tylenowa, X oznacza wodór, nizsza grupe, alkilo¬ wa, fluor lulb chlor, zas ugrupowanie A—B ozna¬ cza ugrupowanie o wzorze 5 lub o wzorze 6, w których R8 i R4 oznaczaja wodór lub grupe acylo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rl7 R2 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie katalitycznemu przegrupowa¬ niu, przy czym o ile A—B oznacza ugrupowanie o wzorze 6 stosuje sie katalizator zasadowy, o ile zas A—B oznacza ugrupowanie o wzorze 5 stosuje sie katalizator o charakterze kwasnym, a nastep¬ nie w zaleznosci od ostatecznie pozadanej postaci podstawnika R8 i/luib R4 wolne grupy hydroksylo¬ we w produkcie pierwotnym poddaje sie estryfi- kacji, badz zestryfikowane podidaje sie hydrolizie i w razie potrzeby ponownie estryfikuje.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator zasadowy stosuje sie zasadowy tlenek glinu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator zasadowy stosuje sie wodorotlenek barowy.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator zasadowy stosuje sie wodorotlenek strontowy.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator kwasny stosuje sie kwas Lewisa. 6. .
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze jako kwas Lewisa stosuje sie III rzed. — buto- ksylan glinu.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze jako kwas Lewisa stosuje sie kompleks etero¬ wy trójfluorku boru.KI. 12 o, 25/04 59104 MKP C 07 c °2V- ^ ^ <£ Wzór 5 R3Ox .XH3 O ^17c Wzór 6 ZG „Ruch" W-wa, zam. 1359-69 nakl. 240 egz. PL