PL58743B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 10.XII.1969 58743 KI. 12 o, 21 MKP C07 * Uk Cl A Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych amidów nienasyconych kwasów tluszczowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych amidów nienasyconych kwasów tluszczowych.Nie byly dotychczas znane amidy o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj — CO oznacza reszte acylo- wa kwasu tluszczowego o 18—20 atomach wegla, zawierajacego co najmniej 2 i najwyzej 4 niesku- mulowane wiazanie podwójne -C = C-, R2 oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, karbamoilowa lub nizsza grupe mono-lub dwualkilokarbamoilowa, R3 oznacza wodór, atom chlorowca lub nizsza reszte alkilowa, a R4 oznacza wodór lub nizsza reszte al¬ kilowa.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki tego ro¬ dzaju posiadaja wartosciowe wlasciwosci farma¬ kologiczne, zwlaszcza dzialanie przeciwwirusowe i hamujace rozwój guzów, przy czym równiez god¬ nym uwagi jest fakt, ze przy wybitnej aktywnosci sa one malo toksyczne. Dzialanie przeciwwirusowe mozna wykazac, na przyklad na myszach stosujac wyzej omawiane zwiazki w postaci zastrzyków pod¬ skórnych lub doustnie wobec Herpes Simplex-Vi- rus, influenza A-Virus i Vaccine-Virus, podczas gdy dzialanie hamujace rozwój guzów u zwierzat doswiadczalnych mozna wykazac przy stosowaniu podskórnie lub doustnie myszom, u których wy¬ stepuje transplantowany rak Ehrlicha, rozbudzo¬ ny miesak metylocholantrenowy (MC — sarkom) i wzbudzony rak skóry dwumetylobezantracenowy (DMBA — Carcinom). Przy tych badaniach nad guzami stosowano (na 1 dawke) serie 5 zwierzat i podwójnie duza serie zwierzat kontrolnych. Sub¬ stancje czynna stosowano w przypadkach raka Ehrlicha w ciagu 4 dni, a przy wzbudzonych gu¬ zach w ciagu 8 dni kolejnych w dawkach, które 5 wynosza najwyzej 1/4 ewentualnie 1/8 maksymal¬ nej dawki dopuszczalnej (Dtm) i oznaczono wiel¬ kosc guzów na 6 ewentualnie 1 dzien po zakoncze¬ niu próby przez pomiar srednicy. Dzialanie „W" zwiazku wyplywajace z hamowania rozwoju guza 10 ustala sie na podstawie zmniejszenia srednicy gu¬ zów w serii badan w stosunku do serii kontrolnej.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 Rx — CO — oznacza na przyklad reszte acylowa kwasu lino- lowego, kwasu a-linolenowego, kwasu 7,9-oktade- !5 kadienokarboksylowego lub kwasu arachidowego.Podstawnik R2 oznacza nizsza grupe metoksykar- bonylowa, etoksykarbonylowa, karbamoilowa, me¬ tylokarbamoilowa, etylokarbamoilowa, dwumetylo- karbamoilowa lub dwuetylokacbamoilowa.R8 oznacza na przyklad wodór, atom chlorowca lub nizsza reszte alkilowa. Jako taka reszta wcho¬ dzaca w gre wyzej wyliczone reszty alkilowe dla R2.Jako zwiazki o wzorze ogólnym 1 nalezy rozu¬ miec równiez addukty zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 z mocznikiem.W celu wytworzenia nowych amidów o wzorze ogólnym 1 kwas o wzorze ogólnym 2, w którym Rj — CO — ma wyzej podane znaczenie lub jego zdolna do reakcji pochodna, wprowadza sie w 20 25 30 58743I 3 reakcje z podstawiona w pierscieniu aminopiry- dyna lub podstawiona w pierscieniu alkiloamino- pirydyna o wzorze ogólnym 3, w którym R2, Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub ze zdol¬ na do reakcji funkcjonalna pochodna tych zwiaz¬ ków.W przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku wprowadza sie w reakcje na przyklad kwas o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 w obecnosci karbodwuimidu, takiego jak na przyklad dwucykloheksylokarbodwuimid w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, na przyklad w tetrahy- drofuranie. Nizszy ester alkilowy, na przyklad es¬ ter metylowy lub ester etylowy kwasu o wzorze ogólnym 2, jak równiez amidy daja przy ogrze¬ waniu ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 odpowied¬ nie podstawione amidy o wzorze ogólnym 1.Innymi zdolnymi do reakcji, funkcjonalnymi po¬ chodnymi kwasów o wzorze ogólnym 2, odpo¬ wiednimi do stosowania w sposobie wedlug wy¬ nalazku sa halogenki i bezwodniki, zwlaszcza mie¬ szane bezwodniki z pólestrami kwasu weglowego.Te funkcjonalne pochodne wprowadza sie w reak¬ cje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad mocnej trzeciorzedowej organicznej zasady, takiej jak trójetyloamina, pirydyna lub s-kolidyna, któ¬ ra stosowana w nadmiarze moze sluzyc równiez jako srodowisko reakcyjne lub w obecnosci nad¬ miaru reagenta o wzorze ogólnym 3, w obecnosci lub w nieobecnosci obojetnego organicznego roz¬ puszczalnika, na przyklad benzenu, tetrahydrofu- ranu lub dwumetyloformamidu.Odmiane reakcji halogenku kwasowego ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3 w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas stanowi reakcja halogenku kwasowe¬ go z odpowiednia trzeciorzedowa organiczna za¬ sada, zwlaszcza trójetyloamina w obojetnym or¬ ganicznym rozpuszczalniku, odsaczenie utworzone¬ go chlorowodorku i reakcja znajdujacego sie w roztworze ketenu, ewentualnie dimeru ketenu z pozadanym zwiazkiem o wzorze ogólnym 3. Zdol¬ nymi do reakcji estrami kwasów o wzorze ogól¬ nym 2 sa na przyklad ester p-nitrofenylowy i ester cyjanometylowy, które wprowadza sie w reakcje ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 w obojetnym rozpuszczalniku, w razie potrzeby w podwyzszo¬ nej temperaturze. W podobnych warunkach wpro¬ wadza sie w reakcje 1-imidazolidy tych kwasów ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3.Jako zdolne do reakcji pochodne zwiazków o wzorze ogólnym 3, które bezposrednio mozna wprowadzac w reakcje z kwasami o wzorze ogól¬ nym 2, mozna wymienic wyprowadzane ze zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 3 z atomem wodoru jako R4 izocyjaniany i izotiocyjaniany. Zwiazki te ogrze¬ wa sie z kwasami o wzorze ogólnym 2, az do uwolnienia stechiometrycznej ilosci dwutlenku we¬ gla lub tlenosiarczku wegla.Reakcje z izocyjanianami lub izotiocyjanianami mozna prowadzic w obecnosci lub nieobecnosci obo¬ jetnego organicznego rozpuszczalnika o dostatecz¬ nie wysokiej temperaturze wrzenia, ewentualnie zakresie, temperatur wrzenia. Zamiast izocyjania- 4 nów mozna wprowadzac w reakcje takze zwiazki z poprzedniego stadium wytwarzania, to znaczy w szczególnosci azydki odpowiednio do definicji R2 i R8 podstawionych kwasów pirydynokarboksylo- 5 wych, z kwasami o wzorze ogólnym 2 podczas ogrzewania, w odpowiednim obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym.Dalej mozna na przyklad pochodne N-chlorokar- bonylowe zwiazków o wzorze ogólnym 3, zwlaszcza 10 takich, w których R4 oznacza nizsza reszte alki¬ lowa, wprowadzac w reakcje z solami, na przyklad solami metali alkalicznych kwasów o wzorze ogól¬ nym 2, w obecnosci lub nieobecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika, przy czym miesza- 15 nine reakcyjna ogrzewa sie az do uwolnienia, ste¬ chiometrycznej ilosci dwutlenku wegla z pierwot¬ nie utworzonego bezwodnika kwasu karboksylowe- go — kwasu karbaminowego.Równiez ze zwiazków o wzorze ogólnym 3, w 20 którym R4 oznacza nizsza reszte alkilowa mozna wyprowadzic amidy estru monoalkilowego kwasu siarkawego i amidy dwuestru o-fenylenowego kwa¬ su fosforawego, z których przez reakcje z kwa¬ sami o wzorze ogólnym 2 w organicznym rozpusz- 25 czalniku, na przyklad w pirydynie, dioksanie lub dwumetyloformamidzie ewentualnie w benzenie mozna otrzymywac pozadane amidy o wzorze ogól¬ nym1. . - Dalszymi dajacymi sie zastosowac, zdolnymi do 30 reakcji funkcjonalnymi pochodnymi zwiazków o wzorze ogólnym 3 z atomem wodoru jako R4 sa na przyklad otrzymywane przez reakcje aminy z chlorkiem trójmetylosililu w obojetnym, bezwod¬ nym organicznym rozpuszczalniku pochodne N- 35 trójmetylosililu, miedzy innymi na przyklad amidy kwasu trójmetylosililoaminopirydynokarboksylowe- go (R2 = CONH2), które wprowadza sie w reakcje ze zdolnymi do reakcji funkcjonalnymi pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 2, w obojetnym orga- 40 nicznym rozpuszczalniku. Otrzymuje sie pochodne trójmetylosililowe amidów o wzorze ogólnym 1, z których przez rozklad woda lub nizszym alkano- lem powstaja pozadane amidy.Dalszym typem zdolnych do reakcji pochodnych zwiazków o wzorze ogólnym 3 z atomem wodoru jako R4 sa podstawione w obu pierscieniach piry¬ dynowych odpowiednio do definicji R2 i Rs N,N'- -dwupirydylokarbodwuimidy, które znów mozna otrzymywac na przyklad przez ogrzewanie odpo¬ wiednich, podstawionych NjN^dwupirydylotiomocz- ników z tlenkiem olowiu (II) w absolutnym tolue¬ nie przy stopniowym oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika. Podczas ogrzewania wyzej wymienionego kar- „ bodwuimidu z kwasami o wzorze ogólnym 2 w 55 strumieniu dwutlenku wegla, do temperatury 200°C powstaja pozadane amidy o wzorze ogólnym 1.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zamiast kwasów o wzorze ogólnym 2 lub 60 ich zdolnych do reakcji funkcjonalnych pochod¬ nych mozna ewentualnie wprowadzac w reakcje t nasycone zwiazki addycyjne tych kwasów z bro¬ mem, lub ich zdolne do reakcji funkcjonalne po¬ chodne z podstawionymi w pierscieniu aminopiry- 65 dynami lub podstawionymi w pierscieniu alkilo-58743 6 aminopirydynami o wzorze ogólnym 3, lub z ich zdolnymi do reakcji funkcjonalnymi pochodnymi i bezposrednio otrzymane amidy kwasów polibro- motluszczowych o 18—20 atomach wegla odbromo- wuje sie w znany sposób.Jako funkcjonalne pochodne obu skladników reakcji jak i jako warunki reakcji w wytwarzaniu amidów wchodza w gre w istocie rzeczy wyzej wymienione dla bezposredniego wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1. Odbromowanie prowa¬ dzi sie na przyklad przez ogrzewanie do wrzenia produktu posredniego, z cynkiem w etanolu. Po¬ niewaz produkty addycyjne z bromem kwasów o wzorze ogólnym 1 czesto, na przyklad w przypad¬ ku kwasu linolowego i kwasu linolenowego, wy¬ twarzaja sie w trakcie ich wyosabniania z natu¬ ralnych mieszanin kwasów tluszczowych i po na¬ stepujacym po tym oczyszczeniu znowu musza byc odbromowane, wymieniona wyzej odmiana sposobu wychodzac z surowych mieszanin kwasów nie wno¬ si zadnego dodatkowego stopnia reakcji, lecz przed¬ stawia jedynie zmiane kolejnosci* reakcji.Przeprowadzenie zwiazków o wzorze ogólnym 1 w juz wyzej wspomniane addukty mocznika do¬ konuje sie na przyklad przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 1 z mocznikiem w roztworze me¬ tanolowym i oddzielenie wytraconego adduktu.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku amidy nienasyconych kwasów tluszczowych o wzorze ogól¬ nym 1 mozna stosowac w zwykle stosowanych po¬ staciach dawek jednostkowych zarówno doustnie jak i doodbytniczo lub pozajelitowo, zwlaszcza pod. skórnie. Odpowiednimi postaciami do stosowania doustnego sa na przyklad tabletki, drazetki i ka¬ psulki zelatynowe. Do stosowania do odbytnicy zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie ze zwy¬ klymi podstawami do czopków, z których pewne masy posiadaja szczególnie do tego celu odpowied¬ nia temperature topnienia, ewentualnie odpowiedni zakres topnienia. Do podskórnych zastrzyków sto¬ suje sie na przyklad roztwory w odpowiednich olejach lub w mieszaninach wody i srodków ulat¬ wiajacych rozpuszczanie, takich jak na przyklad glikol trój etylenowy. Szczególnie odpowiednimi do stosowania w przypadku infekcji wirusowej dróg oddechowych sa syropy.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wytwa¬ rzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1, nie stano¬ wia jednak w zadnym razie jedynych postaci rea¬ lizowania wynalazku. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Amid kwasu N-(5-dwuetylokar- bamoilo-2-pirydylo)-linolowego. 10,0 g (0,04 mola) 6-amino-5-nitropirydyny roz¬ puszcza sie w 200 ml pirydyny. Podczas miesza¬ nia i oziebiania (woda lodowata) wkrapla sie 12 g (0,04 mola) chlorku linoleoilowego i mieszanine miesza 6 godzin w temperaturze pokojowej. Wy¬ tracony chlorowodorek pirydyny odciaga sie i pi¬ rydyne usuwa pod próznia (11 mm Hg) w tempe¬ raturze 45°. Pozostalosc oczyszcza sie na kolum¬ nie chromatograficznej. Temperatura topnienia 38°.W analogiczny sposób otrzymuje sie na przyklad amid kwasu N-(5-karboetoksy-2-pirydylo)-linolowe¬ go o temperaturze topmienia 34°.Przyklad II. Amid kwasu N-(5-karbamoilo- 5 -2-pirydylo)-linolowego. 6,85 g (0,05 mola) amidu kwasu 6-amino-nikoty- nowego w 100 ml dwumetyloformamidu i 5,05 g (0,05 mola) trójetyloaminy rozpuszcza sie i pod¬ czas mieszania i oziebiania woda lodowata wkra- 10 pla sie 5,43 g (0,05 mola) chlorku trójmetylosililu rozpuszczonego w 30 ml dwumetyloformamidu, w ciagu 10 minut i mieszanine miesza w ciagu dal¬ szych 2 godzin w temperaturze pokojowej. Podczas mieszania i oziebiania woda lodowata wkrapla sie 15 5,55 g (0,055 mola) trójetyloaminy i 15,0 g (0,05 mola) chlorku linoleoilu rozpuszczonych w 30 ml dwumetyloformamidu i mieszanine miesza dalej 2 godziny.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 800 ml wody 20 lodowatej, wytracony produkt odciaga i suszy w wysokiej prózni (4 godziny w temperaturze 40°).Nastepnie olej rozpuszcza sie w 100 ml chlorofor¬ mu i chromatografuje na 300 g tlenku glinu (sto¬ pien aktywnosci III, wedlug Brockmam^a). Eluo- 25 wane chloroformem, mieszanina chloroformu i me¬ tanolu i metanolem frakcje bada sie za pomoca cienkowarstewkowej chromatografii (wedlug Stania, Silicagel G, srodek obiegowy chloroform i meta¬ nol 20 :1, rozwiniecie: kwas fosforomolibdenowy 30 20K)/o w etanolu). Frakcje zawierajace czysty amid kwasu N-5-karbamoilo-2-pirydylo-linolowego laczy sie razem i odparowuje, a pozostalosc przekrystali- zowuje z mieszaniny metanolu i eteru. Temperatu¬ ra topnienia 142°C. 35 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów nienasy- 40 conych kwasów tluszczowych o wzorze ogólnym 1, w którym Rt — CO- oznacza reszte kwasu tluszczowego zawierajacego co najmniej dwa, a najwyzej cztery nieskumulowane podwójne wia¬ zania — C = C — oraz 18—20 atomów wegla, 45 R2 oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, karbamoilowa lub nizsza grupe mono- lub dwu- alkilokarbamoilowa, R8 oznacza wodór, atom chlorowca lub nizsza grupe alkilowa, a R4 oz¬ nacza wodór lub nizsza reszte alkilowa, zna¬ mienny tym, ze kwas o wzorze ogólnym 2, w którym Rt — CO — ma wyzej podane zna¬ czenie, lub zdolna do reakcji funkcjonalna po¬ chodna tego kwasu wprowadza sie w reakcje z podstawiona w pierscieniu aminopirydyna lub podstawiona w pierscieniu alkiloaminopirydyna o wzorze ogólnym 3, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub ze zdolna do reak¬ cji jej funkcjonalna pochodna, po czym otrzy¬ many produkt przeprowadza sie ewentualnie w addukt z mocznikiem.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze nasycony zwiazek addycyjny bromu z kwasem o wzorze ogólnym 2, zdefiniowany w 65 w zastrz. 1 lub jego zdolna do reakcji funk- 50 55 S058743 cjonalna pochodna wprowadza sie w reakcje z podstawiona w pierscieniu aminopirydyna lub z podstawiona w pierscieniu alkiloaminopirydy- na o ogólnym wzorze 3 zdefiniowanym w zastrz. 8 1 lub z ich zdolna do reakcji funkcjonalna po¬ chodna i otrzymany amid kwasu polibromowe- go o 18—20 atomach wegla bezposrednio od- bromowuje w znany sposób. R—C0- -N- S R2 ¦hRs K Wzór 1 R,—CO—OH Wzór 2 H—N- R, V^ R, R< \f Wzór 3 WDA-1. Zam. 339
3. 3. Naklad 243 eg7. PL