PL57940B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 13.Y.1966 (P 114 559) 6.IX.1969 57940 KI. 12 o, 25/04 MKP C 07 c UKD /Wfo Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, Berlin Wedding Sposób wytwarzania pochodnych 1-hydroksyestradiolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 1-hydroksyestradiolu o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wo¬ doru, nizsze lub srednie grupy alkilowe o 1—7 atomach wegla, grupy aralkilowe, uwodornione reszty heterocykliczne zawierajace tlen w pierscie¬ niu lub reszty kwasów fizjologicznie nieaktyw¬ nych, takich jak kwas octowy, propionowy, hydro- ksypropionowy, P-chloropropionowy, cyklopentylo- propionowy, kapronowy, enantowy, palmitynowy, trójmetylo-octowy, mono- lub dwuchlorooctowy, benzoesowy i bursztynowy, a R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo nizsza nasycona lub nienasycona reszte alifatyczna.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 1-hydroksy-estron, majacy grupe ketonowa przy weglu w pozycji 17, ewentualnie po uprzednim zeteryfikowaniu grup hydroksylowych w pozy¬ cjach 1 i 3, poddaje sie reakcji ze zwiazkami Grignarda o ogólnym wzorze R3C=CMg!X, (w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca, albo z alkinylowym zwiaz¬ kiem metalu alkalicznego, po czym w otrzymanym 1-hydroksyestradiolu, majacym ugrupowanie 17p- -hydroksy-17a-alkinylowe, w zaleznosci od poza¬ danej ostatecznej postaci podstawników Ri i R2, wolne lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe poddaje sie w dowolnej kolejnosci hydrolizie, es- tryfikacji lub eteryfikacji. 15 20 25 Z punktu widzenia zastosowania farmaceutycz¬ nego zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, szczególne znaczenie maja pochodne 1-hydroksyestradiolu zawierajace reszty eterowe, korzystnie reszty metylowe, etylowe lub czterowo- doropiranylowe.W celu zalkinylowania grupy ketonowej w po¬ zycji 17 1-hydroksyestronu, na zwiazek ten dziala sie na przyklad alkinem, chloroalkinem lub dwu- alkinem oraz metalem alkalicznym w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie w o- becnosci trzeciorzedowego alkoholu lub amoniaku, ewentualnie pod zwiekszonym cisnieniem. W cza¬ sie tej reakcji, zwiazki chloroalkinów lub dwual- kinów z metalem alkalicznym wytwarza sie naj¬ korzystniej z chlorowcowanych alkenów lub chlo¬ rowcowanych alkinów, dzialajac na nie alkaliami.Zamiast zwiazków alkinylowych metalu alkalicz¬ nego mozna równiez stosowac halogenki alkinylo- magnezowe.Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi jako srodowisko reakcji sa na przyklad etery, ta¬ kie jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran, dwu- oksan lub weglowodory, takie jak benzen lub toluen.Jako trzeciorzedowe alkohole stosuje sie na jprzyklad Hl-rzed. alkohol butylowy lub Ill-rzed. alkohol amylowy.Poniewaz 1-hydroksyestron nie jest zwiazkiem trwalym, przeto jako produkt wyjsciowy korzyst- 5794057940 nie stosuje sie jego pochodne, w których grupy hydroksylowe w pozycjach 1 i 3 sa zeteryfiko- wane. Jezeli reszty eterowe wprowadza sie tylko jako posrednie grupy ochronne, wówczas eteryfi- kacje przeprowadza sie korzystnie za pomoca dwuwodoropiranu, poniewaz reszta eterowa dwu¬ wodoropiranu daje sie bardzo latwo odszczepiac w znany sposób, po uprzednim alkinylowaniu w pozycji 17. Wolne lub podstawione grupy hydro¬ ksylowe 1-hydroksyestradiolu mozna nastepnie przeksztalcac odpowiednio przez porcjalna estry- fikacje i/lub eteryfikacje i ewentualnie przez por- cjalne odszczepienie wprowadzonych uprzednio grup, badz tez iprzez transestryfikacje.Selektywne acylowanie 1-hydroksyestradiolu w pozycjach 1 i 3 przeprowadza sie korzystnie za pomoca chlorku ' lub bezwodnika organicznego kwasu karboksylowego w obecnosci pirydyny, w temperaturze pokojowej.Do eteryfikowania 1-hydroksyestradiolu w pozy¬ cjach 1 i 3 stosuje sie substancje alkilujace, takie jak dwuazometan lub siarczany dwualkilu.W celu zestryfikowania grupy 17p-hydroksylo¬ wej w otrzymanym 1,3-dwuestrze lub 1,3-dwu- eterze, steryd poddaje sie dzialaniu na przyklad bezwodnika organicznego kwasu karboksylowego w obecnosci mocnych kwasów, takich jak kwas p-toluenosulfonowy, lub dzialaniu bezwodnika or¬ ganicznego kwasu karboksylowego w srodowisku pirydyny, w temperaturze podwyzszonej. Metody te mozna równiez stosowac do bezposredniego acylowania zwiazku trójhydroksylowego, w wy¬ niku czego otrzymuje sie trójacylan. W takim trójacylanie sterydu mozna przez ostrozne czescio¬ we zmydlenie uwolnic grupy hydroksylowe w po¬ zycjach 1 i 3. 1,3-dwuestry lub 1,3-dwuetery mozna przez dzia¬ lanie dwuwodoropiranem w obecnosci mocnych kwasów, takich jak kwas p-toluenosulfonowy, przeprowadzic w odpowiednie etery 17-czterowo- doropiranylowe.Eteryfikacje reszta alkilowa grupy hydroksy¬ lowej w pozycji 17 w otrzymanych wedlug wy¬ nalazku 1,3-dwueterach, przeprowadza sie najko¬ rzystniej halogenkami alkilowymi w cieklym amo¬ niaku.Obydwie wymienione powyzej metody umozli¬ wiaja równiez eteryfikacje wszystkich trzech grup hydroksylowych trójhydroksy zwiazku podczas jednego stadium procesu.W pochodnym l,3-dwuacylo-17-czterowodoropi- ranylowych sterydu mozna przez zmydlanie alka¬ liczne uwolnic grupy 1- i 3-hydroksylowe.Jezeli jest pozadane, aby produktem koncowym byl zwiazek 1,3, 17(3-trójhydroksylowy, w którym grupa 17-OH bylaby zalkilowana lub zacylowana, wówczas jest szczególnie korzystnym zeteryfiko- wanie 1-hydroksyestronu dwuhydropiranem, wpro¬ wadzenie po alkinylowaniu do grupy 17(3-hydro- ksylowej odpowiedniej reszty alkilowej lub acy- lowej i wreszcie selektywne oderwanie grup czterowodoropiranylowych z pozycji 1,3. Otrzy¬ many zwiazek l,3-dwuhydroks7lowy mozna na¬ stepnie zestryfikowac lub zeteryfikowac w poza¬ dany sposób. 35 50 55 Produkty wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja wlasciwosci terapeutyczne. Wy¬ kazuja one na przyklad nadzwyczaj silne dzia¬ lanie estrogenne i hamujace owulacje. Zwiazki te moga byc podawane doustnie lub podskórnie.W podanej nizej tablicy zestawiono wyniki tes¬ tu hamowania owulacji oraz testu Allena i Doi- sy'ego, przeprowadzonych ze zwiazkami wytwa¬ rzanymi sposobem wedlug wynalazku, w porów¬ naniu z odpowiednim dzialaniem zwiazków zna¬ nych, a mianowicie 17-a-etynyloestradiolu i jego eteru 3-metylowego. Wyniki te dowodza, ze dzia¬ lanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest znacznie silniejsze od dzialania wymienionych zwiazków znanych.Zwiazek l-hydroksy-17«- etynyloestradiol(I) 1,3-dwuoctan l-hydroksy-17a- etynyloestradiolu (II) 1,3-dwuoctan l-hydroksy-17a- butadynyloestra- diolu (III) 17a-etynyloestra- diol (IV) 3-eter metylowy 17a-etynyloestra- t diolu (V) Dzialanie es¬ trogenne przy podawaniu doustnym (p.o.) Wartosc progo¬ wa w tescie Allena i Doisy'ego 37 17 — 10 7 100 7 Dzialanie ha¬ mujace owula¬ cje przy poda¬ niu doustnym (p.o.)WD50 = dawka przy której u 50$ zwierzat nie miala miejsca owulacja 10 7 10—30 7 10—30 r 100 7 100 7 65 W celu przygotowania nowych pochodnych es¬ tradiolu do stosowania terapeutycznego dodaje sie do nich normalnie, znane w farmacji substancje nosnikowe, substancje korygujace smak i prze¬ rabia sie je znanymi metodami na preparaty far¬ maceutyczne. Do stosowania doustnego wchodza w gre zwlaszcza tabletki, drazetki, kapsulki, pi¬ gulki, zawiesiny i roztwory, zas do stosowania parenteralnego w szczególnosci roztwory olejo¬ we, na przyklad roztwory w oleju sezamowym lub rycynowym, które zawieraja dodatkowo srod¬ ki rozcienczajace, na przyklad benzoesan benzylu lub alkohol benzylowy. Stezenie substancji czyn¬ nej w preparacie farmaceutycznym jest oczywis¬ cie zalezne od sposobu stosowania, i tak tabletki zawieraja okolo 20y substancji czynnej, zas roz¬ twory olejowe do podawania domiesniowego za¬ wieraja okolo 50y substancji czynnej na 1 ml.57940 6 Leki zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie przy objawach cho*- robpwych, przy których wskazane jest podawanie estrogenów ewentualnie w polaczeniu z substan¬ cjami dzialajacymi gestagennie. Przykladowo moz¬ na wymienic klimakterium i choroby wystepuja¬ ce w nastepstwie klimakterium, rak sutka po menopauzie; rak prostaty, zaburzenia ukladu kra* zenia, brak miesiaczkowania. W polaczeniu na przyklad ze znanym octanem nortisteronu zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w celu zatrzymania funkcji jaj¬ ników.Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. Przygotowuje sie roztwór Gri- gnarda z 30 g wiórek magnezowych i 91,4 ml bromku etylu w 400 ml czterohydrofuranu, z którego przez 1—2-godzinne przepuszczanie ace¬ tylenu otrzymuje sie bromek acetylenomagnezo- wy. Do otrzymanej zawiesiny wkrapla sie roz¬ twór 7 g l^hydroksyestronu w 150 ml czterowo- dorofuranu, nastepnie miesza sie przez 20 godzin w temperaturze 70°C w atmosferze argonu. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozklada sie nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, oddziela faze organiczna, zas faze wodna ekstra¬ huje sie kilkakrotnie eterem. Polaczone fazy or¬ ganiczne przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego i nastepnie suszy nad siarcza¬ nem sodowym. Pozostalosc otrzymana po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika poddaje sie rozdzialowi chromotograficznemu na zelu krzemionkowym, przy czym l-hydroksy-17a-etinyloestradiol eluuje sie mieszanina benzenu i octanu etylu uzytych w stosunku jak (97 : 3). Surowy produkt rozpusz¬ cza sie w octanie etylu, saczy przez warstwe we¬ gla aktywowanego i przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny octanu etylu i heksanu. Uzyskuje sie 2 g l-hydroksy-17a-etynyloestradiolu o temperaturze topnienia 189—191°C.UV: E207 = 38 400 £286 = 2 160 b) 2 g l-hydroksy-17 cza sie ochladzajac roztwór w 5 ml pirydyny i 5 ml bezwodnika octowego. Mieszanine reakcyj¬ na pozostawia sie na 15 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie rozciencza sie 15-krotna iloscia wody z lodem. Wytracony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnienieiti, przemywa wo¬ da, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny chlor¬ ku metylenu i eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 2 g 1,3-dwuoctanu l-hydroksy-17a-etynyloes- tradiolu o temperaturze topnienia 197—199°C.UV: e207 = 18 900 e266 = 412 c) 2,5 g 1,3-dwuoctanu l-hydroksy-17a-etynylo- estradiolu rozpuszcza sie w 30 ml bezwodnika octowego i podczas chlodzenia i mieszania wpro¬ wadza sie stopniowo 1,9 g kwasu p-toluenosul- fonowego w 18 ml bezwodnika octowego. Po pieciogodzinnym prowadzeniu reakcji wytraca sie osad woda z lodem i wydzielony trójoctan po jednogodzinnym mieszaniu odsacza sie, przemywa do odczynu obojetnegq i suszy. Otrzymuje sie 65 2$ g trójoctanu l-hydroksy-noretynyloestradioliL d) Mieszanine 3 g 1,3-dwUoctanu 1-hydroksy- -17<*-etynyloesjradiolu, 15 ml pirydyny i 10 ml / bezwodnika octowego ogrzewa sie przez 10 go- 5 dzin na lazni olejowej (temperatura lazni 150°C) w atmosferze azotu. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodaje sie wody z lodem, miesza przez 1 godzine a nastep¬ nie odsacza osad, przemywa woda i suszy. Uzys- 10 kuje sie 2,8 g trójoctanu l-hydroksy-17a-etyny- loestradiolu.UV: e207 = 18 500 e266 =410 Przyklad II. 3 g l-hydroksy-17a-etynylo- estradiolu acetyluje sie jak w przykladzie Ic) lub Id) do trójoctanu l-hydroksy-17a-etynyloestradio- lu.UV: e207 - 18 500 e266 = 410 Przyklad III. a) Do roztworu 2 g 1-hy- droksy-17a-etynyloestradiolu 2 150 ml eteru wpro¬ wadza sie roztwór eterowy dwuazometanu tak dlugo az roztwór uzyska trwale zólte zabarwienie pochodzace od dwuazometanu. Nastepnie oddesty- lowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem a sucha pozostalosc stanowi 1,3-dwueter metylowy l-hydroksy-17 b) 1 g l-hydroksy-17ot-etynyloestradiolu rozpusz¬ cza sie w wodnym roztworze lugu potasowego zawierajacym 2 równowazniki molowe KOH i chlodzac dodaje sie 2 równowazniki molowe siarczanu dwumetylu. Po godzinie wydzielony dwueter metylowy ekstrahuje sie eterem, faze organiczna przemywa sie wocla i suszy. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie 1,3-dwu¬ eter metylowy l-hydroksy-17a-etynyloestradiOlu.UV: e205 = 38 200 e284 = 2 060 c) 1 g 1,3-dwueteru metylowego l-hydroksy-17a- -etynyloestradiolu estryfikuje sie podobnie jak podano w przykladzie Ic) lub Id) do 17|3-octanu 1,3-dwueteru metylowego l-hydroksy-17a-etynylo- estradiolu.UV: e205 = 38 100 e284 = 2 050 P r z y k l a d IV. Do 100 ml cieklego amoniaku dodaje sie 0,134 g sodu w malenkich kawalkach w temperaturze —80°C do —60°C, w obecnosci sladów azotanu zelazowego. Po zniknieciu nie¬ bieskiego zabarwienia wkrapla sie do niego w ciagu 10 minut roztwór 1,8 g 1,3-dwueteru me¬ tylowego l-hydroksy-17a-etynyloestradiolu w 50 ml czterowodorofuranu i mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1—2 godzin. Nastepnie dodaje sie 1 g jodku metylu w 10 ml czterowodorofu- ranu i miesza sie przez dalsze 3 godziny. Miesza¬ nine przelewa sie na lód, zobojetnia kwasem octowym do odczynu obojetnego 1 ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc stanowi l,3-17P-trójeter metylowy l-hydroksy-17a-etyny- loestradiolu.UV: e205 = 38 300 e285= 2 04Q 15 20 25 30 35 40 50 5557940 8 Przyklad V. 550 mg l-hydroksy-17a-etyny- loestradiolu eteryfikuje sie, tak jak to opisano w przykladzie IV, do trójeteru metylowego 1-hydro- ksy-17a-etynyloestradiolu, stosujac 0,134 g sodu i 1 g jodku metylu.UV: e205 = 38 300 e285 =2 040 Przyklad VI. 2 g l,3,17P-trójoctanu 1-hy- droksy-17a-etynyloestradiolu zawiesza sie w 100 ml metanolu. Do zawiesiny wprowadza sie w tem¬ peraturze pokojowej, mieszajac roztwór 1 g we¬ glanu potasowego w 10 ml wody destylowanej.Po 1,5 godzinie mieszanine reakcyjna lekko sie zakwasza, dodaje sie wody z lodem przy ciaglym mieszaniu i po pewnym czasie powstaly osad od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ mywa woda. Otrzymuje sie 1,2 g 17(3-octanu 1- -hydroksy-17a-etynyloestradiolu.UV: £206 = 38 500 e284 = 2 150 Przyklad VII. Do 550 mg wiórek litowych w 200 ml absolutnego eteru wprowadza sie 5,7 g jodku metylu w 100 ml absolutnego eteru. Po krótkim ogrzewaniu mieszanine ochladza sie do 0°C i wprowadza w ciagu 30 minut w atmosfe¬ rze azotu 20 g transdwuchloroetylenu w 50 ml absolutnego eteru i miesza sie przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie do otrzy¬ manego roztworu zawierajacego chlor, lit i ace¬ tylen wprowadza sie w ciagu 30 minut 1,45 g 1-hydroksyestronu rozpuszczone w 300 ml abso¬ lutnego toluenu. Mieszanine ogrzewa sie miesza¬ jac przez 1,5 godziny, a nastepnie chlodzi do —60°C. W tej temperaturze rozklada sie miesza¬ nine reakcyjna za pomoca 2,5 g chlorku amono¬ wego w nasyconym wodnym roztworze. Po czym po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie eterem, suszy nad siar¬ czanem sodowym i oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik. Uzyskuje sie l-hydroksy-17a-chloroetynyloes- tradiol.UV: e206 = 38 300 e285 = 2 200 Przyklad VIII. Do 300 ml cieklego amonia¬ ku o temperaturze —80 do —60°C zawierajacego slady azotanu zelazowego wprowadza sie w ma¬ lych kawalkach 13,8 g sodu. Po zniknieciu nie¬ bieskiego zabarwienia roztworu wprowadza sie kroplami l,4-dwuchlorobutyn-2. Po czym wprowa¬ dza sie 5 g 1-hydroksyestronu rozpuszczonego w absolutnym czterowodorofuranie i miesza sie przez dwie godziny w temperaturze —40°C. Mieszanine reakcyjna rozklada sie wodnym nasyconym chlor¬ kiem amonowym, amoniak odpedza sie pozosta¬ wiajac mieszanine w temperaturze pokojowej, a nastepnie ekstrahuje sie substancje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpedza sie rozpuszczalnik.Otrzymuje sie l-hydroksy-17a-butdiinyloestradiol.UV: 6206 = 38 300 e2B5 = 2 200 Przyklad IX. 1,2 g 17|3-octanu 1-hydroksy- -17a-etynyloestradiolu eteryfikuje sie tak jak opi¬ sano w przykladzie lila) eterowym roztworem dwuazometanu. Otrzymuje sie 17|3-octan 1,3-dwu- eteru metylowego l-hydroksy-17a-etynyloestradid- lu.UV: e205 = 38 100 e284 = 2 050 5 Przyklad X. 1,8 g l-hydroksy-17«-chloro- etynyloestradiolu acetyluje sie jak opisano w przykladzie Ib) do 1,3-dwuoctanu l-hydroksy-17a- -chloroetynyloestradiolu, który topnieje w tem¬ peraturze 225—227°C (heksan/ceton). w UV: e2oe = 22 600 e266 = 400 Przyklad XI. 1 g l-hydroksy-17a-butady- nyloestradiolu acetyluje sie tak jak opisano w przykladzie Ib) do 1,3-dwuoctanu l-hydroksy-17cx- 15 -butadynyloestradiolu, który topnieje w tempera¬ turze 184°C (heksan/aceton).UV: e206 = 19 200 e253 = 494 e286 = 171 20 e305 = 155 e264 = 449 Przyklad XII. Roztwory 1,06 g 1,3-dwuocta¬ nu 1-hydroksy-17a-etynyloestradiolu w 70 ml ben¬ zenu oraz 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 25 20 ml benzenu, odparowuje sie kazdy do polowy objetosci, ochladza, zlewa razem i zadaje 1 ml dwuwodoropiranu. Mieszanine miesza sie przez 1 godzine w temiperaturze pokojowej, a nastepnie wytrzasa z roztworem weglanu sodowego ochlo- 30 dzonym lodem i przemywa woda do reakcji obo¬ jetnej. Po wysuszeniu, oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika i przekrystalizowaniu z heksanu otrzy¬ muje sie 1,3-dwuoctan 17(3-eteru czterohydropira- nylowego l-hydroksy-17a-etynyloestradiolu o tem- 35 peraturze topnienia 134—135°C.UV: £207= 16 800 £266 = 394 Przyklad XIII. a) 2 g 1-hydroksyestronu rozpuszcza sie w 70 ml absolutnego benzenu. Roz- 40 twór zageszcza sie przez destylacje do 50 ml. 20 mg kwasu p-toluenosulfonowego rozpuszcza sie w 30 ml benzenu i zageszcza sie roztwór do 15 ml.Obydwa roztwory zlewa sie razem po uprzednim ochlodzeniu. Mieszanine zadaje sie 4 ml swiezo 45 przedestylowanego dwuwodoropiranu i miesza przez 2 godziny, w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie ete¬ rem i przemywa kolejno roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego i woda, potem suszy i oddesty- so lowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie w ten sposób 1,3-dwuetero czterowodoropiranylowy 1-hydroksy¬ estronu.UV: £205 = 38 500 e284 = 2 100 55 b) Przygotowuje sie roztwór Grignarda z 15 g wiórek magnezowych i 45,7 ml bromku etylu w 400 ml absolutnego czterowodorofuranu i prze¬ puszcza sie przez niego acetylen przez 1—2 godzin.Do tak powstalej zawiesiny bromku etynyloma- 60 gnezowego wkrapla sie roztwór 5,5 g 1,3-dwueteru czterowodoropiranylowego 1-hydroksyestronu w 100 iml absolutnego czterowodorofuranu i miesza sie calosc przez 20 godzin w temperaturze 70°C i w atmosferze argonu. Po ochlodzeniu mieszanine 65 reakcyjna zadaje sie nasyconym wodnym roztwo-9 r&tn chlorku amonowego, oddziela sie faze orga¬ niczna a faze wodna przemywa sie kilkakrotnie eterem. Polaczone fazy organiczne przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie 1,3-dwueter czterowo¬ dóropiranyIowy l-hydroksy-17a-etynyloestradiolu.UV: e205 = 38 500 C284 = 2 100 c) Do 1,1 g wiórek litowych w 400 ml absolut¬ nego eteru wprowadza sie kroplami 11,4 g jodku metylu w 200 ml absolutnego eteru. Po krótkim ogrzewaniu mieszanine ochladza sie do 0°C i wpro¬ wadza do niej w ciagu 30 minut w atmosferze azotu 40 g trans-dwuchloroetylenu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1,5 godzi¬ ny w temperaturze pokojowej. Do tego roztworu zwiazku litu z chlorem i acetylenem wprowadza sie w ciagu 30 minut 4,6 g 1,3-dwueteru czterowo¬ doropiranylowego 1-hydroksy-estronu rozpuszczone w 150 ml absolutnego toluenu. Mieszanine ogrze¬ wa sie przez 1,5 godziny mieszajac a nastepnie ochladza sie do —60°C. W temperaturze —60°C rozklada sie mieszanine reakcyjna 5 g chlorku amonowego w wodnym nasyconym roztworze. Po czym po ogrzaniu do temperatury pokojowej mie¬ szanine ekstrahuje sie eterem^ ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymuje sie 1,3-dwueter czterohydropirany- lowy l-hydroksy-17a-chloroetynyiloestradiolu.UV: E206 = 38 300 e285 = 2 200 d) Do okolo 150 ml cieklego amoniaku zawiera¬ jacego slady azotanu zelazowego dodaje sie w temperaturze —80 do —60°C 6,9 g sodu w malych kawalkach. Po zniknieciu niebieskiego zabarwienia roztworu wkrapla sie 12,3 g l,4-dwuchlorobutinu-2, a nastepnie wprowadza sie 4,2 g 1,3-dwueteru czterowodoropiranylowego 1-hydroksyestronu w absolutnym czterofuranie i miesza sie przez 2 go¬ dziny w temperaturze —40°C. Mieszanine reakcyj¬ na rozklada sie wodnym nasyconym roztworem chlorku amonowego, amoniak odpedza sie z mie¬ szanina pozostawiajac ja w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie ekstrahuje sie chlorkiem metyle¬ nu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem amonowym a nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Uzyskuje sie 1,3-dwueter cztero- hydropiranylowy 1-hydroksy-17a-butadynyloestra- diolu.UV: e206 = 38 300 e285 = 2 040 e297 = 5 370 e29i = 5 300 £230= 7 800 Przyklad XIV. Do okolo 100 ml cieklego amoniaku zawierajacego sladowy dodatek azotanu zelazowego wprowadza sie w temperaturze od -^80 do —60°C 0,134 g sodu w malych kawalkach.Po zniknieciu niebieskiego zabarwienia wkrapla sie w ciagu 10 minut 2,5 g 1,3-dwueteru cztero- hydropiranylowego l-hydroksy-17a-etynyloestra- diolu w 50 ml absolutnego czterohydrofuranu i mieszanine miesza sie w ciagu 1 do 2 godzin.Nastepnie dodaje sie 1 g jodku metylu w 10 ml 1* absolutnego czterohydrofuranu i miesza sie prwfcz dalsze 3 godziny. Nastepnie mieszanine wylewa sie na lód, zobojetnia kwasem octowym i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Faze organiczna prze- 5 mywa sie woda i suszy nad siarczanem sodowym.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie l,3-dwu-(czterowodoropiranyloksy)-17P-metoksy-l - *hydroksy-17a-etynyiloestradiol.UV: e205=f38 300 io e285 = 2 040 Przyklad XV. 1 g l,3-dwu(czterowodoropi- ranyloksy)-17(3-metoksy-l-hydroksy-17a-etynyloes- tradiolu ogrzewa sie z 1 g, kwasu szczawiowego i 1 ml wody w 50 ml etanolu przez 45 minut pod 15 chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine ochladza sie, dodaje wody z lodem i odsacza sie osad, który przemywa sie i suszy. Otrzymuje sie 17f3-eter me¬ tylowy l-ihydroksy-17a-etynyloestradiolu.UV: e207 = 38 500 20 ? E286= 2 160 Przyklad XVI. 1 g 17|3-eteru metylowego i l-hydroksy-17a-etynyloestradiolu rozpuszcza sie chlodzac w 5 ml pirydyny i 5 nul bezwodnika octo¬ wego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 15 godzin w.temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje sie 10-krotna ilosc wody z lodem. Wytra¬ cony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 1,3-dwuoctan 170-eteru metylowego 1-hydroksy- -17a-etynyloestradiolu.UV: e207 = 18 800 e266 = 410 Przyklad XVII. Do roztworu 1,5 g 17*|3-ete- 35 ru metylowego l-hydroksy-17a-etynyloestradiolu w 150 ml eteru dodaje sie eterowy roztwór dwu- azometanu tak dlugo az zólte zabarwienie dwu- azometanu bedzie sie utrzymywac trwale. Na¬ stepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod 40 zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 1,3,17(3- -trójeter metylowy l-hydroksy-17a-etynyloej5tra- diolu. 1.^ UV: e205 = 38 200 E285 = 2 050 45 Przyklad XVIII. Mieszanine 3 g 1,3-dwu¬ eteru czterowodoropiranylowego l-hydroksy-17a- -etynyloestradiolu, 15 ml pirydyny i 10 ml bez¬ wodnika octowego ogrzewa sie przez 10 godzin w atmosferze azotu na lazni olejowej (temperatur 50 ra lazni 150°C).% Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej wprowadza sie wode z lodem, miesza przez 1 godzine a nastepnie odsacza osad, przemy¬ wa woda i suszy. Otrzymuje sie 17|3-octan 1,3-dwu¬ eteru czterowodoropiranylowego- l-hydroksy-17a- 55 -etynyloestradiolu. * UV: e205 = 38 400 E284 = 2 100 Przyklad XIX. 1,5 g 17|3-octanu 1,3-dwu¬ eteru czterohydropiranylowego 1 -hydroksy-17ct-ety- 60 nyloestradiolu hydrolizuje sie tak jak to opisano w przykladzie XV do 17|3-octanu l-hydroksy-17a- -etynyloestradiolu.UV: e207 = 38 500 E286= 2 150 65 Przyklad XX. 2 g 17|3-octanu 1-hydroksy-57940 11 -17a-4tynyloestradiolu acetyluje sie tak jak opi¬ sano w przykladzie XVI do l,3,17p-trójoctanu 1- -hydrófesy-na-etynyloestradiolu.UV: e207 = 18 700 e266 = 420 Przyklad XXI. 1,5 g 1,3-dwueteru cztero- hydropiranyloiwego 1-hydroksy-17a-etynyloestra- diolu hydrolizuje sie tak jak to opisano w przy¬ kladzie XV do l-hydroksy-17a-etynyloestradiolu.Po przekrystalizowaniu z octanu etylu i heksanu substancja topi sie w temperaturze 189—191°C.UV: e207 = 38 400 e286 = 2 160 Przyklad XXII. Przygotowuje sie roztwór Grignarda z 3,65 g wiórek magnezowych i 16,3 g bromku etylu w 150 ml absolutnego czterowodo- rofuranu i wprowadza sie do miego kroplami 8 g propinu rozpuszczonego w 60 ml czterowodorofu- ranu. Temperature utrzymuje sie przy tym na poziomie —60°C. Z chwila gdy przestanie wydzie¬ lac sie gaz wprowadza isie 6,8 g 1,3-dwueteru czterowodoropiranylowego 1-hydroksy-estronu roz¬ puszczone w 100 ml czterowodorofuranu i ogrze¬ wa przez 20 godzin w temperaturze 70° w atmo¬ sferze azotu i bez dostepu wilgoci. Dalsza obrób¬ ke przeprowadza sie tak jak opisano w przykla¬ dzie XIIIb). Uzyskuje sie w ten sposób 1,3-dwueter czterohydropiranylowy 1-hydroksy-l7a-propinylo- estradiolu.UV: e204 = 38 300 e285 = 2 105 Przyklad XXIII. Bo roztworu 3,1 g 1-hy- droksy-17a-etynyloestradiohi w 26 iml bezwodnej pirydyny dodaje sie 6,4 ml chlorku kwasu pal¬ mitynowego i miesza w atmosferze azotu, w tem¬ peraturze (pokojowej, W ciagu 48 godzin, po czym do mieszaniny dodaje sie wody i odsacza powstaly osad. Osad ten rozpuszcza sie w eterze, przemywa woda do uzyskania odczynu obojetnego, suszy i o metoda chromotograficzna na zelu krzemionko¬ wym, otrzymujac 3,95 g 1,3-dwupalmitymianu 1-hydroksy-17a-etynyloestradiolu w postaci zólta¬ wego oleju.Przyklad XXIV. Do roztworu 1,25 g 1-hy- droksy-17a-etynyloestradiolu w 10 ml pirydyny dodaje sie w atmosferze azotu 3,8 ml bezwod¬ nika kwasu enantowego i miesza w ciagu 48 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie, miesza¬ jac w temperaturze 45°C wkrapla sie w ciagu 2 godzin 5 ml wody i miesza w tej temperaturze w ciagu dalszych 3 godzin, po czym roztwór eks¬ trahuje sie eterem wysiag eterowy chlodzi woda 12 z lodem, przemywa kolejno 2n roztworem kwasu siarkowego, woda, 5% roztworem weglanu sodo¬ wego i ponownie woda do odczynu obojetnego, suszy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie me- 5 toda chromatograficzna na zelu krzemionkowym, otrzymujac 1,9 g estru 1,3-dwuenantowego 1-hy- droksy-17a-etynyloestradiolu w postaci bezbarw¬ nego oileju.Przyklad XXV. Do roztworu 500 mg 1-hy- io dro'ksy-17ci-etynyloestradiolu w 10 ml bezwodnego benzenu i 2 ml pirydyny dodaje sie powoli 1 ml chlorku kwasu cyiklopentylopropionowego, a na¬ stepnie 5 ml dwuoksanu i miesza w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, w ciagu 24 go- 15 dzin. Nastepnie dodaje sie 1 ml metanolu, miesza w ciagu 3 godzin i wlewa mieszanine do wody z lodem. • Produkt reakcji ekstrahuje sie eterem, przemywa faze organiczna woda do odczynu obo¬ jetnego, suszy i odparowuje. Po oczyszczeniu po- 20 zostalosci metoda chromatograficzna na zelu krze¬ mionkowym otrzymuje sie 450 mg 1,3-dwucyklo- pentylopropianianu 1-hydrOksy-17a-etynyloestra- diolu w postaci zóltawego oleju. 25 PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 1-hydroksyes¬ tradiolu o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri i R2 oznaczaja niezaleznie 30 od siebie atomy wodoru, nizsze lub srednie gru¬ py alkilowe o 1—7 atomach wegla, grupy aralki- lowe, uwodornione reszty heterocykliczne zawie¬ rajace tlen w pierscieniu lub reszty kwasów fizjo¬ logicznie nieaktywnych, takich jak kwas octowy, 35 propionowy, hydroksypropionowy, |3-chloropropio- nowy, cyklopentylopropionowy, kapronowy, enan- towy, palmitynowy, trójmetylooctowy, mono- lub dwuchlorooctowy, benzoesowy i bursztynowy, a R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo niz- 40 sza nasycona lub nienasycona reszte alifatyczna, znamienny tym, ze

1-hydroksyestron, majacy gru¬ pe ketonowa przy weglu w pozycji 17, ewentualnie po uprzednim zeteryfikowaniu grup hydroksylo¬ wych w pozycjach 1,3, poddaje sie reakcji ze 45 zwiazkiem Grignarda o ogólnym wzorze R3C=CMgX, w którym R3 ma wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca, albo z alki- nylowym zwiazkiem metalu alkalicznego, po czym w otrzymanym 1. -hydroksyestradiolu, majacym u- 50 grupowanie 17|3-hydroksy-17a-alkinylowe, w za¬ leznosci od pozadanej ostatecznej postaci podstaw¬ ników Ri i R2, wolne lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe poddaje sie w dowolnej kolejnosci hydrolizie, estryfikacji lub eteryfikacji.KI. 12 o, 25/04 57940 MKP C 07 c f*2 c= c«. K/O PL