PL57846B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 7.VII.1966 (P 115 482) 7.VII.1965 Wielka Brytania 30.VIII.1969 57846 KI. 12 o, 19/01 MKP C 07 c UKD Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych alkenowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych alkenowych o wzorze 1, w którym gru¬ pa R1R2N—A—O wprowadzona jest w pozycje me¬ ta luta para w istosunku do grupy —CH3 =CH4R5 i w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja rodniki alkilowe o nie wiecej niz 6 atomach wegla, albo grupa —NR!R2 oznacza heterocyklicz¬ ny rodnik zawierajacy azot, a A oznacza rodnik alkilenowy o rozgalezionym lancuchu, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja rodniki arylowe, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rod¬ nikami alkilowymi, alkoksylowymi i (albo) jed¬ nym lub kilkoma atomami chlorowca, a R5 ozna¬ cza rodnik alkilowy lub aralkilowy.Powyzsza definicja obejmuje obydwa rodzaje geometrycznych izomerów omawianych zwiazków, to jest, zarówno izomery cis i trans jak i ich mie¬ szaniny.Izomer trans przedstawia zwiazek o wzorze 2, w którym grupa R*R2N—A—O— znajduje sie w pozycji meta lub para w stosunku do grupy —CH3 =CR4R5 i w Iktórym R1, R2, R3, R4, R5 i A maja wyzej podane znaczenie, a rodniki arylowe R3 i R4 isa w pozycji trans przy wiazaniu olefinowym.Podobnie izomer cis przedstawia zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym grupa R!R2N—A—O— znajduje sie w pozycji meta lub para w stosunku do grupy —CR3 =CR4R5 i w którym Ri, R2, R3, R4, R5 i A maja wyzej podane znaczenie, a rodniki arylowe R3 i R4 sa w pozycji cis przy wiazaniu olefinowym. 10 25 30 R1 i R2, oznacza rodniki alkilowe o nie wiecej niz 6 atomach wegla, na przyklad rodnik metylo¬ wy lub etylowy, a grupa —NR*R2, oznaczajaca rod¬ nik heterocykliczny zawierajacy azot, moze byc rodnik heterocykliczny o najwyzej 6 atomach wegla w pierscieniu, taki jak na przyklad rodnik N-piperydynowy, N-morfolinowy lub N-pirolidy- nowy.A oznacza na przyklad rodnik alkilenowy o lan¬ cuchu rozgalezionym, o najwyzej 10 atomach weg¬ la, zwlaszcza rodnik alkilenowy o lancuchu roz¬ galezionym, o najwyzej 6 atomach wegla, na przyklad rodnik 1-metyloetylenowy, 1-etyloetyle- nowy lub 1,1-dwumetyloetylenowy.R3 i R4 oznacza na przyklad rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi i (albo) alkenylowymi, o najwyzej 6 atomach wegla, takimi jak na przy¬ klad rodnik metylowy, etylowy i metoksylowy i ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, na przyklad chloru i bromu.R5 oznacza na przyklad rodnik alkilowy lub aralkilowy o najwyzej 12 atomach wegla zwlasz¬ cza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla lub rodnik aralkilowy o nie wiecej niz 9 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, izopropylowy lub benzylowy.Charakterystycznymi pochodnymi alkenylowymi otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku sa na przyklad mieszanina izomerów cis i trans l-<[4-(2- 57846s - dwumetyloamino - 1 - metyloetoksy) - fenylo] - 1,2- -dwufenylobutenu-1; l-[4-(2-dwumetyloamino-l,l- - dwumetyloetoksy)£enylo]-l,2-dwufenylobutenu - 1; l-i[4-(2-dwumetyloamino-l-etyloetoksy)-fenylo]-l,2- -dwu-(4-chlorofenylo)-butenu-l; l^[4-(2-dwumety- laamino-l-etoksy)-fenylo]-l,2,3-trójfenylopropenu- -1; l-'[4-(2-piiperydyno-l-etyloetokisy)-fenylo]-l,2- dwufenylobutenu-1 lub l-[4-(2-piperydyno-l,l-dwu- imetyloetoksyfenylo]-l,2-dwufenylobutenu-l oraz ich odpowiednie izomery cis i ich sole addycyjne z kwasami.Jako odpowiednie sole addycyjne z kwasami pochodnych alkenowych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna wymienic na przyklad, sole z kwasem nieorganicznym, takim jak kwas solny lub sole z kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, winowy, szczawiowy lub cytrynowy.Sposób wedlug wynalazku polega na odwodnie¬ niu pochodnej alkanolowej o wzorze 4, w którym grupa R1R2N—A—O— znajduje sie w pozycji me¬ ta lub para w stosunku do grupy —CR3(OH) CHR4R5, a R1, R2, R3, R4, R5 i A maja wyzej po¬ dane znaczenie, lub jej soli, po czym, jezeli poza¬ dany jest czysty izomer cis luib trans, otrzymana w ten sposób mieszanine izomerów lub ich soli rozdziela sie.Odwodnienie pochodnej alkanolowej prowadzi sie za pomoca katalizatora kwasowego, na przy¬ klad kwasu nieorganicznego takiego jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub fosforowy lub kwasu organicznego, na przyklad mrówkowe¬ go. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozcienczal¬ niku, na przyklad etanolu i mozna ja przyspie¬ szyc lub zakonczyc przez podgrzewanie miesza¬ niny reakcyjnej do temperatury wrzenia rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika, na przyklad do temperatury 80^100°C.Rozdzielanie przeprowadza sie za pomoca zna¬ nych metod rozdzielania mieszanin izomerów cis i trans. I tak na przyklad, rozdzielanie mozna prowadzic droga krystalizacji frakcjonowanej, w jednym lub kilku rozpuszczalnikach organicz¬ nych, na przyklad w metanolu, octanie etylu, ace¬ tonie luib eterze neftowym, albo w ich miesza¬ ninie. Rozdzielanie mozna równiez przeprowadzic za pomoca chromatografii.Pochodne alkanolowe stosowane jako substancje wyjsciowe otrzymuje sie przez reakcje zwiazku metaloorganicznego o wzorze 5, w którym grupa R*R2N—A—O^- znajduje isie w polozeniu meta lub para w stosunku do grupy Z i w którym R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom litu lub grupe o wzorze —CaX albo —MgX, w którym X oznacza atom chlorowca lub bromu, ze zwiazkiem o wzorze R8 • CO • CHR4R5, w któ¬ rym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje ze zwiazkiem metaloorganicznym prowa¬ dzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku, na przyklad w czterowodorofuranie lub eterze i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia roz¬ cienczalnika lub rozpuszczalnika, pod chlodnica zwrotna. Zwiazki metaloorganiczne mozna otrzy¬ mac z odpowiednich pochodnych chlorowcowych za pomoca konwencjonalnych metod. Inny sposób 4 otrzymywania pochodnych alkanolowych polega na poddawaniu reakcji zwiazku karbonylowego o wzorze 6, w którym grupa R*R2N—A—O— znaj¬ duje sie w pozycji meta lub para wzgledem gru- 5 py —CO-CHR4R5 i w którym Ri, R2, R4, R5 i A maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem meta¬ loorganicznym o wzorze R3Z, w którym R3 i Z maja znaczenie podane powyzej, przy czym reak¬ cje te mozna prowadzic podobnie w obojetnym io rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, na przyklad w eterze i ogrzewajac w temperaturze wrzenia masy reakcyjnej.Wspomniane zwiazki karbonylowe wytwarza sie przez reakcje halogenku aminoalkilowego o wzo- 15 rze R!R2N—A—X, w którym R1, R2, X i A maja wyzej podane znaczenie, z sola metalu alkalicz¬ nego pochodnej fenolu o wzorze 7, w którym rodnik hydroksylowy znajduje isie w polozeniu me¬ ta lub para w stosunku do grupy —CO • CHR4R5, 20 a R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, w obo¬ jetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, na przyklad w benzenie lub toluenie, w temperatu¬ rze wrzenia masy reakcyjnej. Pochodne fenolowe wytwarza sie przez odmetylowanie odpowiednich 25 pochodnych metoksylowych poddajac je reakcji z chlorowodorkiem pirydyny pod chlodnica zwrot¬ na, a wspomniane pochodne metoksylowe mozna otrzymac przez alkilowanie, alkenylowanie lub aralkilowanie odpowiednich pochodnych dezoksy- 30 benzoiny za pomoca konwencjonalnych srodków.Pochodne alkenowe wedlug wynalazku wyka¬ zuja dzialanie estrogenne i przeciwestrogenne i sa przydatne do reguljowania zdolnosci rozrodczej u ludzi i zwierzat, na przyklad do regulowania 35 przedwczesnego okresu dojrzewania plciowego lub do opanowywania niektórych zaburzen cyklu menstruacyjnego.Izomery geometryczne róznia sie swymi wlasci¬ wosciami biologicznymi, przy czym izomery trans 40 wykazuja korzystniejsze dzialanie przeciwestro¬ genne.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w postaci preparatów far¬ maceutycznych i weterynaryjnych po uprzednim 45 zmieszaniu ich z nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, obojetnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Preparaty farmaceutyczne lub weterynaryjne moga wystepowac w postaci odpowiedniej do sto- 50 sowania doustnego lub pozajelitowego. Preparaty odpowiednie do stosowania doustnego moga miec postac tabletek, kapsulek, roztworów lub zawiesin w srodowisku wodnym lub w srodowisku nietok¬ sycznej organicznej cieczy, proszków, odpowied- 55 nich do wytwarzania cieklych zawiesin, miesza¬ nek z karma dla zwierzat, lub przedmieszek od¬ powiednich jako dodatki do karmy zwierzecej.Wspomniane przedmieszki zawieraja korzystnie 1—10% wagowych czynnego skladnika, a mieszan- 60 ki z karma dla zwierzat zawieraja korzystnie 0,001—0,1% wagowych skladnika czynnego. Prepa¬ raty odpowiednie do stosowania pozajelitowego moga miec postac sterylnych roztworów lub za¬ wiesin w srodowisku wodnym lub w srodowisku M nietoksycznej organicznej cieczy albo sterylnych i I57846 6 zdolnych do dyspersji proszków, odpowiednich do sporzadzania sterylnych zawiesin w cieczy.Preparaty farmaceutyczne i weterynaryjne mo¬ ga zawierac jako dodatki, na przyklad srodki zwil¬ zajace, dyspergujace, nadajace poslizg, slodzace, zapachowe i/lub barwiace.Preparaty do stosowania doustnego w postaci tabletek, zawieraja jako obojetny rozcienczalnik lub nosnik, na przyklad skrobie kukurydziana, laktoze lub kwas alginowy. Moga one równiez zawierac jeden lulb kilka srodków zwilzajacych, takich jak sól metalu alkalicznego isulfonowego dwualkilonaftalenu, na przyklad sól sodowa sul¬ fonowanego dwuizopropylonaftalenu i jeden lub kilka srodków nadajacych poslizg, na przyklad stearynian magnezowy. Wspomniane tabletki mo¬ ga zawierac 1—500 mg skladnika aktywnego.Stosowana w opisie nomenklatura pochodnych dezoksybenzoiny oparta jest na pierscieniu dezo- ksybenzoiny o numeracji podanej we wzorze 8.Przytoczone przyklady, objasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Mieszanine 9 czesci l-i[4-(2-dwu- metyloamino - 1,1, - dwumetyloetoksy)fenylo] - 1,2 - -dwufenylobutanolu-1, 100 czesci etanolu i 7 czes¬ ci lOn kwasu isolnego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Roztwór odparowuje sie do suchosci, a z pozostalosci oleistej tworzy za¬ wiesine w wodzie. Zawiesine alkalizuje sie silnie roztworem wodorotlenku sodowego i suro¬ wy l-f4-(2-dwuimetyloamino-l,l-dwumetyloetoksy)- -fenylo]Hl,2-dwufenylobuten-l ekstrahuje sie ete¬ rem. Eterowy roztwór suszy isie a nastepnie od¬ parowuje, pozostalosc miesza sie z 50 czesciami 2n kwasu solnego i utworzony w ten sposób chlo¬ rowodorek ekstrahuje 2 razy, kazdorazowo 50 czesciami chlorku metylenu. Ekstrakt chlorku me¬ tylenowego suszy sie i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie w ten sposób mieszanine chlorowodorków izomerów cis i trans l-i[4-(2-dwumetyloamino-l,l-dwumetyloetoksy)-fe- nylo]-l,2,-dwufenylobutenu-l. Produkt ten miesza sie z octanem etylu i przekrystalizowuje z aceto¬ nu. Otrzymuje sie w ten sposób izomer trans, w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 208—210°C. l-[4-(2-dwumetyloamino-l,l-dwumetyloetoksy)- -fenylo]-l,2-dwufenylobutanol-l, stosowany jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: 55,5 czesci chlorku a-(p-bromofenoksy)izobuty- rylu dodaje sie kroplami, mieszajac, do roztworu 27,6 czesci dwumetyloaminy w 116 czesciach ben¬ zenu w temperaturze 10—20°C. Nastepnie miesza¬ nine miesza sie przez 1 godzine w temperaturze otoczenia. Benzen odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc oleista miesza sie z woda i ekstrahuje 3 razy, kazdorazowo 100 czes¬ ciami eteru. Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ mywa sie 100 czesciami wody, suszy i odparowuje.W ten sposób otrzymuje sie surowy dwumetylo- amid kwasu a-(p-bromofenoksy)izomaslowego.Roztwór 44,1 czesci tego produktu w 100 czes¬ ciach bezwodnego eteru dodaje sie kroplami, mie¬ szajac do roztworu 12 czesci wodorku litowoglino- wego w 800 czesciach bezwodnego eteru. Nastepnie mieszanine miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin. Nadmiar wodorku 5 litowoglinowego rozklada sie przez dodanie 12 czesci cctanu etylu i 100 czesci wody. Roztwór eterowy oddziela sie i ekstrahuje 500 czesciami 2n kwasu solnego. Kwasny ekstrakt silnie alkali¬ zuje sie przez dodanie lOn roztworu wodorotlenku io sodowego i mieszanine ekstrahuje 3 razy kazdora¬ zowo 100 czesci eteru. Ekstrakt eterowy suszy sie i odparowuje. W ten sposób otrzymuje sie suro¬ wa (2-p-ibromofenoksy-2,2-dwumetyloetylo)-dwu- metylo amine. 15 Roztwór 11,2 czesci a-etylodezoksybenzoiny w 50 czesciach suchego czterowodorofuranu dodaje sie kroplami w temperaturze 35—40°C do miesza¬ nego roztworu odczynnika Grignarda, wytworzo¬ nego znanym sposobem z 27,2 czesci surowej (2-p- 20 -bromofenoksy - 2,2 - dwumetyloetylo) - dwumetylo¬ aminy i 2,4 czesci magnezu w 50 czesciach suche¬ go czterowodorofuranu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 3 godzi¬ ny, po czym ochladza. Dodaje sie roztwór 150 25 czesci chlorku amonowego w 300 czesciach wody, oddziela czterowodorofuran, a warstwe wodna ekstrahuje sie 3 razy kazdorazowo 200 czesciami eteru. Czterowodorofuran razem z ekstraktami eterowymi suszy sie, a nastepnie odparowuje do 30 suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60—809C). Otrzymuje sie w ten sposób l-i[4^(i2-dwunietyloaniino-l,l-dwume- ty|loetoJksy)-fenylo]-l,2-idwufenylobutanol-l, o tem- 35 peraturze topnienia 94^96°C.Przyklad II. 3,5 czesci l-[4-(2-dwumetyló- amino-l-metyloetoksy)-fenylo]-l,2-dwufenylobuta- nolujl rozpuszcza sie w 50 czesciach etanolu, i roztwór silnie zakwasza lOn kwasem solnym 40 i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godzi¬ ny. Nastepnie roztwór odparowuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, a z pozostalosci tworzy zawiesine w wodzie. Wartosc pH zawie¬ siny doprowadza sie do 11 za pomoca lOn roztwo- 45 ru wodorotlenku sodowego, a uwolniona zasade ekstrahuje sie eterem. Otrzymuje sie w ten spo¬ sób mieszanine izomerów cis i trans l-[4-(2-dwu- metyloamino-l-metyloetoksy)-fenylo]-l,2-dwufeny- lobutenu-1. Produkt ten przekrystalizowuje sie 50 z eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—60QC).Otrzymuje sie w ten sposób izomer trans o tem¬ peraturze topnienia 84—i86°C. l-[4-(2-dwumetyloamino-l-metyloetoksy)-fenylo]- -1,2-dwufenylobutanol-l, stosowany, jako substan- 55 cja wyjsciowa otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób: 24 czesci 4-hydroksy-a-etylodezoksybenzoiny roz¬ puszcza sie w roztworze 2,3 czesci sodu w 75 czesciach metanolu, po czym roztwór ten odparo- 60 wuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac odpowiednia sól sodowa. Wodny roztwór 31,6 czesci chlorowodorku chlorku 2-dwu- metyloamino-l-metyloetylu alkalizuje sie silnie przez dodanie lOn roztworu wodorotlenku sodowe- 65 go. Uwolniona zasade ekstrahuje sie 3 razy kaz-57846 10 dezoksytoenzoiny stosuje sie 10,7 czesci a-etylode- zoksybenzoiny. Otrzymuje sie w ten sposób mie¬ szanine chlorowodorków izomerów cis i trans l-[4-(2-piperydyno-l-etyloetoksy)-fenylo]-l,2-dwu- fenylofoutenu-1, o temperaturze topnienia 186— 190°C. Produkt ten przekrystalizowuje sie z octa¬ nu etylu i otrzymuje w ten sposób izomer trans w postaci chlorowodorku, o temperaturze topnie¬ nia 200—202

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych alkenowych o wzorze 1, w którym grupa R*R2N—A—O— znaj¬ duje sie w pozycji meta lub para w stosunku do grupy -^CR8=CR4R5, a R1 i R2, sa takie same lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o nie -wiecej 5 niz 6 atomach wegla, lub grupa —NRAR2 oznacza rodnik heterocykliczny zawierajacy azot, a A oznacza rodnik aikilenowy o lancuchu rozgalezio¬ nym, R8 oraz R4' sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja rodniki arylowe, ewentualnie podstawione 10 jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi f*alko- ksylowymi, i(albo) jednym lub kilkoma atomami chlorowca, a R5 oznacza rodnik alkilowy lub aral- kilowy, znamienny tym,' ze pochodna alkanolowa o wzorze 4, w którym grupa RJRaN—A—O— znaj- 15 duje sie w pozycji meta lub para w stosunku do grupy —CR*(OH)CHR4R*, a R1, R2, R8, R4, R5 i A maja znaczenie podane poprzednio, lub jej sól, poddaje sie odwodnieniu, w obecnosci katalizatora kwasowego, w srodowisku obojetnego rozclenczal- 20 nika lub rozpuszczalnika organicznego, po czym o ile pozadany jest czysty izomer cis lub trans, to wytworzona w ten sposób mieszanine izomerów lub ich soli, rozdziela sie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator kwasowy stosuje sie kwas chloro¬ wodorowy, bromowodorowy, fosforowy lub mrów¬ kowy.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, 30 ze odwodnienie prowadzi sie w srodowisku eta¬ nolu.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze odwodnienie przyspiesza sie lub zakancza przez podgrzewanie mieszaniny reakcyjnej do tempera- 35 tury 80^100°C.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze wydzielanie izomerów cis i trans z ich miesza¬ nin prowadzi sie za pomoca frakcjonowanej kry- 40 stalizacji lufo chromatografii.
6. 6. Sposób wedlug zastrz, 4, znamienny tym, ze frakcjonowana krystalizacje prowadzi sie z jedne¬ go lub kilku rozpuszczalników organicznych, ta¬ kich jak na przyklad metanol, octan etylu, aceton 45 lub eter naftowy lub z ich mieszanin. 25KI. 12 o, 19/01 57846 MKP C 07 c rVn-A-0-P -f)-CR3 = CR*R* WZÓR i rVn-A-0 =c wzór 2 rVn-a-o r3 . nk \ - V wz ór 3 rWn-a-o CR3 (OH) CHR4R WZ ÓR 4 ;Vn-a-o H- -H- Z WZÓR 5 rVn^a-o CO.CHR^R5 wzór 6 H0-l -^co.chr^r* wzór 7 3 2 6« 5' 5 6 wzór 8 Lub. Zakl. Graf. Zam. 1625. 28.IV.69. 230. PL