PL56625B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: .02.VIII.1966 (P 115 897) 06.VIII.1965 Szwajcaria 30.1.1969 56625 KI. 12 o, 16 MKP C 07 .tifc CZY iELKIA Palenlowear.Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu aryloksyoctowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych amidów kwasu aryloksyoctowego, stanowiacych cenne substancje lecznicze i produkty posrednie do wytwarzania takich zwiazków.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza bezposrednie wiazanie, grupe metylenowa (-CH2-), grupe etylenowa (-CH2-CH?-) albo gru¬ pe winylowa (—CH=CH—), Ri oznacza atom wo¬ doru albo nizsza grupe alkilowa, R2 i R3 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa albo grupe alkoksylowa albo tez R3 i R4 razem z atomem azotu ewentualnie z atomem tlenu jako czlonem pierscienia oznaczaja nasycony rodnik heterocykliczny o 5 — 7 czlonkach pierscienia, nie byly dotychczas znane. Zwiazki te posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja krótkotrwala aktywnosc narkotyczna. Moga znalezc zastosowanie jako narkotyki o krótkotrwalym dzialaniu zwlaszcza w przypadkach ambulatoryj¬ nych przeprowadzania prostych i krótkich lecz bo¬ lesnych zabiegów chirurgicznych. Podaje sie je przede wszystkim pozajelitowo, zwlaszcza dozylnie w postaci zawiesiny albo w roztworze w mieszani¬ nie z woda i klinicznie dopuszczalnym rozpuszczal¬ nikiem.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, Ri5 R2, R3 i Ri jako nizsze grupy alkilowe oznaczaja grupe mety¬ lowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-bu- tylowa, II-rzed. butylowa, n-amylowa i izoamylowa natomiast R4 jako nizsza grupa alkoksylowa, oz- 10 15 25 S0 2 nacza grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksy- lowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa i II-rzed. butoksylowa, n-amyloksylowa albo grupe izoamy- loksylowa.Jezeli R3 i R4 lacznie z atomem azotu i ewentual¬ nie z atomem tlenu jako czlonem pierscienia two¬ rza pierscien heterocykliczny, symbole te moga oznaczac rodnik 1-pirolidynylowy, piperydynowy, szesciometylenoiminowy albo morfolinowy.W celu wytworzenia zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1 wedlug wynalazku poddaje sie reakcji zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym X, Ri i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, w obecnosci srodka wiazacego kwas albo sól takiego zwiazku poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku zawierajacego grupe wodorotlenowa o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 maja zna¬ czenie podane przy wzorze 1.Jako srodki wiazace kwasy odpowiednie sa przede wszystkim weglany metali alkalicznych, takie jak weglan sodowy a jako rozpuszczalniki nizsze alkanole, jak metanol albo etanol.W przypadku stosowania soli sodowych zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 2, stosuje sie rozpuszczal¬ niki nie zawierajace grup wodorotlenowych, takie jak na przyklad weglowodory, jak benzen, toluen, albo ksylen albo nizsze alifatyczne amidy kwasów karboksylowych, jak dwumetyloformamid.Jako substancje wyjsciowe stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 2 w których rodniki X, Rt i R2 566253 56625 4 sa zgodne z takimi rodnikami, których znaczenie zostalo podane przy wzorze 1. Takie substancje wyjsciowe wytwarza sie na przyklad przez reak¬ cje 4-hydroksy- 3-alkoksybenzyloalkoholu, 2-(4- hydroksy- 3-alkoksyfenylo) -1-etanolu, 3-(4-hy- droksy- 3-alkoksyfenylo) -1-propanolu albo 3-(4- hydroksy- 3-alkoksyfenylo) -2-propen-l-olu z niz¬ szymi alifatycznymi kwasami karboksylowymi w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego.Przykladem drugiego skladnika reakcji, a mia- * howicie zdolnych do reakcji estrów zwiazków za¬ wierajacych grupy wodorotlenowe o ogólnym wzorze 3 sa: dwumetyloamid kwasu chloroocto¬ wego, dwuetyloamid kwasu chlorooctowego, piro- lidyd kwasu chlorooctowego, piperydyd kwasu chlorooctowego, szesciometylenoimid kwasu chlo¬ rooctowego i morfolid kwasu chlorooctowego, jak równiez ester kwasu metanosulfonowego oraz kwa¬ su p-toluenosulfonowego i dwumetyloamidu kwa¬ su glikolowego, dwuetyloamidu, pirolidydu, pipe- rydydu, szesciometylenoimidu i morfidu kwasu glikolowego.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze na zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X, Ri i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, albo na zdolna do reakcji funkcyj¬ na pochodna takiego zwiazku dziala sie amina o ogólnym wzorze 5, w którym R3 i R4 maja zna¬ czenie podane przy wzorze 1.Wolne kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 4 wprowadza sie w reakcje przede wszystkim w obecnosci srodków odszczepiajacych wode i w obo¬ jetnych rozpuszczalnikach. Jako srodki odszczepia- jace wode stosuje sie na przyklad dwuimidy kwa¬ su karboksylowego, jak dwuimid kwasu dwu- cykloheksylokarboksylowego albo dwuimid kwasu dwu-p-tolilokarboksylowego, dalej takze dwuimi- dazol N,N'— karbonylu, a jako obojetne rozpusz¬ czalniki stosuje sie weglowodory, jak benzen albo toluen, weglowodory chlorowane, jak chloroform, chlorek metylenu albo czterochlorek wegla i cie¬ cze w rodzaju eteru, jak dioksan albo czterowodo- rofuran.Zamiast wolnych kwasów karboksylowych wprowadza sie w reakcje zdolne do reakcji funk¬ cyjne pochodne zwiazków o ogólnym wzorze 4, na przyklad takie jak halogenki zwlaszcza chlorki, estry, zwlaszcza nizsze estry alkilowe albo estry fenylowe jak równiez bezwodniki. Zwiazki te pod¬ daje sie reakcji przede wszystkim w rozpuszczal¬ nikach obojetnych. Odpowiednimi rozpuszczalni¬ kami sa na przyklad weglowodory, jak benzen albo toluen albo ciecze w rodzaju eteru, jak eter, diok¬ san albo czterowodorofuran.Przykladami substancji wyjsciowych o ogólnym wzorze 4 sa takie zwiazki, których znaczenie rod¬ ników Xx, Rx i R2 pokrywa sie ze znaczeniem tych rodników podanym przy wzorze 1. Takie substan¬ cje wyjsciowe mozna na przyklad wytwarzac przez przeprowadzanie zwiazków o ogólnym wzorze 2 w obecnosci etanolanu sodowego z kwasem chlo¬ rooctowym, w kwas 4-hydroksymetylo- 2-alkoksy- fenoksyoctowy, w kwas 4-(2-hydroksyetylo) -2-al- koksyfenoksyoctowy, w kwas 4-(3-hydroksypropy- lo) -2-alkoksyfenoksyoctowy albo w kwas 4-(3- -hydroksy- 2-propenylo) -2-alkoksyfenoksyoctowy.Kwasy te estryfikuje sie nastepnie za pomoca alifa¬ tycznych kwasów karboksylowych w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego.B Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie przede wszystkim dozylnie, przy czym ciecze iniekcyjne zawieraja 1—5% substancji czynnej, wode jak równiez rozpuszczalnik albo •emulgator. Jako rozpuszczalniki albo emulgatory 10 moga byc stosowane na przyklad nastepujace zwiazki: glikol propylenowy, benzoesan sodowy, albo sól sodowa kwasu hydroksybenzoesowego, roz¬ puszczalne sole kwasów tluszczowych, jak dehy- drocholan sodowy, dezoksycholan morfoliny, eta- 15 noloaminocholan, sole kwasowe a-naftylooctowe- go z sodem albo z zasadami organicznymi, jak morfolina i dwuetanoloamina jak równiez prepa¬ raty inozytofosfatydowe bezhistaminowe i pozba¬ wione substancji wywolujacych goraczke oraz ubo- 20 gie w olej preparaty lecytynowe, w danym przy¬ padku z czesciowymi glicerydami wyzszych kwa¬ sów tluszczowych, jak jednooleina albo dwuoleina i/albo ich pochodne polioksyetylenowe.Szczególnie odpowiednia jest zawiesina sklada- 25 jaca sie z 1—5% substancji czynnej, 10 — 25% przewaznie 15 — 20% pochodnej polioksyetyleno¬ wej kwasu rycynolowego albo jego glicerydów, na przyklad handlowego Cremophor EL(R), 5 — 15% przewaznie okolo 10% glikolu propylenowego, 1 — 30 5% przewaznie okolo 2,5% poli-(N-winylo-2-piro- lidonu), na przyklad produktu handlowego Kolli- don 25(R), o ciezarze czasteczkowym od 20 000 do 25 000 i ewentualnie do okolo 1,5% glikozy.Zawiesine taka wytwarza sie nastepujaco: 35 a) 2,5 g dwuetyloamidu kwasu 2-metoksy-4-(3- -acetoksypropylo)-fenoksyoctowego, lekko ogrze¬ wajac rozpuszcza sie w mieszaninie 15,0 g Cramo- phoru EL(R) (gestosc 1,050—1,070 w tempera¬ turze 25°C, lepkosc 550 — 850 cp w temperaturze 40 25°C liczba zmydlenia 56—66, liczba hydroksylo¬ wa 57—80), i 10,0 g glikolu propylenowego 2,5 g Kollidonu 25(R) [biologicznie wypróbowany poli- (N-winylo-2-pirolidon)] i 1,5 g glikozy rozpuszcza sie w 60 g destylowanej wody. Obydwa roztwory 45 miesza sie i uzupelnia wode destylowana do 100 ml.Po przesaczeniu przez filtr szklany G 4 napelnia sie roztworem bezbarwne ampulki 5 ml albo 10 ml, przy 1 atm. nadcisnienia w ciagu 20 minut.W ten sposób wytworzone roztwory zawieraja 25 crt mg substancji czynnej w 1 ml. 50 b) Otrzymano roztwór o tej samej zawartosci substancji czynnej przy uzyciu 15,0 g glikolu pro¬ pylenowego, 5,0 g Kollidonu 25W z pominieciem glikozy i pozostawieniem tych samych ilosci pozo- KE stalych skladników. 00 Nastepujace przyklady wyjasniaja wytwarzanie nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 i nie opi¬ sanych dotychczas produktów posrednich jednak nie stanowia jedynej postaci wykonania.Przyklad I. a) Do roztworu 6,7 g (0,03 mo¬ la) 2-metoksy-4-(3-acetoksypropylo)-fenolu w 50 ml absolutnego benzenu dodaje sie mieszajac w temperaturze 40—50°C 1,44 g (0,03 mola) 50% wo¬ dorku sodowego w oleju parafinowym i przygoto¬ wuje zawiesine w 100 ml absolutnego benzenu. Po56625 skoczeniu wydzielania sie wodoru dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 2,0 g jodku sodowego po czym wkrapla roztwór 4,5 g (0,03 mola) dwuetyloa- midu kwasu chlorooctowego w 30 ml absolutnego benzenu w ciagu 5 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin, przesacza i przesacz odparowuje pod próznia. Przez trzykrotna desty¬ lacje pozostalosci pod wysoka próznia otrzymuje sie czysty dwuetyloamid kwasu 2-metoksy-4-te¬ rcetoksypropylo)-fenoksyoctowego o temperatu¬ rze wrzenia 180—187°C/0,002 mm, n 2£° : 1,5155. b) Do roztworu 25 g 3-(4-hydroksy-3-metoksyfe- nylo)-l-propanolu w 250 ml kwasu octowego lo¬ dowatego dodaje sie 2,5 g kwasu p-toluenosulfono- wego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Mieszanine reakcyjna ochladza sie do tempera¬ tury 20°C, rozciencza woda i ekstrahuje eterem.Faze eterowa przemywa sie woda, nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego i znów woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próznia. Przez destylacje pozostalosci pod wy¬ soka próznia otrzymuje sie czysty 2-metoksy-4-(3- acetoksypropylo)-fenol o temperaturze wrzenia 128—130°C/0,01 mm, n 20°: 1,5190.Przyklad II. a) Do roztworu 4,4 g (0,0156 mo¬ la) kwasu 2-metoksy-4-(3-acetoksypropylo)-fenok- syoctowego w 25 ml absolutnego chloroformu do¬ daje sie mieszajac w temperaturze 0°C roztwór 1,14 g (0,0156 mola) bezwodnej dwuetyloaminy w 50 ml absolutnego chloroformu. Po dodaniu lodo- watozimnego roztworu 3,28 g (0,0156 mola) dwui- midu kwasu dwucykloheksylo-karboksylowego w 50 ml absolutnego chloroformu mieszanine reak¬ cyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 0°C, a potem w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin.Azeby usunac nieprzereagowany dwuimid kwasu dwucykloheksylokarboksylowego przeprowadza sie go w dwucykloheksylomocznik przez dodanie kil¬ ku kropli kwasu octowego lodowatego. Wytracony dwucykloheksylomocznik odsacza sie, przesacz przemywa kolejno woda, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym faze organiczna od¬ parowuje sie pod próznia, a oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w malej ilosci lodowatozimnego aceto¬ nu. Odsacza sie dalsza ilosc dwucykloheksylo- mocznika i przesacz przemywa mala iloscia zimnego acetonu. Po odparowaniu roztworu acetonowego pod próznia otrzymuje sie przez powtórna destyla¬ cje pozostalosci pod wysoka próznia czysty dwue¬ tyloamid kwasu 2-metoksy-4-(3-acetoksypropylo)- -fenoksyoctowego. Temperatura wrzenia 180— 187°C/0,002mmn2£° : 1,5155. b) Do roztworu 1,4 g (0,06 mola) sodu w 50 ml absolutnego etanolu dodaje sie roztwór 5,47 g (0,03 mola) 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1-propanolu w 50 ml absolutnego etanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie mieszajac do temperatury 60°C w ciagu 15 rhinut. Nastepnie dodaje sie 0,2 g jodku sodo¬ wego i 2,84 g (0,03 mola) kwasu chlorooctowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszajac w ciagu 14 godzin, po czym mieszanine przesacza sie, Qsad przemywa etanolem, a przesacz odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci wody i wartosc pH 5 roztworu doprowadza sie do 1 za pomoca 50%/ kwasu siarkowego. Surowy kwas, który wytraca sie rozpuszcza sie w octanie etylu, faze octanu etylu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próznia. Pozosta- 10 losc przemywa sie mala iloscia lodowatozimnego eteru i otrzymany surowy produkt krystalizuje sie dwukrotnie z octanu etylu/pentanu (1:5).Otrzymany kwas 2-metoksy-4-(3-hydroksypropy- lo)-fenoksyoctowy posiada temperature topnienia 15 180—110°C. c) Do roztworu 2,67 g (0,116 mola) sodu w 250 ml absolutnego etanolu dodaje sie roztwór 26 g (0,116 mola) 2-metoksy-4-(3-acetoksypropylo)-fenolu w 150 ml absolutnego etanolu i mieszanine ogrzewa 20 do temperatury 60°C mieszajac w ciagu 15 minut.Nastepnie dodaje sie 0,4 g jodku sodowego i 13,5 g (0,116 mola) chlorooctanu sodowego i otrzymana za¬ wiesine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin. Po odsaczeniu wytra- 25 conego chlorku sodowego, który przemywa sie eta¬ nolem przesacz odparowuje sie pod próznia. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie, otrzymany roz¬ twór przesacza sie z weglem aktywnym, który przemywa sie woda. 30 Przesacz nastawia sie za pomoca 50% kwasu siarkowego do wartosci pH = 1, przy czym wy¬ traca sie glówna ilosc surowego kwasu. Kwas od- syca sie przemywa mala iloscia lodowatozimnego eteru aby usunac nieprzereagowany fenol, po czym 35 rozpuszcza w octanie etylu. Otrzymany roztwór su¬ szy sie nad siarczanem sodowym i kwas wytraca sie pentanem. Przez przekrystalizowanie surowego produktu z octanu etylu/pentanu (1:5) otrzymuje sie po wysuszeniu pod próznia w temperaturze 40 108—110°C kwas 2-metoksy-4-(3-hydroksypropylo)- fenoksyoctowy o temperaturze topnienia 108— 110°C. Mozna otrzymac dalsza ilosc czystego zwiaz¬ ku ekstrahujac wodny lug macierzysty surowego produktu octanem etylu, po czym otrzymany wy- 45 ciag suszy sie nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod próznia. Pozostalosc przemywa sie lodo- watozimnym eterem i przekrystalizowuje z octanu etylu/pentanu. d) Do roztworu 7,2 g (0,03 mola) kwasu 2-metok- 60 sy-4-(3-hydroksypropylo)-fenoksyoctowego w 55 ml kwasu octowego lodowatego dodaje sie 0,55 g kwa¬ su p-toluenosulfonowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, ochladza do temperatury 20°C, 55 rozciencza woda i ekstrahuje eterem. Nastepnie fa¬ ze eterowa przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje pod próznia. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, otrzyma¬ ny roztwór odbarwia sie weglem aktywnym i od- 60 parowuje pod próznia. Pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z eteru/pentanu (1: 5) i z octanu etylu/pen¬ tanu (1 : 5). Otrzymany czysty kwas 2-metoksy-4- (3-acetoksypropylo)-fenoksyoctowy suszy sie pod próznia w temperaturze 80°C, po czym wykazuje 65 temperature topnienia 83—84°C.7 MOS S Przyklad III. Do zawiesiny 4,3 g (0,0153 mo¬ la kwasu 2-metoksy-4-(8-acetoksypropylo)-fenok- syoctowego otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie II pod d) w 50 ml absolutnego benzenu wkrapla sie mieszajac w ciagu 5 minut roztwór 1,0 g (0,0159 mola) chlorku tionylu w 25 ml absolut¬ nego benzenu. Po powolnym ogrzaniu mieszaniny, reakcja nastepuje w temperaturze 70°C. Przez jed¬ nogodzinne ogrzewanie do wrzenia reakcja dobiega konca* Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 20°C, rozpuszczalnik odparowu¬ je sie pod próznia jak równiez nieprzereagowany chlorek tionylu i pozostalosc suszy pod próznia w temperaturze 20°C w ciagu 16 godzin nad wodoro¬ tlenkiem sodowym. b) 4,50 g (0,015 mola) otrzymanego surowego chlorku kwasu 2-metoksy-4-(3-acetoksypropylo)- fenoksyoctowego rozpuszcza sie w 50 ml absolutne¬ go benzenu i dodaje roztwór 2,22 g (0,03 mola) bez¬ wodnej dwuetyloaminy w 40 ml absolutnego ben¬ zenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza 50 ml absolutnego eteru i odsacza od wydzielonego chlorowodorku dwuetyloaminy. Przesacz przemywa sie kolejno woda, faze organiczna suszy nad siar¬ czanem magnezowym i odparowuje pod próznia.Pozostalosc jeszcze o odczynie kwasnym (pH 6) roz¬ puszcza sie w eterze i przemywa dwukrotnie za pomoca 5 ml lodowatozimnego 1 n lugu sodowego i 50 ml wody. Roztwór eterowy suszy sie nad siar¬ czanem magnezowym i odparowuje pod próznia a pozostalosc destyluje powtórnie pod wysoka próznia. Otrzymany czysty dwuetyloamid kwasu 2-metoksy- 4-(3-acetoksypropylo)- fenoksyoctowego wrze w temperaturze 180—187°CK),002 mm, n**": : 1,5155. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu aryloksyoctowego o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza bezposrednie wiazanie, grupe metylenowa, grupe etylenowa albo grupe winy- lenowa, Ri oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa R2 i R3 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza nizsza grupe alkilowa albo grupe alkoksylowa albo tez R3 i R4 lacznie z a- tomem azotu, ewentualnie z atomem tlenu jako czlonem pierscienia oznaczaja nasycony hete¬ rocykliczny rodnik o 5—7 czlonach pierscienia, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X, Ri i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, poddaje sie reakcji w obecnosci srodka wiazacego kwasy albo tez sól takiego fe¬ nolu ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku za¬ wierajacego grupe wodorotlenowa o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie po¬ dane przy wzorze 1. 2. Odmiana sposobu wedlug zatrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X, Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1 albo zdolna do reakcji funkcyjna pochodna ta¬ kiego zwiazku poddaje sie dzialaniu aminy o ogólnym wzorze 5, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane w zastrz.

1.KI. 12 o,16 56625 MKP C 07 c °"R2 R R, - CO- O - CH2 - X -^ jJ-0 - CH2 - CO - N^ R4 WZÓR A 0R2 R^ -C0-0 -CHZ-X-(v /OH WZ ÓR 2 /R3 HO- CH2 - CO- N '*4 WZÓR 3 M Q-R2 Wj-C0-O-CH2-X-4 ^O-CHj-COOH WZ ÓR 4 H-N WZ ÓR 5 PL