PL56580B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 03. III. 1965 Wielka Brytania Opublikowano: 25. IV. 1969 56580 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d ftjolf UKD Twórca wynalazku: Henri Moise Laborit Wlasciciel patentu: Seperic, Morat (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydazonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydazonu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo przy¬ najmniej jeden podstawnik w pozycji orto, meta lub para, stanowiacy atom chlorowca, grupe alkilo¬ wa, alkoksylowa lub hydroksylowa. Ri oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita równa lub wieksza od 1 przy czym gdy n jest wieksze od 1, w poszczegól¬ nych grupach CHX nie musi miec identycznego znaczenia, Zi i Z2 oznaczaja rodnik alkilowy lub tworza razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, pierscien heterocykliczny zawierajacy e- wentualnie inne heteroatomy, jak równiez ich soii addycyjnych z kwasami, zwlaszcza soli kwasów farmaceutycznie dopuszczalnych.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja akftywnosc psycho¬ tropowa, to jest dzialaja na centralny uklad ner¬ wowy.Aktywnosc psychotropowa tych zwiazków wydaje sie byc uwarunkowana równoczesna obecnoscia w pierscieniu pirydazonu grupy alkilowej Ri w po¬ zycji 4 i atomu azotu w lancuchu bocznym przyla¬ czonym do atomu azotu w pozycji 2, oddzielonego od tego ostatniego przez przynajmniej jeden atom wegla [grupa (CHX)n].Wedlug wynalazku a-allkoksy-Y^ketokwas o wzo¬ rze 2, w którym R, RL j R2 maja wyzej podane 10 15 25 30 znaczenie, lub ester tego kwasu poddaje sie kon¬ densacji z hydrazyna o wzorze ogólnym H2N-NH- -R3, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 3, w którym X, n, Zx i Z2 maja wyzej podane znaczenie, a otrzymany pirydazynon o wzo¬ rze 4, w którym R, Rx i R2 imaja znaczenie wyzej podane, a R3 oznacza grupe o wzorze 3, odwadnia sie, a w przypadku gdy R3 oznacza atom wodoru, odwadnia sie i wprowadza grupe o wzorze 3 przez kondensacje z halogenkiem o wzorze 5, w którym Y oznacza atom chlorowca, a X, n, 2*i i Z2 maja znaczenie wyzej podane, przy czym w tym przy¬ padku odwodnienie i kondensacje z halogenkiem mozna prowadzic w dowolnej kolejnosci. Otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie nastepnie ewentualnie w sól przez reakcje z kwasem.Kondensacje a-alkoksy-Y^ketokrwasu z hydrazyna prowadzi sie przez ogrzewanie reagentów w srodo¬ wisku rozpuszczalnika tworzacego azeotrop z woda, takiego jak butanol. Kondensacje te mozna równiez prowadzic przy uzyciu prostych estrów a-alkoksy- -Y^ketokwasów, np. estru metylowego, etylowego itd.Odwodnienie prowadzi sie przez umiarkowane ogrzewania pirydazynonu w roztworze, w srodowis¬ ku kwasnym, uzyskujac pirydazon, który wyodreb-* n-ia sie przez wytracenie w zimnej wodzie. Odwod¬ nienie w odniesieniu do trzeciorzedowej grupy hy¬ droksylowej przebiega z bardzo wysoka wydajnosr cla. Odwodnienie to mozna prowadzic bez uprzed- 56580 "^• s '.. ' ,-, */,,,. niego wydzielania parydazynonu. Reakcje z hydra¬ zyna i odwodnienie mozna prowadzic w jednym etapie ogrzewajac kwas z hydrazyna w srodowisku kwasu octowego i w obecnosci niewielkiej ilosci kwasu solnego.Kondensacje z halogenkiem aminoalMlowym o wzorze 5 prowadzi sie w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak meitanolan lub etanolan sodowy * w srodowisku odpowiedniego al- A koholu. Kondensacje te mozna równiez prowadzic V. fy. srodowisku wodnym, w obecnosci zasady metalu * aikaHaznegó, takiej jak wodorotlenek sodowy.Stosowany jest produkt wyjsciowy a-alkoksy-Y" ketokwas o wzorze 2 otrzymuje sie przez konden¬ sacje aryloketonu o wzorze 6, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, z sola metalu alka¬ licznego a^ketokwasu o wzorze I^COCOOH, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie. Reakcje pro¬ wadzi sie na zimno w obecnosci wodorotlenku po- tafisówego lub innej zasady metalu alkalicznego w7 metanolu lub w innym rozpuszczalniku. Po zo¬ bojetnieniu i usunieciu rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem pozostalosc poddaje sie ekstrak¬ cji ze srodowiska kwasnego za pomoca eteru lub innego rozpuszczalnika. Produkt reakcjii wyodrebnia sie pjrjzez rozpuszczenie go w roztworze kwasnego weglanu i nastepnie wytracenie w srodowisku kwasnym.Wyzej omawiane procesy ilustruja podany na ry¬ sunku schemat, w którym wszystkie symbole maja znaczenie wyzej podane. Zwiazki o wzorze 1 prze¬ prowadza sie ewentualnie w sole, np. chlorowodorki lub sole kwasów organicznych.Jak juz wspomniano, zwiazki o wzorze 1 wyka¬ zuja aktywnosc psychotropowa, która zostala stwierdzona przez nastepujace trzy glówne testy farmakologiczne.Pierwszy z tych testów mierzy zmniejszenie licz¬ by ruchów skretu wywolywanych u myszy przez wstrzykniecie dootrzewnowe 0,25 ml na mysz roz¬ tworu 25 mg danego preparatu w 100 ml parachi¬ nonu.Zwiazki testowane sa podawane zwierzetom na dziesiec minut przed wstrzyknieciem parachinonu i liczy sie ruchy skretu dla kazdego zwierzecia w czasie jednej godziny.Z reguly wstrzylkniecie samego parachinonu wy¬ woluje piecdziesiat ruchów skretu w ciagu godzi¬ ny; przyjeto jako szczególnie aktywne zwiazki, które 'zahamowaly wiecej niz 70°/o tych ruchów skretu przy dawce równowaznej 1/5 D15q.Szczególnie aktywnymi sa zwiazki o nastepuja¬ cych numerach kodowych (patrz tablice) 246 260 364 365 259 356 270 350 268 349 Drugi z tych testów mierzy czas reakcji myszy na zanurzenie ogona zwierzecia w wodzie o tempe¬ raturze 58°C.Gdy zwierze nie otrzymalo zadnego preparatu, reakcja wystepuje po uplywie póltorej sekundy." Zwiazki testowane podawano zwierzeciu na pie- 4 ¦¦.¦.'*'¦* toascie rniniut przed pierwszym zanurzenieniia.za¬ nurzenie ogona paTzeprowadzano oo trzydziesci mi¬ nut przez dwie i pól godziny.Jako szczególnie aktywne przyjeto zwiazki, które 5 przedluzaly czas reakcji zwierzecia od trzech do czterech sekund przy dawce równowaznej 1/5 DL50.Szczególnie aktywnymi sa zwiazki a;nastepuja¬ cych numerach kodowych (patrz tablice) 246 260 L0 204 363 270 350 268 349 Trzeci test dotyczyl badania zachowania sie my¬ szy i szczurów pod wplywem dawki równej 1/5 15 DL50 badanych zwiazków. W zachowaniu sie zwie¬ rzecia brano pod uwage ogólne uspokojenie po¬ laczone z ulozeniem sie w pozycji poziomej lub przeciwnie — agresywnosc i zwiekszenie ilosci ru¬ chów zwierzat. 10 Wedlug testu szczególnie uspakajajacymi okaza¬ ly sie zwiazki o nastepujacych numerach kodowych: 246 352 259 350 264 349 55 269 262 329 Szczególnie podniecajacymi okazaly sie zwiazki: 263 367 354 256 10 268 260 Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w medycynie i podawac doustnie, pozajelitowo lub odbytnicze, przy dawkowaniu dziennym 100 mg — 2 g. Zwiazki o wzorze 1 zestawia sie w kompozycje terapeutycz- 15 ne z nosnikami lub podlozem nadajacym wlasciwa postac dla rozmaitych dróg ich podawania. Kompo¬ zycje te zestawia sie w jednostkowe dawki jak pa¬ stylki, czopki, ampulki zawierajace korzystnie 100—400 mg zwiazku o wzorze 1.L0 Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek.Przyklad I. 2^morfalinoetylo-4-metylo-6-feny- lo-pirydazon-3.Do stozkowej 2 litrowej kolby szklanej wprowa¬ dza sie 1 mol kwasu pirogronowego i zobojetnia L5 wodnym roztworem 20% wodorotlenku potasowego mieszajac i chlodzac.Po zobojetnieniu dodaje sie 3 mole acetofenonu, nastepnie roztwór 70 g KOH w 1000 ml alkoholu metylowego. W tych warunkach mieszanina reak- 0 cyjna jest homogeniczna. Zawartosc kolby pozosta¬ wia sie na 48 godzin w temperaturze otoczenia.Po tym czasie, chlodzac, dokladnie zobojetnia sie 10 n H^S04 nastepnie odparowuje metanol pod próznia wodnej pompy prózniowej i zakwasza po- 5 zostaly roztwór 150 ml 10 n H2SO4. Mase reakcyj¬ na ekstrahuje sie trzema porcjami eteru, izuzywiajac w sumie 1250—1500 ml. Wiarstwe eterowa przemywa sie dwukrotnie woda, nastepnie ekstrahuje za po¬ moca 500—750 ml 10°/o wodnego roztworu KHCO3.Po zadaniu warstwy wodnej 150 ml 10 n H2S04 i ochlodzeniu lodem kwas organiczny powinien po chwili wykrystalizowac.. .W przypadku, gdy kwas nie krystalizuje jednak jg w tym stadium otrzymywania, nalezy ekstranowac5 zakwaszona warstwe kilkakrotnie eterem, ekstrakty przemyc niewielka iloscia wody, wysuszyc nad bez¬ wodnym MgS(4 i odparowac pod próznia pompy prózniowej. Otrzymuje sie wtedy kwas w postaci krystalicznego osadu. Wykrystalizowany kwas od¬ sacza sie i przemywa niewielka iloscia eteru dwu- izopropylowego. Otrzymuje sie 77,65 g kwasu w po¬ staci perlowo bialych krysztalów z wydajnoscia 37,5^/b, o wzorze sumarycznym CnH^O^ (ciezar czasteczkowy = 208,21, temperatura topnienia *= = 131 °C).Analiza: Obliczono w °/o: wegiel: 63,45 wodór: 5,81 Znaleziono w %: wegiel: 63,87 wodór: 5,87 Do kolby 250 ml wprowadza sie 0,2 mola otrzy¬ manego w wyzej opisany sposób kwasu a-hydro- ksy- a-metylo-Y-keto-Yfenylomiaslowego i rozpusz¬ cza sie go w niewielkiej ilosci n-butanolu. Po roz¬ puszczeniu dodaje sie stopniowo 0,22 mola wodzianu hydrazyny, nastepnie 100—150 ml butanolu.Oddestylowuje sie stosujac wysoka kolumne dwu¬ skladnikowy azeotirop butanol-woda w itemperatu- rze okolo 92°C. Gdy zacznie destylowac przezroczy¬ sty butanol, przerywa sie destylacje i usuwa nad¬ miar butanolu pozostalego w kolbie przez odparo¬ wanie do sucha pod próznia wodnej pompy próz¬ niowej.Zólta krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w 140 ml kwasu octowego lodowatego i 4 ml stezo¬ nego kwasu solnego, nastepnie pozostawia w su¬ szarce w temperaturze 100QC przez 2 godziny od czasu do czasu mieszajac.Po tym okresie czasu produkt reakcji wlewa sie mieszajac do 420 ml wody, chlodzac lodem. Wytraca sie 4-metylo-6-fenylopirydazon z wydajnoscia 90% w postaci bialych krysztalów, które rekrysitalizo- wane z alkoholu w temperaturze 70° wykazuja nastepujace wlasciwosci. Wzór sumaryczny CnH10N2O, temperatura topnienia = 190°C, ciezar czasteczkowy = 181,21.Analiza: Obliczono w %: wegiel: 70,94 wodór: 5,41 Znaleziono w %: wegiel: 71,04 wodór: 5,37 Do kolby stozkowej 500 ml wprowadza sie 0,06 mola 4-metylo-6-fenylopirydazonu otrzymanego w wyzej opisany sposób, rozpuszcza w 45 ml bez¬ wodnego alkoholu etylowego absolutnego i dodaje roztwór etanolanu sodowego otrzymanego przez dzialanie na 0,06 mola etanolanu sodowego w 45 ml alkoholu etylowego absolutnego.Oddzielnie przygotowuje sie roztwór 0,06 mola chlorku morfolinochloroetanu w 45 ml bezwodnego alkoholu, do którego dodano przedtem roztwór eta¬ nolanu sodu (dzialanie 0,06 mola C2H5ONa na 45 ml bezwodnego alkoholu). Polaczone oba roztwory ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 go¬ dzin, nastepnie odsacza sie utworzony chlorek so¬ dowy na lejku Buchnera pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Przesacz odparowuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac wolna zasa¬ de badz w postaci oleistej, która moze byc oczysz¬ czona przez destylacje w wysokiej prózni (tempe¬ ratura wrzenia 172—180° przy 0,1 mg Hg), badz w postaci 'krystalicznej. Przed zastosowaniem kry- 6 stalicznej zasady nalezy upewnic sie, ze jest ona uwolniona od wszelkich sladów morfolinoetanolu dodajac kilkakrotnie bezwodnego alkoholu i odparo¬ wujac kazdorazowo do sucha. Otrzymany pirydazon 5 przeprowadza sie w chlorowodorek w sposób na^ stepujacy: Wyodrebniona zasade rozpuszcza sie w 75 ml acetonu osuszonego bezwodnym K2CO3 lub w 40 ml izopropanolu i po przefiltrowaniu wysysa gazowym 10 HCL Po pewnym czasie wytraca sie drobny, bialy, lekko rózowy osad, który po odsaczeniu \ wysusze¬ niu oczyszcza sie przez rozpuszczenie w malej ilos¬ ci aflikoholu 95° i powtórnie wytraca eterem. Otrzy¬ many chlorowodorek pirydazonu ma nastepujaca 15 charakterystyke: Analiza zasady: Obliczono w %: wegiel: 60,79 wodór: 6,60 Znaleziono w %r: wegiel: 60,63 wodór: 6,66 Temperatura topnienia 89—91 °C. Temperatura 20 topnienia chlorowodorku 228—230°C.Zastepujac chlorek morfioiinochloroetylu chlor¬ kiem dwumetyfloamimochloroetylu, dwuetyloami- nochloroetylu lub piperydynochloroetylu otrzymu¬ je sie odpowiednio 2-dwumetyioaminoetylo-4-me- 25 tylo-6-fenylo^pirydazon-3 (którego chlorowodorek ma temperature topnienia 215°C), 2-dwumetylo- animoetylo-4-metylo-6-fenylo-pirydazon-3 (którego chlorowodorek mia temperalture topnienia 198°C) i 2-pipeirydynoetylo-4-mietyl|o-6-fenylo-pirydazon-3 80 (którego chlorowodorek ma temperature topnienia 263-^264°C).PrzykLad II. 2-morfolinoetylo-4-metylo-6-me- toksy-fenylo-pirydazon-3.Do kolby zaopatrzonej w kolumne rektyfikacyjna 35 wprowadza sie 28 g /0,117 mola kwasu a-hydro- ksy-Y-metylo-Y^keto-/m-metoksy/-fenylomaslowego otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I, rozpuszczonego w okolo 120 ml butanolu, dodaje 17,5 g (0,177 mola) morfolinoetylohydrazyny i usu- 40 wa wode przez destylowanie azeotropu butanol- -woda w temperaturze 92,5°C. Nadmiar butanolu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany pirydazynon rozpuszcza sie natych¬ miast w 120 ml kwasu octowego lodowatego z 21 45 ml stezonego 'kwasu solnego. Roztwór ogrzewa sie w temperaturze 100°C w aiagu 2 godzin. W celu otrzymania chlorowodorku powyzszy roztwór wle- ' wa sie do duzego nadmiaru wody i alkalizuje wo¬ dorotlenkiem sodowym. Zasade pirydazonu wytra- 50 cona w postaci oleistej ekstrahuje sie sposobem ciaglym w ciagu kilku godzin eterem.Po odparowaniu eteru, oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w bezwodnym acetonie i wysyca gazo¬ wym chlorowodorem.Chlorowodorek wytraca sie po dodaniu eteru 55 i pocieraniu bagietka.Chlorowodorek rekrystaiizowany z bezwodnego alkoholu ma temperature topnienia 208—209 °C.Temperatura topnienia zasady (regenerowanej z chlorowodorku) wynosi 67—68°C.Przyklad III. 2-morfolinoetylo-4-metylo-6- -/m-chloro/-fenylo-pirydazon-3.Do kolby z destylacyjna nasadka rozdzielcza wprowadza sie 0,1 mola kwasu a-hydroksy-a-me-7 56580 8 tylo^Y-kefto-Y-/m-chloro/-f enylo-maslowego otrzy¬ manego wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, rozpuszczonego w 36 ml czystego kwasu octowe¬ go lodowatego i dodaje 0,11 mola wodzianu hydra¬ zyny rozpuszczonego w 36 ml kwasu octowego lo¬ dowatego.Po powolnym oddestylowaniu 0,7 mola wody i ochlodzeniu pozostalosci do temperatury okolo 60—80°C, dodaje sie 2,08 ml stezonego kwasu sol¬ nego i ponownie oddestylowuje sie powoli 0,1 mo¬ la wody. Do jeszcze cieplej pozostalosci zajmujacej objetosc 50 ml, dodaje sie 30 ml wrzacej wody, przy czym tworzy sie niewielkie zmetnienie. Pro¬ dukt reakcji krystalizuje z roztworu w temperatu¬ rze otoczenia.Po kondensacji z morfolinochlorometanem otrzy¬ muje sie 2Hmorfolinoetylo-4HmetyiJo-6-/m-chloro/- -fenylo-pirydazpn-3, który przeprowadza sie w chlorowodorek lub w inna sól znanymi meto¬ dami. 5 Przyklad IV. 2-rnorfolinoetylo-4^zop(ropylo- -6-fenyloHpirydazon-3. 0,05 mola 4-i'zopropylo-6-fenyloHpirydazonu-3 otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I rozpuszcza sie na goraco w 100 ml wody i 15 ml 10 lugu sodowego, nastepnie dodaje sie mieszajac 0,055 mola chlorku morfolinochloroetanu w 20 ml wody i miesza calosc w ciagu 15 minut. Po ochlo¬ dzeniu powstaly pirydazon krystalizuje. Po oddzie¬ leniu krysztalów zasade przeprowadza sie w chlo- 15 rowodorek lub w inna sól znanymi metodami.Nizej podane tablice przedstawiaja wlasciwosci Tablica I Pirydazony o wzorze 1, w którym R2 = H R H H H H H H H H H H H p-OH P-OCH3 P-CH3 p-Cl m-CH3 m-OCH3 m-Cl m-OH 0-CH3 o-Cl 0-CH3 p-OH p-Cl H H H H H H H H | Ri CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 CH(CH3)2 (CH2)3CH3I -(CHX)n- CH2-CH2 CH2-CH2-CH2 CH-CH2 CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2~CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH(CH3)- -CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 CH2-CH2 | Grupa NZiZ2 morfolinowa morfolinowa morfolinowa morfolinowa piperydynowa pirolidynowa N(CH3)2 N(CH3)2 N(C2H5)2 N(CH3)2 N[CH(CH3)2]2 morfolinowa morfolinowa morfolinowa morfolinowa morfolinowa morfolinowa morfolinowa morfolinowa morfolinowa morfolinowa morfolinowa N(CH3)2 N(CH3)2 morfolinowa N(C2H5)2 N(CH3)2 pirolidynowa morfolinowy morfolinowa morfolinowa morfolinowa Wzór sumaryczny Ci7H2iN302 Ci8H23N302 Cl8H23N303 C16H19N3O3 Ci8H23N30 Ci7H21N30 Ci4Hi7N30 C15H19N30 Ci7H23N30 Ci6H2iN30 C19H27N3 Ci7H21N303 Ci8H23N303 Ci8H23N302 C17H20N3O2Cl 1 Ci8H23N302 Ci8H23N303 C17H20N3O2Cl Ci7H2iN303 Ci8H23N302 Ci7H20N3O2Cl Ci8H23N302 C15H19N302 Ci5H18N302Cl Ci8H23N302 Ci8H?3N30 C16H21N30 Ci8H23N30 Ci9H25N302 Ci9H25N302 Ci9H25N302 C2oH27N302 1 Temperalturia top¬ nienia °C Chlorowodorek: 228— 230°, sulfaminian 164— 184; aiminobursztynian: 91—92 i 209 Chlorowodorek: 252° Chlorowodorek: 162° Chlorowodorek: 153— 154° zasada 114° Chlorowodorek: 203— 264° Chlorowodorek: 246° Chlorowodorek: 125 ° Chlorowodorek: 215° Chlorowodorek: 198° Chlorowodorek: 201— 203° Chlorowodorek: 22° Chlorowodorek: cdasto- wate przy 192—4°, za¬ sada 160—163°, ciasito- waite przy 105° Chlorowodorek: 235— 240° zasada 92° Chlorowodorek: 210° zasada 93° Chlotrowoidorek: 225° zasada 106° Chlorowodórek: 175° zasada 82—4° Chlorowodorek: 208— 209° zasada 67—68° Chlorowodorek: 230° zasada 131 Chlorowodorek: 232 °, zasada Chlorowodorek: 230— 233° Chlorowodorek: 204— 205° Chlorowodorek: 213— 215° Chlorowodorek: 209— 214°, zasada 110—3 Chlorowodórek: 194 ° zasada 74 Chlorowodorek: 180— 182° Chlorowodorek: 152° Chlorowodorek: 142° Chlorowodorek: 215° Chlorowodorek: 150— 151° Chlorowodorek: 178° Chlorowodorek: 202° Chlorowodorek: 166° Nr ko¬ dowy 246 263 364 250 245 354 251 247 244 368 367 254 255 259 264 270 268 272 258 267 269 256 260 329 357 365 356 363 352 350 349 DL50 475 doust¬ nie 1300 245 185 800 145 doustnie 690 140 155 450 415 220 450 440 300 1 430 295 320 345 330 210 240 138 118 120 128 220 275 16258580 Tablica II Pirydaaony o wzorze 1, w którym Rj = CHj 10 R H Rl CH3 -(CHX)n- CH2-CH2 Grupa NZiZ2 morfolinowa TXTtAt» I surnT Temperatura top- ryczny | C18H23N3O2 Chlorowodorek: 245° Nr kodowy 257 DL50 370 fizyko-chemiczne zwiazków otrzymanych sposobem opisanym w przykladach i innych zwiazków o wzo¬ rze 1 otrzymanych w analogiczny sposób. Tablice te podaja równiez wartosci DL50 w mg/kg tych zwiazków, ustalone na myszach droga sródotrzew- nowa, z wyjatkiem przeciwwskazan. PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- dazonu o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru albo co najmniej jeden pod¬ stawnik w pozycji orto, meta lub para stano¬ wiacy atom chlorowca, grupe alkilowa, alko- ksylowa lub hydroksylowa, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita równa lub wieksza o 1, przy czym gdy n jest wieksze od 1 to X w poszczególnych grupach CHX nie musi miec identycznego znaczenia, Zi i Z2 ozna¬ czaja grupy allJkilowe lub tworza razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone, pierscien heterocykliczny zawierajacy ewentualnie inne heteroatomy, znamienny tym, ze a-alkoksy-Y~ -ketiokwas o wzorze 2, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, lub ester tego kwasu poddaje sie kondensacji z hydrazyna o wzorze ogólnym H2N-NH-R3 w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 3, w którym X, n, Zi i Z2 maja wyzej podane znaczenie, a otrzymany pirydazynon o wizorze 4, w którym R, Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, a R3 oznacza grupe o wzorze 3, odwad¬ nia sie, a w przypadku, gdy R3 oznacza atom wodoru, odwadnia sie i wprowadza grupe o wzorze 3 przez kondensacje z halogenkiem o wzorae 5, w którym Y oznacza atom chlo¬ rowica a X, n, Zx i Z2 maja znaczenie wyzej podane, przy czym w tym przypadku odwodnie¬ nie i kondensacje z halogenkiem mozna prowa¬ dzic w dowolnej kolejnosci, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentuai- *:} nie w sól z kwasem nieorganicznymi lub orga¬ nicznym.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje a-alkoksy-Y^ketokiwasu i hydrazy- ' ny prowadzi sie przez ogrzewanie reagentów w srodowisku rozpuszczalnika tworzacego aze- oitrop z wóda.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwodnienie pirydaizynonu prowadzi sie przez ogrzewanie w srodowisku kwasnym.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje a-alkoksy-Ynketokwasu z hydrazy¬ na prowadzi sie przez ogrzewanie reagentów w srodoiwislku kwaisu octowego w obecnosci kwasu solnego z jednoczesnym odwodnieniem tworzacego sie piirydazynonu.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje z halogenkiem o wzorze 5 prowadzi sie w srodowisku alkalicznym. 40
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w obecnosci alkoho¬ lanu metalu alkalicznego w srodowisku odpo¬ wiedniego alkoholu.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w obecnosci zasady metalu alkalicznego w srodowisku wodnym.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcji z hydrazyna poddaje sie a-alkoksy-Y-ke- tokwas otrzymany przez kondensacje ayloketonu o wzorze 6, w którym R i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, z sola metalu alkalicznego kwa¬ su o wzorze Ri-CO-COOH, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie. 20 25 30 85 45 50KI. 12 p, 10/01 56580 MKP C 07 d R R2 "M 0 HO -(CHX)n-N( Z, Za Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 O R2 fi —I—OH N—N —R3 Y-(CHX)n-N // ' ^r/CH* Wzór 4 Wzór 5 W*ór 6 /-r^c/CH2 % o ? ?¦ c=o C00H 0 OH /TA R2 ^R^ -OH \ /=0 N—NH -H20 r R2 R1 + H2N-NH2 \ +H2N-NH-(CHX)n-N N —N -(CHX)n"N 00=0 N ' M KIU N NH <±^ +Y-(CHX)n-N, R2 fy . =0 /Z- N—N -(CHX)„-N^ ./ Z, Schema+ Krakowskie Zaklady Graficzne nr 3, zam. 1637/68 — 220 PL