PL56359B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.XI.1968 56359 KI. 30 h, 9/08 MKP A 61 k 9k BIBLIOTEKA Wspóltwórcy wynalazku: mgr Zofia Elsner, doc. dr Halina Grynberg, dr inz. Hanna Szczepanska, mgr Jadwiga Wit- wicka Wlasciciel patentu: Instytut Chemii Ogólnej, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania podlozy farmaceutycznych typu glicerydów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pod¬ lozy farmaceutycznych typu glicerydów umozli¬ wiajacego otrzymanie podlozy o szerokim asor¬ tymencie, tak pod wzgledem wlasciwosci Teolo¬ gicznych, jak i temperatury topnienia.Podloza farmaceutyczne sa to substancje o okre¬ slonym zakresie temperatur topnienia (zwykle zbli¬ zonym do temperatury ciala ludzkiego), do których nastepnie dodaje sie okreslony lek i formuje czopek lub sporzadza masc. Poniewaz dodawane leki moga powodowac obnizenie lub podwyzszenie temperatury topnienia wskazane jest produkowa¬ nie podlozy o róznych zakresach temperatur top¬ nienia. Do innych wymagan stawianych podlozom zalicza sie charakter chemiczny obojetny, duza trwalosc, odpowiednia konsystencja, zdolnosc do równomiernego rozprowadzania leku. Podloza far¬ maceutyczne typu glicerydów charakteryzowane sa takimi wlasciwosciami jak: liczba jodowa (po¬ nizej 7 jednostek), liczba kwasowa (ponizej 1 jed¬ nostki), liczba hydroksylowa (0—80), temperatura topnienia ogólnie w zakresie 32—43°C, lepkosc w 50°C wynosi 20—30cP. Nie sa to jedyne kryteria oceny podlozy.Znane sa zasadnicze dwie grupy metod przemy¬ slowego otrzymywania podlozy farmaceutycznych typu glicerydów.Jedne z nich sa oparte na syntezie glicerydów z kwasów tluszczowych i gliceryny. Surowcem wyjsciowym w tym przypadku sa rózne frakcje 10 15 25 30 mieszanin kwasów tluszczowych, które w okres¬ lonych warunkach poddaje sie procesowi estryfi- kacji gliceryna. Otrzymane tymi metodami podlo¬ za maja rózne wlasciwosci zalezne od skladu uzy¬ tej mieszaniny kwasów i warunków estryfikacji.Druga grupa metod polega na róznych sposobach modyfikacji naturalnych olejów i tluszczów przez stosowanie takich operacji, jak uwodornianie, prze- estryfikowanie, glicerolize, przy czym dziala sie jednym rodzajem oleju lub tluszczu na inny ro¬ dzaj surowca naturalnego badz modyfikowanego.Do takich metod otrzymywania podlozy naleza np.: metoda przeestryfikowywania oleju kokosowego kwasem stearynowym w obecnosci gliceryny; dzia¬ lanie na olej palmowy wysokotopliwa frakcja uwodornionego oleju z ziarn palmowych w obec¬ nosci gliceryny, badz tez dzialanie wysokotopliwa frakcja uwodornionego oleju z ziarn palmowych na uwodorniony lój z dodatkiem lub bez dodatku gliceryny. W metodach tych stosuje sie dwa rózne surowce, a wlasciwosci podloza reguluje sie ich wzajemnym stosunkiem ilosciowym. Przewaznie jeden z surowców nie jest produktem naturalnym, lecz modyfikowanym (np. przez uwodornienie, frakcjonowanie lub estryfikacje), co powoduje, ze proces technologiczny jest bardzo zlozony i trud¬ ny do kontroli. Wlasciwosci podloza zalezne sa tu zarówno od jakosci i stosunku wzajemnego surow¬ ców, jak i od parametrów prowadzenia procesów.Znany jest takze sposób otrzymywania podlozy 5635956358 przez frakcjonowanie oleju z ziarn palmowych na grupy glicerydów cieklych i stalych. Sposób ten wymaga szczególnie trudnej technologii krystali¬ zacji, przy czym mozliwosci zmian wlasciwosci podloza sa bardzo nieznaczne.W przeciwienstwie do dotychczas znanych me¬ tod, sposób wedlug wynalazku pozwala na otrzy¬ manie podlozy farmaceutycznych o szerokim za¬ kresie wlasciwosci uzytkowych o róznym charakte¬ rze reólogicznym, przy czym stwierdzono, ze naj- <*lejEsza ocena przydatnosci podloza sa jego wlasci¬ wosci reologiczne. Podloza o charakterze tiksotro- powym nadaja sie do rozprowadzania leków szyb¬ ko* ''$ffiymentuiaw£)p, zas podloza o charakterze cial 4Hsalrn%4epkicli nalezy stosowac do leków nie- sedymentujacych. sposób wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze w procesie stosuje sie tylko jeden surowiec — olej z ziarn palmowych, który pod¬ daje sie uwodornieniu, po czym. uwodorniony olej poddaje sie procesowi glicerolizy i uzyskuje pod¬ loze o charakterze tiksotropowym, badz tez prze- estryfikowuje sie i uzyskuje podloze o charakterze cial idealnie lepkich.Sposobem wedlug wynalazku olej z ziarn pal¬ mowych poddaje sie uwodornieniu w temperaturze 160—200°C, pod cisnieniem wodoru 2—8 atm w obecnosci katalizatora niklowego w ilosci 0,2—0,6% wagowych w przeliczeniu na nikiel, korzystnie 0,3% w odniesieniu do ilosci oleju. Otrzymany produkt albo poddaje sie procesowi glicerolizy w temperaturze 100—130°C w obecnosci wodorotlen¬ ku sodowego uzytego w charakterze katalizatora w ilosci 0,05—5'% wagowych oraz 0,5—5% wago¬ wych gliceryny albo poddaje sie procesowi prze- 10 15 20 25 30 estryfikowania jednofazowego (wewnatrzczastecz- kowego) w temperaturze 50—130°C, korzystnie w temperaturze 100QC, w obecnosci metanolanu lub etanolanu sodu uzytego w charakterze katalizatora w ilosci 0,1—0,3% wagowych w przeliczeniu na sód.Ilosci uzytej gliceryny oraz katalizatorów w pro¬ centach wagowych odnosza sie do ilosci uwodor¬ nionego oleju. Katalizator niklowy stosowany w procesie uwodornienia otrzymywany jest przez re¬ dukcje mrówczanu niklu w oleju i zwany jest da¬ lej katalizatorem Ni-mrówczanowym. Proces gli¬ cerolizy uwodoronionego oleju prowadzi sie w celu wytworzenia niepelnych glicerydów, których obec¬ nosc obniza temperature topnienia podloza i na¬ daje mu bardziej hydrofilne wlasciwosci z uwagi na zawarte w tych glicerydach wolne grupy hy¬ droksylowe.Ilosc dodawanej gliceryny zalezna jest od stop¬ nia uwodornienia oleju oraz od zadanej tempera¬ tury topnienia podloza. Im wiekszy jest stopien uwodornienia (okreslany spadkiem wartosci liczby jodowej), tym wyzsza temperatura topnienia tlusz¬ czu uwodornionego. Natomiast zwiekszenie dodat¬ ku gliceryny w procesie glicerolizy powoduje ob¬ nizenie temperatury topnienia podloza.Przez odpowiednia regulacje parametrów uwo¬ dornienia i glicerolizy lub przeestryfikowania uzys¬ kuje sie podloza o szerokim asortymencie. Wza¬ jemne powiazanie parametrów w procesach pro¬ wadzonych sposobem wedlug wynalazku w zalez¬ nosci od charakteru uzyskiwanego podloza przed¬ stawiono w tablicy I.Podloza o charakte¬ rze cial tiksotro- powych Podloza o cha¬ rakterze cial idealnie lepkich Znamienne parametry procesów Przedzialy temperatur topnienia otrzyma¬ nych podlozy 39—44°C 37—39°C 35—37°C 33—35°C <33°C 33,5—35,5°C 31,5—33,5°C Proces uwodornienia: czas wyrazony licz¬ ba jodowa 0—1 0—1 1—3 0—1 1—3 3—5 0—1 1—3 3—5 1—5 0—1 1—3 Proces glicerolizy: % gliceryny w odnie¬ sieniu do ilosci uwo¬ dornionego oleju 0,5—1,0 1—3 0,5—1,0 3—5 1—3 0,5—1,0 5—10 3—5 1—3 3—10 — — Proces przeestry¬ fikowania — — — — — — — — — — warunki stale warunki stale | i% 5 Jak wynika z tablicy poprzez wzajemne regu¬ lowanie takich parametrów jak czas uwodornienia (wyrazony liczba jodowa produktu uwodornionego) oraz procent dodanej gliceryny w procesie glice- rolizy z jednego surowca otrzymuje sie szereg od¬ mian podlozy o charakterze cial tiksotropowych i o charakterze cial idealnie lepkich w pelnym wymaganym zakresie temperatur topnienia.Zaleta technologii wedlug- wynalazku jest to, ze unika sie operowania mieszaninami olejów natu¬ ralnych poniewaz stosuje sie tylko jeden surowiec, stosuje sie proste procesy technologiczne, uzysku¬ jac podloze nadajace sie do leków szybko i wolno sedymentujacych, oraz o szerokim zakresie tem¬ peratur topnienia.Wynalazek wyjasniaja blizej ponizsze przy¬ klady.Przyklad I. 500 czesci wagowych surowego oleju z ziarn palmowych o liczbie kwasowej rów¬ nej 15 uwodarnia sie w temperaturze 170 ± 10°C pod cisnieniem wodoru 3 atm i z dodatkiem 2 czesci wagowych katalizatora Ni-mrówczanowego (w przeliczeniu na nikiel) do iczby jodowej 0,5 ± ±0,5. Wolne kwasy tluszczowe oddziela sie przez neutralizacje 15% wodnym roztworem wodorotlen¬ ku sodowego wedlug znanych metod. Otrzymuje sie 450 czesci wagowych' rafinowanego, uwodor¬ nionego oleju z ziarn palmowych. 500 czesci wa¬ gowych rafinowanego, uwodornionego oleju z ziarn palmowych ogrzewa sie do temperatury 115 ± 15°C, dodaje /sie 20 czesci gliceryny dynamitowej i 0,5 czesci wagowych wodorotlenku sodowego i proces glicerolizy prowadzi w temperaturze 115 ± 15°C stosujac energiczne mieszanie w ciagu najmniej 1 godziny. Nastepnie katalizator odmywa sie na¬ syconym roztworem solanki, a tluszcz suszy zna¬ nymi sposobami. Otrzymuje sie okolo 470 czesci wagowych podloza o charakterze cial tiksotropo¬ wych o temperaturze topnienia 35—37°C.Przyklad II. 500 czesci wagowych surowego oleju z ziarn palmowych o liczbie kwasowej okolo 10 uwodarnia sie w temperaturze 170 ± 10°C pod cisnieniem 5 ^atm i diodatku 1,5 czesci wagowych katalizatora (w przeliczeniu na nikiel) do liczby jodowej 0,5 ± 6,5. Wolne kwasy tluszczowe oddzie¬ la sie przez neutralizacje 15% wodnym roztworem NaOH wedlug znanych metod. Otrzymuje sie oko¬ lo 470 czesci wagowych rafinowanego, uwodornio¬ nego oleju z ziarn palmowych. 500 czesci wago¬ wych rafinowanego, uwodornionego, oleju z ziarn palmowych ogrzewa sie do temperatury 115 ± 15°C, dodaje 10 czesci wagowych gliceryny dy¬ namitowej i 1 czesc wagowa katalizatora wodo¬ rotlenku sodowego, a proces glicerolizy prowadzi sie w temperaturze 115 ± 15°C stosujac energicz¬ ne mieszanie w ciagu najmniej jednej godziny.Nastepnie katalizator odmywa sie nasyconym roz¬ tworem solanki i tluszcz suszy znanymi sposoba¬ mi. Otrzymuje sie okolo 470 czesci wagowych po¬ dloza o charakterze tiksotropowym i temperaturze topnienia 37—39°C. 6 Przyklad III. 500 czesci wagowych surowego oleju z ziarn palmowych o liczbie kwasowej okolo 15 uwodacnia sie w temperaturze 170 ± 10°C pod cisnieniem 2 atm i z dodatkiem 1,5 czesci wago- 5 wych katalizatora Ni-mrówczanowego (w przeli¬ czeniu na nikiel) do liczby jodowej okolo 4. Wolne kwasy tluszczowe oddziela sie przez neutralizacje 15% wodnym roztworem NaOH wedlug znanych metod. Otrzymuje sie okolo 450 czescia wagowych 10 rafinowanego, uwodornionego oleju z ziarn pal¬ mowych. Nastepnie do 500 czesci wagowych rafi¬ nowanego, uwodornionego oleju z ziarn palmo¬ wych ogrzanego' do temperatury 115 ± 15°C doda¬ je sie 2,5 czesci wagowych gliceryny dynamitowej 15 i 0,5 czesci wagowych NaOH jako katalizatora i prowadzi sie proces glicerolizy w temperaturze 115 ± 15°C stosujac energiczne mieszanie w, ciagu najmniej 1 godziny. Nastepnie katalizator odmywa sie nasyconym roztworem solanki i tluszcz suszy 20 znanymi sposobami. Otrzymuje sie okolo 470 czesci wagowych podloza o charakterze tiksotropowym o temperaturze topnienia 35—37 °C.Przyklad IV. 500 czesci wagowych surowego oleju z ziarn palmowych o liczbie kwasowej 15 85 uwodarnia sie w warunkach jak w przykladzie I.Nastepnie do 500 czesci wagowych rafinowanego, uwodornionego oleju z ziarn palmowych w tempe¬ raturze okolo 100°C dodaje sie 2,3 czesci wagowych metanolanu sodu jako katalizatora i prowadzi pro¬ so ces przeestryfikowania przy energicznym miesza¬ niu w temperaturze 100°C w ciagu jednej godziny.Produkt filtruje sie i przemywa do reakcji obojet¬ nej, a nastepnie suszy znanymi sposobami. Otrzy¬ muje sie okolo 470 czesci wagowych podloza o 35 charakterze cial idealnie lepkich o temperaturze topnienia 33,5—35,5°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezen ie patentowe Sposób wytwarzania podlozy farmaceutycznych 40 typu glicerydów przez modyfikacje glicerydów w olejach naturalnych, znamienny tym, ze olej z ziarn palmowych poddaje sie uwodornieniu w tem¬ peraturze 160—200°C pod cisnieniem wodoru 2— 3 atm, korzystnie 3 atm, w obecnosci katalizatora 45 niklowego w ilosci 0,2—0,6% wagowych w przeli¬ czeniu na nikiel, korzystnie 0,3% wagowych w od¬ niesieniu do ilosci uzytego oleju, po czym uwo¬ dorniony olej badz poddaje sie procesowi glicero¬ lizy w temperaturze 100—130°C w obecnosci wo- 50 dorotlenku sodowego uzytego w charakterze kata¬ lizatora w ilosci 0,05—5% wagowych, w odniesie¬ niu do ilosci uwodornionego oleju oraz gliceryny w ilosci 0,5—5% wagowych w odniesieniu do ilos¬ ci uwodornionego oleju, przy czym uzyskuje sie 55 podloza o charakterze tiksotropowym, badz tez poddaje sie przeestryfikowaniu w temperaturze 50—130°C, korzystnie w temperaturze 100°C w obecnosci etanolanu lub metanolanu sodowego uzy¬ tego w charakterze katalizatora w ilosci 0,1—0,3% 60 wagowych w przeliczeniu na sód w odniesieniu do ilosci oleju uwodornionego, przy czym uzyskuje sie podloze o charakterze cial idealnie lepkich. PL