PL56143B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 30.XII.1964 Szwajcaria Opublikowano: 30.X.1968 56143 KI. 12 p, 4/05 MKP UKD *l*l Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym 1. w którym X oznacza atom wodoru, chlorowca o licz¬ bie atomowej do 35, grupe trójfluorometylowa, nizszy rodnik alkilowy, grupe alkanoilowa, alko- ksylowa, alkilosulfonylowa lub dwualkilosulfamy- lowa, Y oznacza atom wodoru lub grupe acylowa kwasu karboksylowego, A oznacza rodnik alkileno- wy o 2—5 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub A i R razem tworza lacznie z atomem azotu nalezacym do grupy NOY, podstawiona przy ato¬ mie azotu przez -O—Y i ewentualnie przy atomach wegla przez nizszy rodnik alkilowy grupe C-piro- lidynyloalkilowa, C-piperydyloalkilowa lub C-sze- sciowodoroazepinyloalkilowa, przy czym w gru¬ pach tych moze wystepowac najwyzej 8 atomów wegla. Zwiazki te stanowia wartosciowe srodki lecznicze.Wiadomo, ze fenotiazyna i jej pochodne sa wra¬ zliwe na dzialanie tlenu i swiatla. Przeprowadze¬ nie 10-III-rzed. aminoalkilofenotiazyn w odpowie¬ dnie N-tlenki za pomoca nadtlenku wodoru jest mozliwe wedlug niemieckiego opisu patentowe¬ go nr 1090217 tylko przy zastosowaniu specjal¬ nych srodków. Wskutek tego nie mozna bylo prze¬ widziec, jak beda sie zachowywac jeszcze bardziej wrazliwe na dzialanie tlenu 10-alkiloaminoalkilo- fenotiazyny i drugorzedowe zasadowe pochodne fenotiazyny podczas traktowania ich nadtlenkami acylowymi. Traktowanie nadtlenkami acylowymi prowadzi wedlug S.Gambarian'a, Chem.Ber.58, 1775 (1925),60,390(1927) i G.Zinner'a Arch.Pharmaz.296, 57(1963) w przypadku pewnych o prostej budowie, 5 nie zawierajacych siarki pierwszo-i drugorzedo- wych amin w okreslonych warunkach, do powsta¬ wania Nnpodstawionych o-acylo-hydroksyloamin.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze mozna równiez poddawac reakcji z nadtlenkiem acylu pochodne io fenotaiazyny o wzorze 2, w którym X, A i R maja wyzej podane znaczenie.Wedlug wynalazku drugorzedowa amine o wzo¬ rze 2, w którym X, A i R maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z nadtlenkiem acylu kwasu mono- lub dwukarboksylowego w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika, w temperaturze najwyzej 20° w obecnosci srodka wiazacego kwas.W wyniku reakcji otrzymuje sie zwiazek N-acy- loksylowy o wzorze ogólnym 1, w którym Y ozna¬ cza grupe monoacylowa kwasu mono- lub dwu¬ karboksylowego, a X, A i R maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek ewentual¬ nie poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru.Otrzymane zwiazki o wzorze 1, w których Y ozna¬ cza atom wodoru ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasem lub w inne pochod¬ ne O-acylowe odpowiadajace wzorowi ogólnemu 1.Sposób wedlug wynalazku mozna stosowac w 15 20 25 5614356143 skali technicznej, przy czym unika sie tworzenia niepozadanych produktów ubocznych.W reakcji nadtlenku acylu ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 2 zostaja uwolnione stechiometryczne ilosci kwasu monokarboksylowego, albo przy sto¬ sowaniu nadtlenku acylu kwasu dwukarboksylowe- go reszta acylowa zawiera wolna grupe karboksy¬ lowa. W obu przypadkach równowazne ilosci pro¬ duktów wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 zostaja owiazane w postaci soli i usuniete ze srodowiska *IWrfy|tni sciowei jSWPsrodki wiazace kwas, to znaczy nad¬ tlenek acylu wprowadza sie w reakcje z podwójna iloscia stechiometryczna aminy o wzorze ogólnym 2. Z utworzonej soli amine o wzorze 2 uwalnia sie za pomoca zasady i znowu poddaje reakcji z nadtlenkiem acylu. Uwolniony z nadtlenku acylu kwas mozna zwiazac przez dodanie nieorganicznej lub organicznej zasady odpornej na dzialanie nad¬ tlenku acylu. Wyzej opisane procesy mozna ewen¬ tualnie przeprowadzac w jednej operacji, gdy po zuzyciu nadtlenku acylu wprowadza sie dodatkowa substancje zasadowa, a nastepnie wprowadza po¬ lowe poczatkowo stosowanej ilosci nadtlenku acylu i w ten sposób postepuje dalej, az do ustalenia, ze nie wystepuje juz dalsze zwiekszenie sie wy¬ dajnosci, ewentualnie juz cala ilosc wprowadzone¬ go w reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 prze- reagowala. Jako dodatkowa substancje zasadowa stosuje sie na przyklad wodorotlenek metalu alka¬ licznego, jak wodorotlenek sodowy lub alkoholan metalu alkalicznego, jak metanolan lub etanolan sodowy.Wedlug wynalazku pierwsze stadium procesu prowadzi sie korzystnie z wykluczeniem swiatla i w atmosferze obojetnego gazu, przy czym roztwór nadtlenku acylu, zwlaszcza nadtlenku benzoilu, nadtlenku acetylobenzoilu lub nadtlenku acetylu dodaje sie do roztworu aminy o wzorze ogólnym 2 lub odwrotnie do roztworu nadtlenku acylu wprowadza sie roztwór aminy. Okazalo sie przy tym, ze konieczne jest utrzymywanie temperatury reakcji —60°— +20°C, korzystnie — 30° — 0°C.Jako rozpuszczalnik dla aminy i nadtlenku acylu korzystnie stosuje sie N,N-dwupodstawione amidy, jak nizszy N,N-dwualkiloamid szczególnie dwume- tyloformamid i N-alkilolaktam, jak na przyklad N-metylo-2-pirolidon oraz nizsze sulfotlenki dwu- alkilu, jak sulfotlenek dwumetylu, ewentualnie z dodatkiem nizszego ketonu, jak na przyklad ace¬ ton lub zwiazku typu eterów na przyklad cztero- wodorofuran, azeby utrzymac temperature krzep¬ niecia srodowiska reakcyjnego ponizej temperatu¬ ry, w której prowadzi sie reakcje. Nastepnie moz¬ na równiez stosowac chlorowane weglowodory, jak na przyklad chloroform lub czterochlorek wegla, nizsze etery dwualkilowe, jak na przyklad eter etylowy oraz weglowodory, na przyklad toluen lub mieszaniny tych zwiazków.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Y ozna¬ cza acyl, mozna w lagodnych warunkach podda¬ wac solwolizie. Poddaje sie je na przyklad w zna¬ ny sposób hydrolizie za pomoca roztworu wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotlen¬ ku potasowego w zawierajacym wode alkanolu, na przyklad w metanolu lub etanolu, otrzymujac zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom wodoru, albo przeestryfikowuje sie je za po¬ moca roztworu alkanolanu metalu alkalicznego w 5 nizszym alkanolu, na przyklad metanolanu sodo¬ wego w metanolu.Zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru mozna ewentualnie znów acylowac. To re- acylowanie prowadzi sie znanymi metodami acylo- 10 wania, na przyklad przez reakcje zwiazku N-hy- droksylowego z halogenkiem lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, zwlaszcza trzeciorzedowej zasady orga¬ nicznej, jak pirydyna, kolidyna, trójetyloamina lub 15 dwuizopropylo-metyloamina ewentualnie w obec¬ nosci organicznego rozpuszczalnika, jak na przy¬ klad eteru, czterowodorofuranu lub benzenu, ko¬ rzystnie w temperaturze 0° — 8°C. Mozna równiez acylowac zwiazki N-hydroksylowe kwasem karbo- 20 ksylowym w obecnosci srodków wiazacych wode, takich jak dwuimidy.Uwolnienie zwiazków hydroksylowych i nastep¬ ne reacylowanie stosuje sie wtedy, gdy jako pro¬ dukty koncowe pozadane sa zwiazki o wzorze 25 ogólnym 1, w którym reszta acylowa Y pochodzi od kwasu, który nie jest latwo dostepny oraz ewentualnie trudniej go przeprowadzic w nadtle¬ nek acylu, niz na przyklad kwas octowy lub kwas benzoesowy. Jako srodki acylujace stosuje sie 30 zwlaszcza halogenki kwasów monokarboksylowych, jak na przyklad chlorek piwaloilowy, oraz bez¬ wodniki kwasów mono- i dwukarboksylowych, jak na przyklad bezwodnik kwasu octowego, bezwod¬ nik kwasu propionowego, bezwodnik kwasu bur¬ sztynowego i bezwodnik kwasu ftalowego. 35 W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, A moze ozna¬ czac reszte etylenowa, propylenowa, etyloetyleno- wa, propyloetylenowa, trójmetylenowa, I-i 2-me- tylotrójmetylenowa lub 1- i 2-etylotrójmetyleno- 40 wa, R moze oznaczac nizsza grupe alkilowa, na przyklad grupe metylowa, etylowa, n-propylowa lub izopropylowa. A lacznie z R moze oznaczac podstawiona reszte 2-(2'-pirolidynylo)-etylowa, 2- -(2,-piperydylo)-etylowa, 2-(6l-metylo-2-piperydy- 45 lo)-etylowa, 2-(2,-szesciowodoroazepinylo)-etylowa, 3-pirolidynylometylowa, 3-pierydylometylowa, 6- -metylo-3-piperydylometylowa, 3-szesciowodoro- azepinylometylowa, 4-piperydylometylowa lub 4- -szesciowodoroazepinylometylowa. X oznacza na 50 przyklad atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, reszte trójfluorometylowa, reszte metylowa, etylo¬ wa, n-propyiowa, izopropylowa, fonmyilowa, acety- lcwa, propionylowa, metoksylowa, etoksylowa, n- -propoksylowa, izopropoksylowa, metylosulfonyilo- 55 wa, etylosulfionylowa, dwumetylosulfamylowa, Y jako rodnik acylowy oznacza na przyklad grupe acetylowa, P-karboksypropilnylowa, benzoilowa lub o-karboksybezoiliowa.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa zna- 60 ne. Jako zwiazki o wzorze 2 wymienia sie 10-(2'- -metyloaminoetylo)-, 10-{2,-metyloamino-l,-mety- loetylo)-, 10-(3-metyloaminopropylo)-, 10*(3l-mety- loamino-2'-metylóp(ropylo)-, 10-(4'-metyloamino- butylo)-, 10-[2'-(2"-pirolidynyloetylo)]-, 10-[2'-(2"- €5 -piperydyloetylo)]- i 10-[2'-(2"~szesciowodóroazepi-5C143 * nyloetylQ)]-fenotiazyne i fenotiazyny podstawione w polozeniu 2 podstawnikiem X, oraz odpowiada¬ jace wymienionym wyzej zwiazkom metyloamino- wym zwiazki etyloaminowe i izopropyloaminowe.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 po¬ siadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne.. Odznaczaja sie one wlasciwosciami psychotropo¬ wymi i wplywaja na motoryczne i wegetatywne funkcje centralnego ukladu nerwowego. Zmieniaja one dzialanie katechoaminy, zmniejszaja sponta¬ niczna ruchliwosc, posiadaja dzialanie antykata- leptyczne i wplywaja na cieplote ciala. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zasadni¬ czo nie wykazuja szkodliwego dzialania ubocznego i moga znalezc zastosowanie jako . psy chor egulato- ry. Korzystnie stosuje sie te zwiazki doustnie lub doodbytniczo. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Y oznacza wodór mozna stosowac pozajelito- wo bezposrednio lub ewentualnie w postaci ich soli jako wodne zawiesiny.Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja dzialanie niszczace mikroorganizmy i mozna je stosowac na przyklad do zwalczania grzybicy, przy czym moga one byc stosowane miejscowo.W medycynie weterynaryjnej zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga znalezc zastosowanie na przyklad do uspokajania podnieconych zwierzat.Poza tym zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku, zwlaszcza takie, które odpowia¬ daja wzorowi ogólnemu 1, w którym Y oznacza wodór, znajduja zastosowanie jako inhibitory w polimeryzacji styrenu oraz jako produkty posred¬ nie w wytwarzaniu innych srodków leczniczych.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, jak juz poprzednio wspomniano, stosuje sie doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo. Dawki dzienne tych zwiazków lub nietoksycznych soli addycyjnych z. kwasami zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym Y oznacza wodór, wy¬ nosza 10 — 800 mg dla pacjentów doroslych. Odpo¬ wiednie postacie dawek jednostkowych, takie jak drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja zwlaszcza 5 — 50 mg substancji czynnej otrzyma¬ nej sposobem wedlug wynalazku lub jej nietok¬ sycznej soli.Przeznaczone do uzytku sole powinny byc ko¬ rzystnie niehigroskopijne lub malo higroskopijne i latwo krystalizujace. Jako nietoksyczne sole ad¬ dycyjne zwiazków o wzorze 1, w którym Y ozna¬ cza wodór, mozna wymienic na przyklad sole z kwasem solnym i bromowodorowym, kwasem siarkowym i fosforowym, kwasem metanosulfono- wym, etanosulfonowym, P-hydroksyetanosulfono- wym, kamforosulfonowym i etanodwusulfonowym.Dawki jednostkowe w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego zawieraja jako substancje czynna korzystnie 1 — 90% zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 ewentualnie jego nietoksycznej soli. W tym celu miesza sie substancje czynna, na przyklad ze stalym nosnikiem, takim jak lektoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, na przyklad skrobia ziem¬ niaczana, kukurydziana lub amylopektyna, spro¬ szkowany blaszeniec lub sproszkowana miazga cy¬ trusowa, z pochodnymi celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków nadajacych po¬ slizg, takich jak stearynian magnezu lub wapnia lub glikol polietylenowy o odpowiednim ciezarze czasteczkowym i sprasowuje. Otrzymuje sie ta¬ bletki lub rdzenie drazetek. Te ostatnie powleka sie na przyklad stezonymi roztworami cukru, za¬ wierajacymi jeszcze na przyklad gume arabska, 5 talk i/albo dwutlenek tytanu lub lakierem rozpu-r szczonym w latwolotnych organicznych rozpu¬ szczalnikach lub w mieszaninach rozpuszczalni¬ ków. Te powloki moga zawierac dodatek barwni¬ ków, na przyklad dla odróznienia róznych dawek ia substancji czynnej.Do stosowania doodbytniczo odpowiednie sa dawki jednostkowe w postaci na przyklad czop^ ków, które skladaja sie z substancji czynnej lub jej soli na podstawie obojetnego tluszczu lub kap- 15 sulek zelatynowych, które zawieraja polaczenie substancji czynnej lub jej soli z glikolem ^poliety¬ lenowym.Ampulki do stosowania pozajelitowego, zwlasz¬ cza domiesniowego zawieraja zwlaszcza w zawie- 20 rajacym wode srodowisku zdolna do dyspergowa- nia lub rozpuszczalna sól addycyjna z kwasem zwiazku N-hydroksylowego o wzorze ogólnym 1 w stezeniu korzystnie 0,5—5% w wodnym roztwo¬ rze, ewentualnie z dodatkiem odpowiednich stabi- 25 lizatorów, srocjków ulatwiajacych rozpuszczenie i substancji buforujacych.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nieznanych zwiazków posrednich, nie 30 ograniczaja jednak zakresu wynalazku* Tempera¬ tury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad L 135 g 10-(3'-metyloaminopropy- lo)-fenotiazyny rozpuszcza sie w 500 ml dwumety- loformamidu i oziebia w ciemnosci w atmosferze 35 azotu do temperatury —60°. Proces prowadzi sie z wykluczeniem swiatla az do zakonczenia naste¬ pujacej reakcji. Do otrzymanego roztworu wkrapla sie mieszajac w ciagu 10 minut w temperaturze -60° —50° roztwór 60 g nadtlenku benzoilu (97%) 40 w 500 ml dwumetyloformamidu, a gdy temperatu¬ ra wzrosnie do —20° miesza jeszcze 4 godziny w temperaturze —20°. Nastepnie temperatura pod¬ nosi sie do 10° i wkrapla sie powoli 100 ml wody. ( Po zaszczepieniu mala iloscia N-[3-(fenotiazynylo- 45 -10')- propyloH N-metylo- O-benzoilohydroksylo- amjny (otrzymanej z nastawionej na odczyn kwasny wobec wskaznika Kongo próbki mieszani¬ ny reakcyjnej przez wytrzasanie z eterem, prze¬ mycie ekstraktu eterowego 2n roztworem weglanu so sodowego, wysuszenie ekstraktu eterowego nad siarczanem sodowym, odparowanie i krystalizacje pozostalosci z mieszaniny eteru i pentanu) wkrapla sie dalszych 900 ml wody i miesza do calkowitego zakonczenia krystalizacji jeszcze jedna godzine w 55 temperaturze 10°. Wytracone krysztaly odsacza sie i kolejno przemywa 100 ml mieszaniny wody i dwumetyloformamidu (1:1) i 100 ml wody. Po wysuszeniu w prózni uzyskanej za pomoca pompy wodnej w temperaturze 50° otrzymuje sie N-[3- -(efnotiazynylo-10')-propylo}- N-metylo-O-benzo- ilohydroksyloamine, o temperaturze topnienia 121—126°. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i eteru etylowego, temperatura topnienia wynosi 129—131°. 65 Polaczone przesacze z wody i dwumetyloforma- 607 midu ekstrahuje sie dwa razy po 100 ml eteru, nastepnie alkalizuje 2n lugiem sodowym i doklad¬ nie ekstrahuje eterem lub. benzenem. 2 polaczo¬ nych ekstraktów eterowych usuwa sie produkty zasadowe (produkty wyjsciowe) za pomoca 2n kwasu solnego, ekstrakt w kwasie solnym alkali- zuje sie stezonym lugiem sodowym i nastepnie ekstrahuje eterem. Po przemyciu ekstraktu etero¬ wego woda, wysuszeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu w prózni pozostaje 25 g l0-(3'-me- tyloamlnopropylo)-fenotiazyny, która mozna za¬ wrócic z powrotem do reakcji.W analogiczny sposób otrzymuje sie przy uzyciu nadtlenku benzoilu: z 10-(3'-metyloamino- 2*-metylopropylo)-fenotiazy- ny N-| (fenotiazynylo- 10')- 2-rtietylopropylo]- N- metylo-O-benzoilohydroksyloamine, o temperatu¬ rze topnienia 187—108°* z 10-(2,-metyloamino- l*-metyloetylo)- fenotiazyny N-[2-(fenotiazynylo« 101- metyloetylo]-N-metylo- -O-benzoilohydroksyloamine, o temperaturze top¬ nienia 150—152°, z 10-[2'-(ZM-piperydylo)-etylo]- fenotiazyny 10-[2'- -(l^-benzoiloksy-S"- piperydylo)- etylo]-fenotiazy- ne, o temperaturze topnienia 139—140°, z lO-p^irolidynylometyloJ-fenotiazyny 10-(1'- benzoiloksy-3,'-pirolidynylometylo)-fenotiazyne, z 10-(2'-metyloaminoetylo)-fenotiazyny N-[2-(feno- tiazynylo-10')-etylo]-N -metylo-O- benzoilohydro- ksyloamine i z 10-(2-etyloaminoetylo)-fenotiazyny N-[2-(fenotia- zynylo-10') -etylo]-N-etylo-0 -benzoilohydroksylo- amine.Przyklad II. 153 g 2-chloro-10-(3'-metylo- -aminopropylo) "fenotiazyny rozpuszcza sie w 500 ml dwumetyloformamidu i w atmosferze azo¬ tu z wykluczeniem swiatla oziebia do temperatury —60°. Do otrzymanego roztworu wkrapla sie pod¬ czas mieszania w ciagu 10 minut, w temperaturze —60° —50° roztwór 60 g nadtlenku benzoilu w 500 ml dwumetyloformamidu, a gdy temperatura wzrosnie do —20°, miesza sie dalej w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze —20°. Nastepnie temperatura podnosi sie do 10° i wkrapla sie powoli 100 ml wody. Po zaszczepieniu N-[3-(2'-chlorofenotiazyny- lo-lO')- propylo] N-metylo-Obenzoilohydrokijrlo*- amina (otrzymana z zakwaszonej 2n kwasem sol¬ nym wobec Kongo próbki mieszaniny reakcyjnej przez wytrzasanie z eterem, przemywanie ekstrak¬ tu eterowego 2n roztworem weglanu sodowego, wysuszenie ekstraktu eterowego nad siarczanem sodowym, odparowanie, i krystalizacje pozostalosci z mieszaniny eter-pentan), wkrapla dalszych 900 ml wody i miesza az do calkowitego zakoncze¬ nia krystalizacji w ciagu jeszcze jednej godziny w temperaturze 10°, Wytracone krysztaly odsacza sie i kolejno prze¬ mywa 100 ml mieszaniny woda-dwumetylofórma- mid (1:1) i 100 ml wody. Otrzymuje sie po wysu¬ szeniu w temperaturze 50° przy 12 mm Hg N-[ -^'-chlorofenotiazynylo-lO')- propylo]-N-metylo-O- -benzoilohydroksyloamine, o temperaturze topnie¬ nia 97 — 106°. Przez przekrystalizowanie z etano¬ lu temperatura topnienia wzrasta do 109 —110°, a po jeszcze jednam przekrystalizowaniu z aceto- 8 nu-eteru substancja topnieje w temperaturze 110—111°. Lugi macierzyste zawierajace wode i dwumetyloformamid (2,1 litra) przemywa sie dwukrotnie po 100 ml eteru, alkalizuje 2n lugiem 5 sodowym i starannie ekstrahuje benzenem.Polaczone ekstrakty eterowe ekstrahuje sie do¬ kladnie 2n kwasem solnym otrzymane ekstrakty alkalizuje stezonym lugiem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemywa 10 sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje w prózni. Otrzymuje sie 76 g 2-chloro-10- -(3*-metyloaminopropylo)-fenotiazyny, która po¬ nownie mozna uzyc w reakcji.W analogiczny sposób otrzymuje sie: 19 z 2-trójfluorometylo-10- (3'-metyloaminopropylo)- -fenotriazyny N-[3-(2'- trójfluorometylpfenotiazy- nylo-10')- propylo]- N-metylo-O-benzoilohydroksy- loamine, z 2-metoksy-10-(3*-metyloamino-2,-metylopropylo)- ao -fenotiazyny N-[3-(2,-metoksyfenotiazynylo-10,)-2- -metylopropylo]- N-metylo- O-benzoilohydroksylo- amine, o temperaturze topnienia 150 —152°, z 2-acetylo-10-(3'-metyloaminopropylo)-fenotiazyny N-[3-(2,-acetylófenotiazynylo- 10')-propylo]- N-me- 25 tylo-O-benzoilohydroksyloamine, z 2-etylo-l0-(3'- metyloamino^-metylopropyloj-fe- notiazyny N-[3-(2,-etylofenotiazynylo-10,)-2-mety- lopropylo]- N-metylo-0-benzoilohydroksyloaminer o temperaturze topnienia 120°, ao z 2-chloro-l0-(2'-metyloaminoetylo)-fenotiazyny N- -[2^(2,-chlorofenotiazyinylo- 10')-etylo]-N-metylo-O- -benzoilohydroksyloamine, o temperaturze topnie¬ nia 90—92° i z 2-chloro-10-(2'- etyloaminoetylo)- fenotiazyny N- $5 -[2-(2,chlorofenotiazynylo- 10')-etylo]- N-etylo-O- -benzoilohydroksyloamine.Przyklad III. 39 g N-[3-(fenotiazynylo-10')- -propylo]- N- metylo- O- benzoilohydroksyloaminy rozpuszcza sie w temperaturze 70° w 1 litrze eta- 40 nolu i w tej temperaturze zadaje kolejno 85 ml wody i 85 ml 2n lugu sodowego i natychmiast oziebia do temperatury 20°. Po 15 minutach w temperaturze 20° oddestylowuje sie etanol w próz¬ ni utworzonej za pomoca pompy wodnej, pozosta- 45 losó rozciencza 100 ml wody i starannie ekstrahu¬ je eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie do odczynu obojetnego woda, suszy had siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc w postaci oleistej krystalizuje sie z mieszaniny ace- ao ton-eter, temperatura topnienia 140—143°. Po po¬ wtórnej krystalizacji z takiej samej mieszaniny rozpuszczalników otrzymuje sie czysta N-[3-(feno- tiazynylo-10')-propylo]-N- metylohydroksyloamine, o temperaturze topnienia 143 —144°. 55 W analogiczny sposób otrzymuje sie: z N-t3-(fenotiazynylo-10,)-2-metylopropylo]-N-me- tylo- O^benzoilóhydrokssyloamkiy N-[3-(fenotiazy¬ nylo- 10')-2- metylopropylo]- N-metylohydroksylo- amine, o temperaturze topnienia 143 —146°, 6ft z N-[2-(fenotiazynylo-10,)-l-metyloetylo]- N-mety- lo-O-benzoilohydroksyloaminy N-[2- (fenotiazyny- lo-10')-l- metyloetylo]- N-metylohydroksyloamine, w postaci bromowodorku, temperatura topnienia 155 — 157°, 65 z 10-[2,-(l,,-benzoiloksy-2,,-piperydyio)-etylo]-feno-56143 9 tiazyny lO-^-U^hydroksy- 2"-piperydylo)-etylo]- -fenotiazyne, o temperaturze topnienia 163 —164°, z lO-Cr-benzoilooksy-S'- pirolidynylometylo)- feno- tiazyny lO-fr-hydroksy-S'- pirolidynylometylo)-fe- notiazyne, z N-[2-(f enotiazynylo- 10')-etylo]-N-metylo-O-ben- zoilohydroksyloaminy N-[2-(f enotiazynylo- 10')-ety- lo]-N-metylohydroksyloamine, z N-[2-(f enotiazynylo- 10'-etylo]- N-etylo-O-benzo- ilohydroksyloaminy N-[2-(f enotiazynylo- 10')-ety- lo]-N-etylohydroksyloamine.Przyklad IV. 42,5 g N-[3-(2'-chlorofenotiazy- nylo-10')- propylo]-N- metylo-O-benzoilohydroksy- loaminy rozpuszcza sie w 700 ml etanolu w tem¬ peraturze okolo 70°, roztwór w tej samej tempe¬ raturze zadaje sie kolejno 100 ml wody i 100 ml 2n lugu sodowego i natychmiast oziebia do tempe¬ ratury 20°. Po 15 minutach w temperaturze 20° oddestylowuje sie w prózni etanol, rozciencza po¬ zostalosc 100 ml wody i ekstrahuje dokladnie ete¬ rem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje w prózni. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z mieszaniny eter-pentan i otrzymuje N- -[3-(2'- chlorofenotiazynylo- lO^-propylo]- N-mety- lohydroksyloamine, o temperaturze topnienia 100 — 101°.W analogiczny sposób otrzymuje sie: z N-[3-(2,-trójfluorometylofenotiazynylo- 10')-pro- pylo]- N-metylo- O-benzoilohydroksyloaminy N-[3- (2,-trójfluorometylofenotiazynylo- 10')-propylo]- N- -metylohydroksyloamine, o temperaturze topnie¬ nia 108 —109° (z eteru — eteru naftowego), z N-[3-(2,-metoksyfenotiazynylo- 10')-2- metylopro- pylo]-N- metylo-O-benzoilohydroksyloaminy N-[3- -(2*- metoksyfenotiazynylo- 10')-2- metylopropylo]- -N-metylohydroksyloamine, z N-[3-(2,-acetylofenotiazynylo-10,)-propylo]-N-me- tylo-O -benzoilohydroksyloaminy N-[3-(2'- acetylo- fenotiazynylo- 10')-propylo]- N-metylohydroksylo- amine, z N-[3-(2,-etylofenotiazynyló-10,)-2-metylopropylo]- -N- metylo-O -benzoilohydroksyloaminy N-[3-(2'- 10 etylofenotiazynylo- 10*)-2-metylopropylo]- N-mety- lohydroksylo amine, z N-P^^chlorofenotiazynylo-lOO-etylol-N-metylo- -O-benzoilohydroksyloaminy N-[2-(2'- chlorofeno- 5 tiazynylo- 10')-etylo]-N- metylohydroksyloamine, o temperaturze topnienia 130 —133° i z N-[2-(2,-chlorofenotiazynylo- 10')-etylo]- N-etylo- -O-benzoilohydroksyloaminy N-[2-(2'- chlorofeno- 10 tiazynylo-lOO-etyloJ-N-etylohydroksyloamine. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 15 Sposób wytwarzania nowych pochodnych feno- tiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru, chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupe trój fluor ometylowa, nizszy rodnik alkilowy, grupe alkanoilowa, alkoksylowa, alkilosulfonylowa lub dwualkilosulfamylowa, Y oznacza atom wo- 20 doru lub grupe acylowa kwasu karboksylowego, A oznacza rodnik alkilenowy o 2—5 atomach we¬ gla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub A i R razem tworza lacznie z atomem azotu nalezacym do gru- 25 py NOY podstawiona przy atomie azotu przez —O—Y i ewentualnie przy atomach wegla przez nizszy rodnik alkilowy grupe C-pirolidynyloalkilo- wa, C-piperydyloalkilowa lub C-szesciowodoroaze- pinyloalkilowa, przy czym w grupach tych moze 30 wystepowac najwyzej 8 atomów wegla, znamien¬ ny tym, ze drugorzedowa amine o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X, A i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nadtlenkiem acylu kwasu mono- lub dwukarboksylowego w srodowi- 35 sku obojetnego rozpuszczalnika w temperaturze najwyzej 20°C, w obecnosci srodka wiazacego kwas i otrzymany zwiazek N-acyloksylowy o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupe mono- acylowa kwasu mono- lub dwukarboksylowego, 40 a X, A i R maja wyzej podane znaczenie, ewen¬ tualnie poddaje sie hydrolizie, a otrzymany zwia¬ zek N-hydroksylowy ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem lub w inna O-acylowa pochodna o wzorze ogólnym 1. €KI. 12 p, 4/05 56143 MKP C 07 d rf*V^V^ S^fr A-f* Wzór 1 0-Y Wzór 2 WDA-1. Zam. 1117. Nakl. 270 e«r. PL