PL56058B1

PL56058B1 -

Info

Publication number: PL56058B1
Application number: PL110625A
Authority: PL
Original assignee: Ciba Societe Anonyme
Filing date: 1965-08-26
Publication date: 1968-08-26

Description

Pierwszenstwo: 03. IX. 1964 dla zastrz. 1—7 20. VII. 1965 dla zastrz. 8—10 Szwajcaria Opublikowano: 25. X. 1968 56058 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d ¦% f3Z UKD Wlasciciel patentu: CIBA Societe Anonyme, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych zwiazków 2-keto-l, 3-dwuazacykloalkanowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków 2-keto-l,3-dwuazacykloalkanowych o wzorze ogólnym 1, w którym T oznacza reszte 5-nitro-tiazolilowa-2, ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 pierscienia tia-zolowego nizszym alifatycznym rodnikiem weglowodorowym albo rodnikiem arylowym ewentualnie podstawionym, Z oznacza prosty lancuch alkilenowy, zawierajacy 2—5, korzystnie 2 atomy wegla, ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub kilkoma ewentualnie podsta¬ wionymi rodnikami weglowodorowymi, a R ozna¬ cza rodnik acylowy.Jako rodniki weglowodorowe bedace podstawni¬ kami grupy alkilenowej Z nalezy zwlaszcza wy¬ mienic nizsze rodniki alkilowe, fenylowe i fenylo- alkilowe, jak rodnik benzylowy lub fenyloetylowy.Jako podstawniki rodników fenylowych i fenylo- alkilowych wymienia sie rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, jak grupa metoksylowa, eto- ksylowa, propoksylowa lub butoksylowa, atomy chlorowców, jak chlor lub brom, grupe trójfluoro- metylowa lub nitrowa.Nizszymi rodnikami alkilowymi sa korzystnie rodniki zawierajace do 5 atomów wegla, jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, buty¬ lowy, izobutylowy lub pentylowy.Zwiazki o wzorze 1 moga byc podstawione takze w polozeniu 4 pierscienia tiazolowego, na przyklad nizszym alifatycznym rodnikiem weglowodorowym albo rodnikiem arylowym, ewentualnie podstawio¬ nym. Jako nizsze alifatyczne rodniki weglowodo¬ rowe wymienia sie nizsze rodniki alkilowe, jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, bu¬ tylowy, izobutylowy lub pentylowy, nizsze rodniki 5 alkenylowe, jak allilowy lub metallilowy. Jako rodnik arylowy wymienia sie rodnik fenylowy.Jako rodnik acylowy R wystepuja reszty kwa¬ sów karboksylowych, zwlaszcza reszty acylowe ali¬ fatycznych kwasów karboksylowych, jak nizszych io kwasów tluszczowych, na przyklad kwasu propio- nowego, maslowego, trójmetylooctowego, waleriano¬ wego, a przede wszystkim octowego, lub podstawio¬ nych kwasów tluszczowych, jak kwasów chlorowco- tluszczowych, na przyklad kwasu jedno- lub dwu- 15 chlorooctowego albo trójfluorooctowego. Poza tym jako rodnik acylowy R wystepuja reszty aromatycz¬ nych lub aralifatycznych kwasów karboksylowych, jak kwasów benzoesowych lub fenyloalkanowych albo fenyloalkenylowych, na przyklad kwasów fe- 20 nylooctowych, fenylopropionowych lub kwasów cy¬ namonowych, dalej reszty acylowe heterocyklicznych kwasów karboksylowych, na przyklad kwasów piry¬ dyno-, furano-, lub tiofenokarboksylowych. Przy tym aromatyczne lub heterocykliczne pierscienie tych 25 kwasów karboksylowych moga byc jeszcze podsta¬ wione na przyklad atomem chlorowca, nizsza grupa alkaloksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa trójfluorometylowa, grupa nitrowa lub aminowa.Te nowe zwiazki posiadaja cenne wlasciwosci 30 farmakologiczne, zwlaszcza jako srodki przeciw 56058pasozytom i bakteriom. Przede wszystkim wyka¬ zuja silne dzialanie przeciw pierwotniakom i roba¬ kom i sa skuteczne przy zakazeniach u zwierzat, na przyklad u myszy przeciw bakteriom gram-ujem¬ nym, na przyklad Salmonella typhi lub laseczniki 5 Coli," jak Eseh. Coli. Nowe zwiazki sa skuteczne zwlaszcza, jak sie okazalo przy doswiadczeniach na chomikach, przeciw Trichomonas (rzesistkom) i pel¬ zakom, a takze na myszach i owcach przeciw Schistosomen, Dzialaja takze na Coccidia. Nowe 10 zwiazki sa takze cennymi pólproduktami do wy- • twarzania innych zwiazków.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 2, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, ewen¬ tualnie podstawiony rodnik fenylowy albo zwlasz- 15 cza atom wodoru, R2 oznacza acyl nizszego kwasu tluszczowego albo kwasu chlorowcotluszczowego, korzystnie acyl kwasu tluszczowego o 2—5 atomaeh wegla, zwlaszcza grupe acetylowa, a Z\ oznacza podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym albo 20 zwlaszcza niepodstawiona grupe propylenowa -1,3, butylenowa- 1,4, pentylenowa -1,5 albo korzystnie grupe etylenowa -1,2.Cenne wlasciwosci biologiczne maja zwlaszcza l-(5-nitro-tiazolilo-2)-2-keto-3-acetylo-szesciowodo- 25 jopirymidyna, 1-(5-nitro-tiazolilo-2)-2-keto-3-acety- lo-l,3-dwuazacykloheptan, i przede wszystkim l-(5- nitrotiazolilo - 2) - 2 - keto-3-acetylo-czterowodoroimi- dazol.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie znanymi 30 metodami. Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez acylowanie przy azocie zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym T i Z maja znacze¬ nie wyzej podane.Reakcje prowadzi sie w znany sposób stosujac 35 do acylowania kwasy lub ich zdolne do reakcji pochodne, zwlaszcza halogenki jak chlorki, bromki lub takze bezwodniki, a takze aktywowane estry i amidy. Jako aktywowane estry stosuje sie na przyklad estry fenolu, tiofenolu, p-nitrofenolu, cy^ 40 janometyloalkoholu i podobnych. Jako aktywowane amidy stosuje sie na przyklad N-acylowe pochodne pirazoli, jak 3,5-dwumetylopirazolu lub imidazole.Zaleznie od charakteru skladników reakcji acylo¬ wania moze sie okazac celowe stosowanie srodka 45 kondensujacego. I tak dwupodstawione karbodwu- imidy ulatwiaja reakcje kwasów, zasady jak piry¬ dyna lub jony octanowe — reakcje bezwodników kwasowych i zasady jak pirydyna lub alkalia, na przyklad soda — reakcje halogenków kwasowych. 50 Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez przez nitrowanie zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym R i Z maja znaczenie wyzej podane, a T" oznacza reszte tiazolilowa-2 niepodstawiona w polozeniu 5.Nitrowanie prowadzi sie w sposób znany w chemii 55 tiazoli, na przyklad przez traktowanie mieszanina stezonego kwasu siarkowego i stezonego kwasu azotowego albo mieszanym bezwodnikiem kwasu azotowego i kwasu karboksylowego, jak kwasu octowego. Równoczesnie moga takze ulec nitrowa- eo niu grupy fenylowe znajdujace sie ewentualnie w czasteczce zwiazku.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 3, sa znane i mozna je otrzymac, na przy¬ klad przez kondensacje wewnetrzna zwiazku o wzo- 65 4 ¦: ¦; :¦¦¦.¦ - ; ¦ ^ •;•;.: " rze 5, w którym T i Z maja znaczenie wyzej podane, a X oznacza zdolna do reakcji zestryfikowana gru¬ pe hydroksylowa, na przyklad atom chlorowca, jak chlor. Zwiazki stosowane do procesu nitrowania otrzymuje sie analogicznie jak znitrowane koncowe produkty przez zamkniecie pierscienia i acylowa¬ nie przy azocie. Substancje wyjsciowe, o ile posia¬ daja grupy nitrowe, wykazuja takze wlasciwosci pasozytobójcze.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako srodki lecznicze, na przyklad w postaci preparatów far¬ maceutycznych, które zawieraja te srodki w mie¬ szaninie z organicznymi lub nieorganicznymi, sta¬ lymi lub cieklymi farmaceutycznymi nosnikami, nadajacymi sie do stosowania jelitowego lub miejscowego. Do wytwarzania ma¬ terialu nosnikowego wchodza w gre takie substan¬ cje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alko¬ hole benzylowe, guma, poliglikole alkilenowe, wa¬ zelina, cholesteryna lub inne znane nosniki srod¬ ków leczniczych! Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac na przyklad jako tabletki, drazetki, mascie, kremy albo w postaci cieklej jako roztwo¬ ry, zawiesiny lub emulsje. Moga byc one ewentual¬ nie sterylizowane oraz ewentualnie zawierac srod¬ ki pomocnicze, jak srodki konserwujace, utrwala¬ jace, zwilzajace albo emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego lub substancje buforowe.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac takze inne, terapeutycznie wartosciowe substancje.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze stosowac razem z pasza lub substancjami nosnikowymi w postaci preparatów weterynaryjnych jako srodki pokar¬ mowe lub pomocnicze srodki pokarmowe przy ho- hodowli zwierzat.Wynalazek opisany jest blizej w przytoczonych przykladach. Temperatury podane w przykladach wyrazone sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 10 g l-(5-nitrotiazolilo-2)-2-ke- to-czterowodoroimidazolu ogrzewa sie do wrzenia z 50 ml bezwodnika octowego w ciagu 4 godzin.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odsacza sie wytracony osad i'przekrystalizowuje go z mie¬ szaniny dwumetyloformamid-etanol. Otrzymuje sie w ten sposób l-(5-nitrotiazolilo-2)-2-keto-3-acetylo- -czterowodoroimidazol o wzorze 6 w postaci zól¬ tych krysztalów o temperaturze topnienia 163— 166°.Przyklad II. 20,0 g l-(5-nitrotiazolilo-2)-2- -keto-czterowodoroimidazolu i 80,0 g bezwodnika chlorooctowego ogrzewa sie do temperatury 120° w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 200 ml alkoholu i przesacza.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny dwumetyloformamidu i wody. Otrzymuje sie w ten sposób 1 -(5-nitro-tiazolilo-2)-2-keto-3-(chloroacety- lo)-czterowodoroimidazol o wzorze 7 w postaci kry¬ sztalów topniejacych w temperaturze 170—173°.Przyklad III. 10,0 g l-(5-nitro-tiazolilo-2)-2- -keto-czterowodoroimidazolu ogrzewa sie dobrze mieszajac z 20 g bezwodnika benzoesowego do tem¬ peratury 150° w ciagu 4 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na przekrystalizowuje sie z dwumetyloformamidu.56058 5 Otrzymuje sie l-(5-nitro-tiazolilo-2)-2-keto-3-ben- zoilo-czterowodorojmidazoj. o wzorze 8 w postaci zóltych krysztalów topniejacych w temperaturze 273°. v Przyklad IV. 10,0 g l-(4-metylo-5-nitrotiazo- 5 Hlo-2)-2-keto-czterowodoroimidazolu ogrzewa sie do wrzenia z 50 ml bezwodnika octowego w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu wytraca sie osad, który przekrystalizowuje sie z dioksanu. Otrzymuje sie 1-(4-metylo-5-nitrotiazolilo-2)-2-keto-3-acetylo- 10 czterowodoroimidazol o wzorze 9, który topnieje w temperaturze 213—215°.PrzykladV. Do roztworu 5,0 g l-(tiazolilo-2)- -3-acetylo-2-keto-czterowodoroimidazolu w 50 ml stezonego kwasu siarkowego dodaje sie w trakcie 15 mieszania w temperaturze 10° 20 ml stezonego kwa¬ su azotowego. Po 3 godzinach mieszania w tempe¬ raturze i0° mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód.' Wytraca sie osad, który odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z mieszaniny metanolu i dwumetylo- 20 formamidu. Otrzymuje sie l-(5-nitrotiazolifo-2)-2- -keto-acetylo-czterowodoroimidazol o temperaturze topnienia 166°, identyczny z produktem otrzyma¬ nym w przykladzie I.Stosowany jako substancja wyjsciowa l-(tiazo- 25 lilo-2J-3-acetylo-2-keto-czterowodoroimidazol moz¬ na wytworzyc przez acetylowanie l-(tiazolilo-2)-2- keto-czterowodoroimidazolu bezwodnikiem octo¬ wym. Zwiazek topnieje w temperaturze 185°C.Przyklad VI. 10,0 g l-[4-(p-nitrofenylo)^5-ni- 30 tro-tiazolilo-2]-2-keto-czterowodoroimizadol i 50 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie mieszajac do temperatury 120° w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje sie z dwumetyloformamidu i wody. Otrzymuje sie l-[4- 35 - (p-nitrafenyIloD-5rnitro-tiazolilo-2]-2-|ceto-3-acety- lo-czterowodoroimidazol o wzorze 10, w postaci zól¬ tych krysztalów, topniejacych w temperaturze 245— 247°.Przyklad VII. 2,0 g l-(5-nitrotiazolilo-2)-2-ke- 40 to-szesciowodoropirymidyny ogrzewa sie do tempe¬ ratury 130° z 5,0 ml dwuetyloformamidu i 5,0 ml bez¬ wodnika octowego w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 50 ml wody i ekstrahuje 50 ml chlorku metylenu. Warstwe chlorku metylenu oddziela sie 45 i odparowuje pod próznia. Pozostaje krystaliczny osad 1-(5-nitrotiazolilo-2)-2-keto-3-acetylo-szescio- wodoropirymidyny o wzorze 11, która po przekry- stalizowaniu z chlorku metylenu i eteru naftowego topnieje w temperaturze 220—223°. 50 Przyklad* VIII. 10,0 g 1-(5-nitrotiazolilo-2)-2- -keto-czterowodoroimidazolu ogrzewa sie do tempe¬ ratury 150° z 50,0 g bezwodnika kwasu maslowego w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie etanolu i przesacza. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc 55 przekrystalizowuje z mieszaniny etanoli i wody.Otrzymuje sie l-(5-nitrotiazolilo-2)-2-keto-3-buty- rylo-czterowodoroimidazol o wzorze 12 w postaci zóltych krysztalów topniejacych w temp. 143—145°. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków 2-keto- 1,3-dwuazacykloalkanowych o wzorze ogólnym 65 6 1, w którym T oznacza reszte 5-nitrotiazolilowa- -2 ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 pier¬ scienia tiazolowego nizszym alifatycznym rod¬ nikiem weglowodorowym albo rodnikiem ary- lowym ewentualnie podstawionym, Z oznacza prosty#lancuch alkilenowy, zawierajacy Z—5 ato¬ mów wegla ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma ewentualnie podstawionymi rodnikami weglowodorowymi, a R oznacza rodnik acylowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym T i Z maja znaczenie wyzej podane, acyluje sie przy azocie, albo nitruje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R i Z maja zna¬ czenie wyzej podane, a 1" oznacza reszte tiazoli- lowa-2 niepodstawiona w polozeniu 5.
2. Sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 nitruje sie za pomoca mie¬ szaniny stezonego kwasu siarkowego i stezonego kwasu azotowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 nitruje sie za pomoca mie¬ szanego bezwodnika kwasu azotowego i kwasu karboksylowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 acyluje sie za pomoca zdol¬ nych do reakcji pochodnych kwasowych, na przyklad bezwodnika kwasowego lub halogenku kwasowego.
5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, a zwlaszcza atom wodoru, R2 oznacza acyl niz¬ szego kwasu tluszczowego lub chlorowcotlusz- czowego, przede wszystkim grupe acetylowa, a Zx oznacza podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym albo zwlaszcza niepodstawiona reszte propylenowa-l,3-butylenowa-l-4, pentylenowa -1-5 lub zwlaszcza etylenowa-1,2 acyluje sie zwiazek o wzorze 13, w którym Rr i Zj maja wyzej podane znaczenie lub nitruje sie zwiazek o wzorze 14, w którym Rlt R2 i Zi maja znacze¬ nie wyzej podane.
6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze acetyluje sie l-(5-nitrotiazolilo-2)-2-keto-cztero- wodoroimidazol lub nitruje sie l-(tiazolilo-2)-2- -keto-3-acetyloczterowodoroimidazol.
7. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze acetyluje sie l-(5-nitrotiazolilo-2)-2-keto-szescio- wodoropirymidyne lub nitruje sie l-(tiazolilo- 2)-2-keto-3-acetyloszesciowodoropirymidyne.
8. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze butyryluje sie l-(5-nitrotiazolilo-2)-2-keto-czte- rowodoroimidazol lub nitruje sie l-(tiazolilo-2)- -2-keto-3-butyryloczterowodoroimidazol.
9. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze chloroacetyluje sie l-(5-nitrotiazolilo-2)-2-keto- -czterowodoroimidazol lub nitruje sie l-(tiazo- lilo-2)-2-keto-3-(chloroacetylo)-czterowodoroimi- dazol.
10. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze benzoiluje sie l-(5-nitrotiazolilo-2)-2-keto-cztero- wodoroimidazol lub nitruje sie l-(tiazolilo-2)-2- -keto-3-benzoiloczterowodoroimidazol.KI. 12 p, 4/01 56058 MKP C 07 d n—w UJ Pil • * CH2—CH2 0oJK q ] W W-C-CH™ 2 N S' \ / U 3 T - H N -R i ^JZÓR 1 TdZOR-6 PW~n o / -N CH CH l 2 i 2 °o*A, o /* ^ M-C-CH -Cl 2 S \P/ II 2 X & /zl\ Nc' TlZOR 2 WZÓR 7 J 2" x S •N CU 0Ho 4' U \c/ O WZÓR 6 T - N UH 0 "WZÓR 5 3. CH —n N CH0 CH„ * II li | 2 | 2 li 0 WZÓR <9 N0^ ^ T' - N N - R YIZÓR li H AtfZÓR 5 « CH2—0H2 N-C-CH, o -WZCR 10 /CHN II I I 2 °2rXS^ \o/ || 3 II 0 "WZÓR ii ° o2«^s3 o ¦WZÓR \ 2 R'\—N ,Z,X s xc7 II o mór 13 R, s xc7 II o Wzór )A Krak 1, zam. 310 VI
11. II. 68 270 PL