PL55610B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 11. VI 1964 Szwajcaria Opublikowano: 25. X. 1968 55610 Kl. 12 p, 9 MKP C 07 d UKD 44M Wlasciciel patentu: I. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o Wartosciowych wlasciwo¬ sciach farmakologicznych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rj oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa lub grupe dwualkiloaminoalkilowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, przy czym nizsze grupy alkilowe Ri i R2 moga byc ze soba polaczone bezposrednio albo przez atom tlenu, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa albo alkoksylowa lub atom chlorowca, R4 oznacza wodór nizsza grupe alkilowa lub atom chlorowca, a R5 oznacza nizsza grupe alkilowa i ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, posiadaja wartosciowe wla¬ sciwosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe zarówno przy stosowaniu pozajelitowo w postaci wodnych roz¬ tworów ich soli z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami, jak i przy stosowaniu doustnym jako wolne zasady lub ich sole. Przeciwzapalne dziala¬ nie zwiazków o wzorze ogólnym 1 potwierdzaja doswiadczenia na szczurach, u których na przy¬ klad zastrzykami formaldehydu lub serotoniny spo¬ wodowano obrzek lap lub równiez zastrzykami formaldehydu wywolano zapalenie otrzewnej.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, jako Ri wy¬ stepuje na przyklad wodór, nizsza reszta alkilowa jak metylowa, etylowa, m-propylowa izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa lub drugorzedowa reszta butylowa lub nizsza reszta dwualkiloaminoalkilowa, 10 15 25 30 jak /?-dwuetyloaminoetylowa, ^-dwuetyloaminoety- lowa, /?-dwumetyloaminopropylowa, /?-dwuetylo- aminopropylowa, y-dwumetyloaminopropylowa, y- -dwuetyloaminopropylowa lub y-dwumetyloamino- -^Hmetylopropyllowa. R2 oznacza na przyklad wo¬ dór lub jedna z wyzej wymienionych reszt. Dalej Ri i R2 moga na przyklad razem z przylegajacym atomem azotu tworzyc reszte heterocykliczna, na przyklad reszte l^piroHidynylowa, piperydynowa 1-heksanydroazepinylowa lub morfolinowa. R3 oznacza na przyklad reszte metylowa, etylowa, izopropylowa, tert. butylowa, metoksylowa, etoksy- lowa n-propoksylowa, izopropoksylowa lub n-buto- ksylowa, atom fluoru, chloru lub bromu, R4 ozna¬ cza wodór lub reszte alkilowa ewentualnie jedna z wyzej wymienionych lub atom chlorowca, ewen¬ tualnie jeden z wyzej wymienionych i R5 oznacza na przyklad reszte metylowa, etylowa lub n-pro- pyiowa.W celu wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, ^estryfikowany przy grupie hydroksylowej w pozycji 6" reszty heksozy zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas. Jako taki srodek stosuje sie przede wszystkim nadmiar poddawanego reakcii zwiazku o wzorze ogólnym 3. Zwiazek ten moze jednocze¬ snie sluzyc jako jedyne srodowisko reakcyjne. 556103 Reakcje z szczególnie latwo lotnymi lub odwrot¬ nie, z bardzo wysokowrzacymi zwiazkami wyjscio¬ wymi o wzorze ogólnym 3 bardziej jest celowo prowadzic w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika. Jako takie rozpuszczalniki stosu¬ je sie, na przyklad nizsze alkanole lub nizsze alko- ksyalkanole. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub w temperaturze umiarkowanie podwyzszonej, na przyklad 20— 100°C. Przy stosowaniu nisko wrzacych zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 3, celowo jest prowadzic reakcje w autoklawie.Jako zdolne do reakcji estry zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 2 odpowiednie sa dzieki latwosci ich wytwarzania szczególnie estry kwasu sulfonowego, takie jak na przyklad ester kwasu p-toluenosul- fonoiwego i ester kwasu metanosulfonowego. Ich wytwarzanie nastepuje, na przyklad przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze stechiometryczna iloscia odpowiedniego sulfochlorku w pirydynie v w niskiej temperaturze, uwlaszcza w poczatkowej temperaturze ponizej 0°, która podnosi sie w celu calkowitego zakonczenia reakcji, do temperatury pokojowej lub nieco wyzszej.Zwiazki o Wzorze ogólnym 2 wytwarza sie na przyklad sposobem analogicznym do podanego w francuskim opisie patentowym nr 1 317 595, przy czym jako produkt wyjsciowy stosuje sie zamiast D-glukozoaminy N-alkilo-D-glukozoarnine. Te osta¬ tnia wprowadza sie w reakcje z odpowiednio do definicji R3 i R4 podstawionym izotiocyjanianem fenylu ewentualnie izocyjanianem fenylu na gora¬ co, przy czym jako rozpuszczalnik tiocyjanianu fe¬ nylu stosuje sie na przyklad etanol, a dla izocyja¬ nianu fenylu, na przyklad dwumetyloformamid lub pirydyne. Bezposredni produkt reakcji poddaje sie warunkom, w których nastepuje zamkniecie pier¬ scienia, na przyklad zawierajacy ten produkt roz¬ twór reakcyjny po zadaniu mala iloscia kwasu siarkowego jeszcze krótko ogrzewa dalej do wrze¬ nia lub produkt reakcji najpierw wyosobnia sie, na przyklad przez odparowanie roztworu reakcyj¬ nego i ogrzewa nastepnie z wodnym, na przyklad 20°/o roztworem kwasu octowego do temperatury 95^100°C. Wyosobnienie zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2 mozna ewentualnie osiagnac przez usunie¬ cie kwasu siarkowego za pomoca odparowania roztworu reakcyjnego i przekrystalizowania po¬ zostalosci, na przyklad z wody lub mieszaniny eta¬ nolu i wody.Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sto¬ suje sie, na przyklad amoniak, metyloamine, etylo- amine, n-propyloamine, izopropyloamine, n-buty- loamine, izobutyloamine, dwumetyloamine, N-me- tyloetyloamine, dwuetylóamine, dwu-n-propyloami- ne, dwu-n-butyloamine, pirolidyne, piperydyne, hefcsametylonoimine, morfoline, N,N-dwumetylo- etylenodwuamine, N,N,N-trójmetyloetylenodwuami- ne, N,N^dwuetyloetylenodwuamine, N,N-dwumety- lopropyllenodwuamine, N,N^dwumetylotrójmetyle- . nodwuamine, N,N-dwuetylo-trójmetylenodwuami- ne, NyNjN^trójmetylo-trójmetylenodwuamine i N, N-/?-trójmetyló-trójmetylenodwuamine.Dalszy sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 4 ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, a R3, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, polega na tym, ze zastryfikowany przy gru¬ pie hydroksylowej w pozycji 6" reszty heksozy 5 zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z sola kwasu azotowodorowego, zwlasz¬ cza z azydkiem sodowym w obojetnym rozpuszczal¬ niku, takim jak sulfotlenek dwumetylulub w dwu- 10 metyloformamidzie, w umiarkowanie podwyzszo¬ nej temperaturze, na przyklad 60—100° utworzo¬ ny odpowiedni zwiazek aizydowy redukuje sie zwykle stosowanym srodkiem redukujacym, na przyklad wodorem w obecnosci katalizatora uwo- 15 dornienia w obojetnym rozpuszczalniku w tempe¬ raturze pokojowej z odszczepieniem azotu, do pierwszorzedowej aminy. Odpowiednim kataliza¬ torem jest na przyklad nikiel Raney'a lub pallad, ten ostatni takze moze byc osadzony na nosniku 20 takim jak wegiel lub tlenek glinu, a jako rozpusz¬ czalnik stosuje sie metanol, etanol lub propanol.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 tworza z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami jednokwaso- we, a przy zasadowym charakterze Ri równiez 26 dwukwasowe sole. W celu tworzenia soli odpowied¬ nie sa zwlaszcza, farmaceutycznie dopuszczalne kwasy, to znaczy kwasy, które w dawkach soli stosowanych do celów terapeutycznych nie wywo¬ luja zadnych toksycznych symjptomów. Wodne roz- 90 twory soli, o ile sole pod wzgledem zdolnosci do krystalizacji w stosunku do wolnych zasad nie dostarczaja zadnych korzysci, wytwarza sie przede wszystkim przez rozpuszczenie w wodzie odpo¬ wiednich ilosci wolnych zasad i kwasów. Jako 35 przyklady kwasów stosowanych do wytwarzania soli mozna wymienic nastepujace: kwas solny, kwas brornowodorowy, kwas siarkowy, kwas fo¬ sforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfo- nowy, kwas etanodwusulfonowy, kwas ^-hydro- 40 ksyetanosulfonowy, kwas octowy, kwas bursztyno¬ wy, kwas fumarowy, "kwas maleinowy, kwas mle¬ kowy, kwas jablkowy, kwias winowy, kwas cytry¬ nowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy i kwas migdalowy/ Nastepujace przyklady^ wyjasniaja blizej wy¬ twarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1, jednakze nie stanowia w zadnym razie jedynej formy reali¬ zowania wynalazku. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 2,3 g chlorowodorku 2-mety- loamino-2-deoksy-a-D-glukozy [F. A. Kuchl, jr. i inni J.Am. Chem. Soc. 69, 3032(1947)] rozpuszcza sie w 5 ml zimnej wody, dodaje 5 ml 1 n roztworu 55 wodorotlenku sodowego i roztwór ten uzupelnia etanolem do objetosci 50 ml. Nastepnie dodaje sie 2,1 g izotiocyjanianu 3,4-dwuchlorofenylu i roz¬ twór ogrzewa pod chlodnica zwrotna 30 minut.Po tym okresie czasu zadaje sie roztwór reakcyjny qq 25 ml 20°/o kwasu octowego, po czym ogrzewa sie do wrzenia jeszcze 1 godzine pod chlodnice zwrotna, a nastepnie odparowuje w prózni w temperaturze 40°. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 50*/o eta¬ nolu. Po 14 godzinach suszenia krysztalów, w tem- 05 peraturze 60° — w wysokiej prózni nad pieciotlen-55910 6 kiem fosforu otrzymuje sie l-metylo-2^tiono-3- (S^-dwuchlorofenyloJ-^S-D-glukopirano-imidaaoli- dyne w postaci pólwodzianu o temperaturze top¬ nienia* 91—93°. [a]2^1: + 40,1° (c = 1,03 w DMF).W analogiczny sposób stosujac odpowiednie izo- tiocyjaniany otrzymuje sie: l-metylo-2-tiono-3-(3', 4/-dwumetytlofe,nylo)-4,5-D-gluko-pirano-imidazoli- dyne, o temperaturze topnienia 201—202° z 50°/o- owego metanolu , [a] ^ : + 46,0° (c = 1,05, w DMF); l-meitylo-2-tiono-3-<4/-metylofenylo)-4,5-D-glukopi- rano-imidazolidyne, o temperaturze topnienia 175,5° (z wody), [a] j5f : + 38,9° (c = 1,05, w DMF); l-metylo-2^tiono-3^(i3/^chloro-4/-metylofenylo)-^,5H D-glukopirano-imidazolidyne, o temperaturze top¬ nienia 159—160° (z wody), [a] ^2 : + 46,9° (c = = 0,97 w DMF). b) 1,9 g otrzymanego sposobem opisanym pod a) pólwodzianu rozpuszcza sie w 10 ml absolutnej pirydyny, po czym mieszajac, przy wyeliminowa¬ niu calkowitym wilgoci wkrapla sie w tempera¬ turze —10° 1,34 g chlorku kwasu p-toluenosulfo- nowego rozpuszczonego w 10 ml absolutnej piry¬ dyny. Mieszanine miesza sie 4 godziny w tempera¬ turze 0°, a nastepnie 14 godzin w temperaturze pokojowej. Wreszcie przezroczysty roztwór wyle¬ wa sie na lód i wode i wydzielony olej ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda i odparowuje w prózni, w temperaturze 30°. Pozostalosc krystalizuje sie z 50°/o metanolu, przy czym otrzymuje sie l-metylo-2-tiono-3-(3',4'- dwuchlorofenylo) -4,5- (6"-OHtosylo-D-glukopirano)- imidazolidyne, o temperaturze topnienia 144—145° (rozklad), [a] ^3 : + 20,0° (c = 1,07, w DMF).Analogicznie otrzymuje sie przez reakcje 1-mety- lo-2^tiono-3-(3/,4/-dwumetylofenylo)-4,5-D-glukopi- rano-imidazolidyny, ewentualnie l-metylo-2-tiono-3- (4'-metylofenylo) - 4,5-D-glukopirano-imddazolidyny i l-metylo-2^tiono-3-(3/-chloro-4-metylofenylo)-4,5- D-glukopiranoiimidazolidyny z chlorkiem kwasu p- toluenosulfonowego (20*/o nadmiar) w absolutnej pirydynie odpowiedni ester tosylowy i l-metylo-2- tiono-3-(3^4/-dw^lmetylofenylk)-4,5-(6'/-0-fosylo-D- glukopirano)-imidazolidyne, o temperaturze top¬ nienia 141—142° (rozklad) z 50«/o metanolu, [a] 5*: + 11,2° (c = l,05, DMF). l-metylo-2-tiono-3-<4/-metylofenylo)-4,5-(6"-0-to- sylo-D-gl'ukopirano)-imidazolidyne, o temperaturze topnienia 136,5—137,5° (rozklad, z 50°/o-metanolu), 99 [a] £ : + 9»°° (c = 1,05, DMF). l-metylo-2-tiono-3-(3/-chloro-4'-metylofenylo)-4,5- (6"-0-tosylo-D-glukopirano)-imidazolidyne o tem¬ peraturze topnienia 138—139° (rozklad z 50°/o me¬ tanolu), [a] p1 :+ 17,0° (c = 1,04, w DMF). c) 12,6 g estru tosylowego, otrzymanego sposo¬ bem opisanym pod b) ogrzewa sie do wrzenia z 25 ml dwumetyloaminy w 100 ml etanolu 15 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie, odparowuje w temperatu¬ rze 40° w prózni i pozostalosc rozpuszcza w 300 ml 1 n kwasu solnego. Roztwór w kwasie solnym przemywa sie chloroformem i ettrem, a na koncu alkalizuje nasyconym roztworem weglanu sodowe¬ go, przy czym wydziela sie olej, który ekstrahuje 5 sie chloroformem. Po wysuszeniu i odparowaniu chloroformowego ekstraktu w prózni uzyskana po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z 5(M metanolu.Otrzymana w ten sposób l-metylo-2-tdono-3-(3',4'- dwuchlorofenylo)-4,5-(6".-deoksy-6,/-dwumetyloami- 10 no-D-glukopirano)-imidazolidyna topnieje w tem- W 23 D : +31,5° (c = 1,07, 30 peraturze 162—163° w DMF).W analogiczny sposób otrzymuje sie przez re- 15 akcje innych estrów tosylowych, otrzymywanych analogicznie do opisanego sposobu pod b) z odpo¬ wiednimi aminami: l-metylo-2-tiono-3-(3',4'-dwu- metylofenylo)-4,5-(6,,-deoksy-6,,-dwumetyloamino- -D-glukopirano)-imidazolidyne o temperaturze top- 20 nienia 162—163° (rozklad z wody), [a] ^4 : +28,6° (c = 1,01, w DMF). l-metylo-2-tiono-3-(4'-metylofenylo) - 4,5 - (6"- deoksy-6"-metyloamino-D-glukopirano) - imidazoli- dyne; l-metylo-2-tiono-3-(3,-chloro-4'-metylofeny- 25 lo)-4,5-(6''-deoksy-6''-dwuetyloamino-D-glukopira- rano)-imidazolidyne.Przyklad II. 2,0 g 2-etyloamino-2-deoksy- «-D-glukozy [J. F. Carson, J. Am. Chem. Soc. 77, 5957, (1955)] zawiesza sie w 20 ml absolutnego eta¬ nolu, nastepnie dodaje 2,01 g izotiocyjanianu 3,4-dwuchlorofenylo i mieszanine ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, przy ' czym wszystko przechodzi do roztworu. Przezro¬ czysty, zólty roztwór odparowuje sie w tempera¬ turze 30° w prózni, stala pozostalosc ogrzewa sie z 5 ml 20°/o kwasu octowego w ciagu 1 godziny na wrzacej lazni wodnej. Nastepnie odbarwia sie otrzymany roztwór w kwasie octowym za pomoca ¦ wegla aktywnego i pozostawia do wykrystalizowa¬ nia produktu reakcji. Po odciagnieciu i przekry- stalizowaniu z 50*/o etanolu otrzymuje sie 1-etylo- 2-tiono-3-(3/,4,-dwuchlorofenylo)-4,5-D-glukopira- no-imidazolidyne w postaci igiel o temperaturze tt topnienia 161—163° (15 godzin w temperaturze 100° suszony w prózni nad pieciotlenkiem fosforu). [a]^: +33,9° (c = 1,07, w DMF).W analogiczny sposób otrzymuje sie stosujac odpowiednie izotiocyjaniany: 50 l-etylo-2-tiono-3-(4/-chlorofenylo)-4,5-D-glukopi- rano-imidazolidyne, o temperaturze topnienia 22 126,5—127,5° (z 50°/« metanolu), [a] D : +32,6° (c = 1,09, w DMF); l-etylo-2-tiono-3-(4'metoksyfe- 55 nylo)-4,5^D-glukopirano-imidazolidyne o tempera- turze topnienia 142—143° (z wody), [a] g* : +29,6° (c = 1,08, w DMF). b) 14,75 g produktu reakcji otrzymanego spo¬ sobem opisanym pod a) rozpuszcza sie w 60 ml absolutnej pirydyny, po czym wkrapla sie podczas mieszania, przy calkowitym wykluczeniu wilgoci w temperaturze —10° 10,1 g chlorku kwasu-p- toluenosulfonowego (20*/© nadmiar) w 60 ml piry- 65 dyny absolutnej. Nastepnie mieszanine reakcyjna55610 8 miesza sie jeszcze 4 godziny w temperaturze 0°, a nastepnie 14 godzin w temperaturze pokojowej.Wreszcie przezroczysty roztwór wylewa sie na wode z lodem i wydzielony olej ekstrahuje chlo- roformen. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni w temperaturze 30°. Po krystalizacji po¬ zostalosci z 50% metanolu otrzymuje sie 1-etylo* 2-tiono-3-(3^4'-dwuchlorofenylo)-4,5-(6"-0-tosylo- D-glukopirano)-imidazolidyne, o temperaturze top¬ nienia 148—149° (rozklad), [a] ^3: +12,5° (c = = 1,04, w DMF).Anologicznie przez reakcje l-etylo-2-tiono- 3_(4'_chlorofenylo)-4,5-D-glukopirano-imidazolidyny, ewentualnie l-etylo-2-tiono-3-(4'-metoksyfenylo)- 4,5-D-glukopirano-imidazolidyny z chlorkiem kwa¬ su p-toluenosulfonowego (30% nadmiar) w abso¬ lutnej pirydynie otrzymuje sie odpowiednie estry tosylowe; l-etylo-2-tiono-3-(4'-chlorofenylo)-4,5-(6"-0-tosy- lo-D-glukopirano)-imidazolidyne, o temperaturze topnienia 135—136° (rozklad) z 50% metanolu. 23. [a] D + 8,3° (c = 1,5, w DMF); l-etylo-2-tiono-3-(4'-metoksyfenylo)-4,5-(6''-0-to- sylo-D-glukopirano)-imidazolidyne, o temperaturze topnienia 127,5—128,5° (rozklad, z 50°/o metanolu), [a] ^2: +3,5° (c = 0,98 w DMF). c) 4,0 g estru tosylowego, otrzymanego sposobem opisanym pod b) z 10 ml dwumetyloaminy ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 25 ml etanolu w ciagu 6 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie, odparowuje w prózni w tem¬ peraturze 40° i pozostala olejowa pozostalosc eks¬ trahuje 200 ml In kwasu solnego.Roztwór w kwasie solnym przemywa sie chloro¬ formem i eterem alkalizuje nasyconym roztworem weglanu sodowego i wytracony przy tym olej ekstrahuje chloroformem. Po wysuszeniu i odparo¬ waniu ekstraktu chloroformowego w prózni, otrzy¬ muje sie pozostalosc, która przekrystalizowuje sie z 50% chloroformu. Otrzymana l-etylo-2-tiono-3- (3/,4'-dwuchlorofenylo)-4,5-(6"-deoksy-6,/-dwumety- loamino-D-glukopirano)-imidazolidyna topnieje w temperaturze 165—167°. [a] ^ : +27,7° (c = 1,02, w DMF).W analogiczny sposób otrzymuje sie przez reakcje wytworzonego sposobem opisanym pod b) estru tosylowego z dwuetyloamina: l-etylo-2-tiono-3-(3', 4'-dwuchloro-fenylo)-4,5-(6"-deoksy-6"-dwuetylo- amino-D-glukopirano)-imidazolidyne o temperatu¬ rze topnienia 98—99° (z 50% metanolu), [a] 2r) : +32,9° (c = 1,055, w DMF); l-etyIo-2-tiono-3-(4'-chlorofenylo)-4,5-(6"-deoksy- 6/'-dwuetyloamino-D-glukopirano)-imidazolidyne, l-etylo-2-tiono-3-(4'-metoksyfenylo)-4,5-(6"-deoksy- 6//-dwuetyloamino-D-glukopirano)-imidazolidyne.Przyklad III. 6 g otrzymanej sposobem opi¬ sanym w przykladzie II pod b) l-etylo-2-tiono-3- (3',4/-dwuchlorofenylo)-4,5-(6"-0-tosylo-D-glukopi- rano)-imidazolidyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 6 ml 35% metyloaminy 25 w 60 ml 35% etanolu. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna oziebia sie, odparowuje w prózni w tem¬ peraturze 40° i pozostala olejowa pozostalosc eks¬ trahuje dokladnie goracym 10% metanolem. £trzy- 5 many w ten sposób roztwór oczyszcza sie za pomo¬ ca wegla aktywnego, po czym wegiel odsacza i jeszcze goracy przesacz alkalizuje nasyconym roz¬ tworem weglanu sodowego.Po calkowitym oziebieniu odciaga sie wytracony 10 produkt i przekrystalizowuje z 50% metanolu.Otrzymana l-etylo-2-tiono-3-(3',4'-dwuchlorofeny- lo)-4,5-(6''-deaksy-6"-metyloamino-D-glukopirano.)- imidazolidyna topnieje w temperaturze 120,5—121°. 94. 15 [a] D : +22'9° (c = l,06 w DMF).W analogiczny sposób otrzymuje sie stosujac 35% etyloamine: l-etylo-2-tiono-3-(3,,4,-dwuchlorofenylo-(4,5-(6,'- deoksy-6,,-etyloamino-D-glukopirano)-imidazolidy- 20 ne, o temperaturze topnienia 173—174° (z 50% me- 9Q tanolu), [a]p, : +26,0° (c = 1,079 w DMF), a sto¬ sujac 35% n-propyloamine otrzymuje sie l-etylo-2- tiono-3-(3,,4,-dwuchlorofenylo)-4,5-(6"-deoksy-6,,-n- propyloamino-D-glukopirano)-imidazolidyne, o tem¬ peraturze topnienia 165—167° (z 50% metanolu), 22 [a] pi +22,2° (c = 1,09 w DMF). Równiez w ana¬ logiczny sposób otrzymuje sie przez reakcje tak jak w przykladzie II pod b) wytworzonego estru 33 tosylowego l-etylo-2-tiono-3-(4'-chlorofenylo)-4,5- D-glukopirano-imidazolidyny ewentualnie 1-etylo- 2-tiono-3-(4'-metoksyfenylo)-4,5-D-glukopirano-imi- dazolidyny z odpowiednia amina: l-etylo-2-tiono-3-(4,-chlorofenylo)-4,5-(6,,-deoksy- 35 6//-lmetyloamino-D-glukopirano)Jimidazolidyne, o temperaturze topnienia 153—154° (z 50% meta¬ nolu), 24. [a] Jp +17,7° (c = l,14, w DMF); 40 l-etylo-2-tiono-3-(4,-chlorofenylo)-4,5-(6,-deoksy- 6,/-etyloamino-D-glukopirano)-imidazolidyne, o tem¬ peraturze topnienia 180—181° (z 50% metanolu), 24. [a] p : +17,7° (c = 1,01, w DMF); l-etylo-2-tiono-3-(4,-metoksyfenolo)-4,5-(6,,-deo- ksy-6/,-metyloamino-D-glukopirano)-imidazolidyne, c temperaturze topnienia 146° (z 50% metanolu, 24 otrzymanej jako pólwodzian), [a] g, : +15,6° (c = = 1,043, w DMF); 50 l-etylo-2-tiono-3-(4,-metoksyfenylo)-4,5-(6,,-deo- ksy-6/'-n-propyloamino-D-glukopirano)-imidazoli- dyne o temperaturze topnienia 143° (z 50% meta¬ nolu), [a]^4: +11,4° (c = 0,948, w DMF). 55 Przyklad IV. Roztwór 1 g (0,00246 mola) 1-me- lo-2-tiono-3-(3',4,-dwuchlorofenylo)-4,5-(6"-deoksy- 6//-dwumetyloamino-D-glukopirano)-imidazolidyny i 0,143 g (0,00123 mola) kwasu fumarowego w 100 ml obsolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia 5 mi- 60 nut i wreszcie odparowuje w prózni w tempera¬ turze 30°.Pozostaly olej zadaje sie w 50 ml absolutnego etanolu i ponownie odparowuje w prózni, w tem¬ peraturze 30° do sucha. Otrzymuje sie bezbarwna, 65 szklista, silnie hygroskopijna pozostalosc, która po- 4555614) 9 10 zostawiona na powietrzu rozplywa sie. Otrzymany w ten sposób obojetny fumaran l-metylo-2-tiono- 3-(3/,4/-dwuchlorofenylo)-4,5-(6"-deoksy-6,/-dwume- tyloamino-D-glukopirano)-iniidazolidyny krystali¬ zuje z absolutnego izopropanolu z 1 molem wody krystalicyjnej. Nie posiada temperatury topnienia.W zatopionej rurce spieka sie w temperaturze 115°, w temperaturze 143° tworzy ciagliwa ciekla substancje i rozklada sie w temperaturze 205°, bez topienia sie (15 godzin w temperaturze 110°, w wysokiej prózni suszony nad pieciotlenkiem fosforu), [a] ^4: +44,1° (c = 1,08, w DMF).Analogicznie otrzymuje sie stosujac metanol jako rozpuszczalnik chlorowodorek l-etylo-2^tiono-3-(3', 4'-dwuchlorofenylo)-4,5-(6"-deoksy-6"-n^propyloa- mino-D-glukopirano)-imidazolidyny. Nie posiada on okreslonej temperatury topnienia, lecz zabarwia sie w temperaturze 200° na brunatno i rozklada w temperaturze 210° (suszony 15 godzin w tem¬ peraturze 80° w wysokiej prózni nad pieciotlen- oo kiem fosforu, z metanolu), [a] J : +62,6° (c = 0,86 w DMF).Przyklad V. a) 5,1 g l-etylo-2ntiono-3-(4'- metoksyfenylo)-4,5-(6''-0-tosylb-D-glukopirano)- imidazolidyny ogrzewa sie z 2 g azydku sodowego, w 30 ml sulfotlenku dwumetylu 15 minut na wrzacej lazni wodnej. Tak otrzymany roztwór re¬ akcyjny wlewa sie do okolo 250 ml wody lodo¬ watej, po czym po krótkim czasie wytraca sie su¬ rowy azydek, który odciaga sie i przemywa mala iloscia zimnej wody. Po dwukrotnym przekrystali- zowaniu z 20°/© metanolu i odbarwieniu weglem aktywnym otrzymuje sie czysta l-etylo-2-tiono-3- (4'-metoksyfenylo)-4,5-(6"-deoksy-6//-azydo-D-glu- kopirano)-imidazolidyne, o temperaturze topnienia 141—143°, [a]^2 : + 96,8° (c = 0,96, w DMF).W analogiczny sposób otrzymuje sie przez re- akcje 1-etylo-2-tiono-3-(3',4'-dwuchlorofenylo)-4,5- (6"-0-tosylo-D-glukopirano)-imidazblidyny z azyd¬ kiem sodowym w sulfotlenku dwumetylu 1-etylo- 2-tiono-3-(3',4'-dwuichloTofenylo)-4,5-(6"deoksy-6//- azydo-D^gluikopirano)-imidazolidyne, o temperatu- 22 rze topnienia 124—125° (z 50°/o etanolu), [a] D : +101,7° (c = l,06, w DMF). b) 1,8 g otrzymanego sposobem opisanym pod a) azydku w 100 ml absolutnego etanolu w obecnosci 2 g niklu Raneya, w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnieniem uwodarnia sie katalitycz¬ nie. Po 31/* godzinach uwodornianie jest zakonczo¬ ne, przy czym juz zostaje wytracona amina. Przez ogrzewanie do temperatury okolo 50° produkt przechodzi znowu do roztworu, odsacza od katali¬ zatora i odparowuje w prózni. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje czysta l-etylo-2-tiono-3-(4/-metoksyfenylo)-4,5-(6"-aniino- 10 D-glukopirano)-imidazolidyne o temperaturze top¬ nienia 167—169°. [a] ^° : +3i,7° (c = 1,06 w DMF).Analogicznie przez katalityczne uwodornienie l-etylo-2-tiono-3-<3,,4/-dwuchlorofenylo)-4,5-(6"-de- oksy-6"-azydo-D^rakopirano)-imidazolidyny w ab¬ solutnym etanolu z niklem Raney'a jako kataliza¬ torem otrzymuje sie l-etylo-2-tiono-3-(3',4'-dwu- chlorofenylo)-4,5-(6''-deoksy-6''-azydo-D-glukopira- no)-imidazolidyne. Higroskopijna substancja (nie zawiera wody krystalizacyjnej) spieka sie w tem¬ peraturze 85°, w temperaturze 90—91° tworzy przezroczysty stop, w 107° staje sie znowu sub¬ stancja stala i topnieje dopiero w temperaturze lg 162—163° (suszona w ciagu 15 godzin w tempera¬ turze 80° w wysokiej prózni nad pieciotlenkiem 22 fosforu z SOtyo metanolu), [a]^ : +37,6 (c = 1,2, w DMF). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- 25 dazolu, o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza wodór, nizsza grupe alkilowa lub grupe dwualkiloaminoalkilowa, R2 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa, przy czym nizsze grupy alkilowe Ri i R2 moga byc ze soba bezposred- 80 nio, albo przez atom tlenu zwiazane, R3 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, lub atom chlorowca, R4 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa lub atom chlorowca i Rg oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zestry- 35 fikowany przy grupie hydroksylowej w pozycji 6" reszty heksozy zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem ó wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
2. 2. Odmana sposobu wedlug za&trz. 1, znamienna 45 tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 ozna¬ czaja atomy wodoru, a R3, R4 i R5 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, zestryfikowany przy grupie hydroksylowej w pozycji 6" reszty he¬ ksozy zwiazek p wzorze ogólnym 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie wprowadza sie w reakcje z sola kwasu azotowodorowego, utworzony zwiazek azydowy uwodarnia katalitycznie w znany sposób do 55 pierwszorzedowej aminy i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem. 40 56KI. 12 p, 9 55610 MKP C 07 d CH2-N CH2-0H H0\0H H „ry-»4 ^c H-u: ¦R, Wzór 3 KZG-3, zam. 823/68 — 270 PL