PL54795B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 24.1.1964 Wielka Brytania Opublikowano: 17.IV.1968 54795 KI. 12 o, 11 MKP C07c ; p/g0 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Stewart Sanders Adams, Bernard John Armi- tage, John Stuart, Nicholson, Antoni Ribera Blancafort Wlasciciel patentu: Boots Pure Drug Company Limited, Nottingham (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloalkanowych o wlasciwosciach terapeutycznych i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenyloalkanowych o wla¬ sciwosciach leczniczych, a zwlaszcza zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z symboli Rx oraz R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, 5 grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa lub tioalkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, A oznacza grupe —CH2—, grupe —CH(CH3)— lub grupe —C( = CH2)—, przy czym oba symbole 10 Rj oraz R2 oznaczaja atomy wodoru tylko wtedy, gdy A oznacza grupe —C( =CH2)—, zas A nie oznacza grupy —CH2—, gdy Rj oznacza atom wo¬ doru i R2 oznacza grupe 3-metylowa oraz gdy Ri oznacza podstawnik w pozycji 4' nie bedacy ato- 15 mem wodoru. Wynalazek obejmuje równiez wy¬ twarzanie soli, estrów oraz alkoholi pochodzacych od zwiazków o ogólnym wzorze 1.-Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X ozna- 20 cza grupe cyjanowa, karbomoilowa, N,N-dwu- podstawiona grupe tiokarbomoilowa lub alkoksy- karbonylowa, poddaje sie hydrolizie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oraz R2 maja wyzej podane znaczenie, zas A oznacza grupe 25 —CH2—, wyosabnia sie lub ewentualnie estryfi¬ kuje go alkoholem o wzorze ROH, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla i powstaly ester poddaje reakcji z weglanem dwu- •etylu i etanolanem sodu, wytworzony malonian 30 o wzorze 3, w którym Rx oraz R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, zas Et oznacza grupe C2H5, pod¬ daje sie reakcji z halogenkiem metylu, produkt reakcji hydrolizuje i otrzymana pochodna kwasu malonowego dekarboksyluje sie, uzyskujac zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oraz R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, zas A oznacza grupe —CH(CH3)—, lub malonian o wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem solnym, otrzymany produkt hydrolizuje, poddaje reakcji z aldehydem mrów¬ kowym i dwumetyloamina, ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna z alkaliami i nastepnie zakwasza, uzyskujac zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zas A oznacza grupe —C(=CH2)—. Otrzymane w ten sposób zwiazki przeprowadza sie ewentualnie w odpowiednie sole, estry lub alkohole, stosujac metody, które jako takie sa znane.Nastepujace zwiazki sa typowymi zwiazkami czynnymi, odpowiadajacymi wzorowi 1: kwas 2,4'-dwufenyliloakrylowy, kwas 2'-fluoro-4-dwufe- nylilooctowy, ester etylowy kwasu 2'-fluoro- -4-dwufenylilooctowego, kwas 2-(4'-chloro-dwufe- nylilo)-propionowy, 2-(2'-fluoro-4-dwufenylilo)- -etanol, sól sodowa kwasu 2'-fluoro-4-dwufenyli- looctowego, chlorowodorek estru N,N-dwuetylo- -aminoetylowego kwasu 2'-fluoro-4-dwufenylilo- octowego, kwas 2-(4'-etoksy-4-dwufenylilo)-pro- 5479554795 . pionowy, kwas 2-fluoro-4-dwufenylilooctowy, kwas 3'-chloro-4-dwufenylilooctowy, ester dwu- etyloamoniowy kwasu 2'-fluoro-4-dwufenyliloocto- wego, kwas 2-chloro-4-dwufenylilooctowy, kwas 2,2/-dwufluoro-4-dwufenylilooctowy, kwas 2-(2,2'- 5 dwufluoro-4-dwufenylilo)-propionowy, kwas 2- (2'-fluoro-4-dwufenylilo)-propionowy, kwas (+)-2-(2'-fluoro-4-fenylilo -propionowy, kwas (—) -2-(2'-fluoro-4-dwufenylilo)-propionowy, 2-(2'-chlo- ro-4-dwufenylilo)-propan-l-ol,ester etylowy kwasu 10 2-(2/-chloro-4-dwufenylilo)-propionowego, kwas 2-(2-fluoro-4-dwufenylilo)-propionowy, kwas 2-(2' -bromo-4-dwufenylilo)-propionowy, kwas 2-(2-bro- mo-4-dwufenylilo)-propionowy oraz kwas 2-(2,2'- -dwubromo-4-dwufenylilo)-propionowy. 15 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja cenne wlasciwosci przeciwzapaleniowe i (albo) znieczulajace i (albo) przeciwgoraczkowe.Wlasciwosci te róznia sie w zaleznosci od pozycji i rodzaju poszczególnych podstawników i dzialanie 20 tych zwiazków jest okolo stokrotnie wieksze od dzialania aspiryny, w przypadku szczególnie ak¬ tywnych zwiazków. Poza tym niektóre z tych zwiazków przeciwdzialaja zwolnieniu skurczu oskrzeli, jak wykazaly badania na swinkach mor- 25 skich.Stwierdzono, ze najbardziej aktywne sa te zwiazki o ogólnym wzorze 4 w którym Rj, R2 oraz A maja wyzej podane znaczenie.Jest rzecza oczywista, ze zwiazki otrzymywane 30 sposobem wedlug wynalazku, w którym A ozna¬ cza grupe —CH(CH3)—, moga wystepowac jako optycznie czynne steroizomery. Te izomery mozna rozdzielac znanymi sposobami.Stwierdzono, ze w lecznictwie korzystnie sto- 35 suje sie kwasy o ogólnym wzorze 4, ale mozna tez stosowac sole, estry lub alkohole, wyprowa¬ dzane z tych kwasów. Ogólnie biorac wydaje sie. ze zwiazki te ulegaja metabolizowaniu przez orga¬ nizm zwierzecy i przemianie na odpowiedni kwas. 40 Wyzszosc zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku nad kwasem acetylosalicylo¬ wym polega na tym, ze przejawiaja one jedna lub kilka nastepujacych cech dodatnich: mniejsza toksycznosc, lepsze dzialanie lecznicze, wieksza 45 stalosc w obecnosci pary wodnej i lepsza rozpusz¬ czalnosc w wodzie.Wlasciwosci lecznicze omawianych zwiazków zo¬ staly potwierdzone w róznym zakresie. Na przy¬ klad dzialanie przeciwzapaleniowe okreslone przez 50 badania przeprowadzone tak, jak podaje Adams i Cobb, Nature, 1958, 181, 773. Aktywnosc bada¬ nych zwiazków porównywano z odpowiednimi wlasciwosciami aspiryny w odniesieniu do rumie¬ nia, wywolanego promieniami ultrafioletowymi 55 na odwlosionej skórze swinek morskich.Znieczulajace dzialanie tych zwiazków okresla¬ no na szczurach, stosujac odmiane metody, opisa¬ nej przez Randall i Selitto, Arch. int. Pharmaco- dyn, 1957, 111, 409. Porównywano tu dzialanie 60 opisywanych zwiazków z dzialaniem aspiryny, okreslajac podwyzszenie progu bólu przy stoso¬ waniu nacisku na dolna czesc konczyny, w której wystepowalo zapalenie.Wlasciwosci przeciwgoraczkowe okreslane sa na 65 szczurach, których temperature ciala podniesiono podskórnym zastrzykiem zawiesiny drozdzy. Jako porównanie stosowano stopniowane dozowanie aspiryny.Ostra toksycznosc zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku badano na myszach i szczurach. Wlasciwosci lecznicze tych zwiazków w porównaniu z wlasciwosciami aspiryny sa wy¬ jatkowo korzystne. Na przyklad kwas 2'-fluoro- -4-dwufenylilooctowy ma wlasciwosci przeciwza¬ paleniowe 128 razy wieksze niz aspiryna w bada¬ niu rumieniowym u swinek morskich. Jednorazo¬ wa, dojelitowa dawka toksyczna LD50 tego zwiaz¬ ku w odniesieniu do myszy jest taka sama, jak aspiryny.Sole metali alkalicznych omawianych kwasów sa szczególnie dobrze rozpuszczalne w wodzie, totez sa cenne przy przygotowywaniu leków do¬ ustnych. Estry sa równiez przydatne w pewnych okolicznosciach, gdyz powoduja mniejsze podraz¬ nienie gastryczne niz kwasy. Szczególnie estry zasadowe, na przyklad, wytwarzane z dwuetylo- aminoetanolem, ulegaja calkowitemu rozpuszcze¬ niu przy przejsciu przez zoladek, totez niebezpie¬ czenstwo powstawania wrzodów na skutek fizycz¬ nego podraznienia jest wydatnie zmniejszone.Sposób wedlug wynalazku jest wyjasniony w nizej podanych przykladach.Przyklad I. 14,5 g chlorku glinowego w 60 ml nitrobenzenu mieszano w temperaturze 10°C z 9 ml chlorku acetylu i 17,69 g 4-chloro-dwufe- nylu. Po 5 godzinach mieszanine wylano na lód, potraktowano kwasem solnym, oddestylowano ni¬ trobenzen z para wodna i krystaliczna pozostalosc przemyto i przekrystalizowano z etanolu. Otrzy¬ mano 4-acetylo-4'-chlorodwufenyl o temperaturze topnienia 96—103°C. 17,87 g tego ketonu, 4 g siar¬ ki i 23 ml morfoliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin, rozcienczono 25 ml eta¬ nolu i oddzielono osad. Oddzielony tiomorfolid przemyto 50 ml etanolu i poddano hydrolizie przez ogrzanie w ciagu 8 godzin ze 140 ml 70% etanolu i roztworem 50°/o wodorotlenku sodowego. Nastep¬ nie oddestylowano alkohol, pozostalosc rozcienczo¬ no goraca woda, dodano wegla aktywowanego, odsaczono i zakwaszono rozcienczonym kwa¬ sem solnym. Oddzielona faze stala przemyto i przekrystalizowano z octanu etylu, otrzy¬ mujac kwas 4'-chloro-4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 158—161 °C. Analiza tego zwiazku wykazala zawartosc 68,15% C, 3,95% H, podczas gdy wzorowi C14HnC102 odpowiada 68,l°/o C i 4,5% H. 180 g tego kwasu ogrze¬ wano przez noc pod chlodnica zwrotna z 500 ml etanolu i 50 ml stezonego kwasu siarko¬ wego. Oddestylowano alkohol i pozostalosc roz¬ cienczono woda. Oddzielony ester przekrystalizo¬ wano z lekkiej benzyny o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymujac ester etylowy kwasu 4'- -chloro-4-dwufenylilooctowego o temperaturze topnienia 65°C. Analiza wykazala zawartosc 69,8% C» 5,7% H i 12,9% Cl, podczas gdy wzoro¬ wi C16H15C102 odpowiada 69,9% C, 5,5% H i 12,9% Cl.Etanolan sodowy, otrzymany z 12,9 g sodu, roz-54795 5 puszczonego w 325 ml etanolu, dodawano miesza¬ jac w temperaturze 100°C do roztworu 123 g estru etylowego kwasu 4'-chloro-4-dwufenylilooctowego w 710 ml weglanu dwuetylu. Mieszanine podda¬ wano destylacji az do temperatury 124°C, po czym 5 pozostalosc chlodzono przez noc do 0°C i nastep¬ nego dnia potraktowano 62 ml lodowatego kwasu octowego w 250 ml wody, ekstrahowano eterem i ekstrakt eterowy przemyto roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, po czym wysuszono. 10 Odparowano eter i pozostalosc destylowano, otrzy¬ mujac olej, który zestalal sie po ochlodzeniu w stalej mieszaninie dwutlenku wegla z acetonem.Po przekrystalizowaniu z lekkiej benzyny o tem¬ peraturze wrzenia 40—60°C otrzymano ester etylo-* 15 wy kwasu 4/-chloro-4-dwufenylilomalonowego o temperaturze topnienia 47—49°C. Analiza wyka¬ zala zawartosc 65,5% C, 5,5°/o H i 10,5°/© Cl, pod¬ czas gdy wzorowi C19Hl9C104 odpowiada 65,8% C, 5.5% H i 10,2%Cl. 20 34,7 g tego zwiazku dodano mieszajac do 100 ml etanolu, zawierajacego etanolan sodowy, otrzymany z 2,5 g sodu, po czym dodano 10,5 ml jodku me¬ tylu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin, dodano 10 ml jodku metylu 25 i dalej ogrzewano godzine. Po oddestylowaniu al¬ koholu pozostalosc poddano hydrolizie przez ogrzewanie w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna z 200 ml 2,5 N roztworu wodorotlenku sodowego w 100 ml etanolu. Oddestylowano alko- 30 hol, pozostalosc wodna zakwaszono, zebrano stra¬ cony kwas malonowy i ogrzewano go godzine do temperatury 100°C w celu dekarboksylacji. Po¬ zostalosc przekrystalizowano z wodnego roztworu etanolu, otrzymujac kwas 2-(4'-chloro-4-dwufeny- 35 lilo)-propionowy o temperaturze topnienia 175— —176°C. Stwierdzono zawartosc 69,5% C, 5,1% H i 13,8% Cl, podczas gdy wzorowi C15H13C102 od¬ powiada 69,2% C, 5,0% H, 13,6% Cl.W podobny sposób wytworzono nastepujace 40 kwasy; stosujac odpowiedni ester etylowy kwasu 4-dwufenylilomalonowego i odpowiedni ester ety¬ lowy kwasu 4-dwufenylilomalonowego i odpo¬ wiedni chlorowcoalkil: kwas 2-(4/-chloro-4-dwufenylilo)-maslowy o tern- 45 peraturze topnienia 153—154°C, zawierajacy 70,3% C, 5,7% H i 13,15% Cl, podczas gdy wzo¬ rowi C18Hl5C102 odpowiada 70,0% C, 5,5% H i 12,9% Cl, kwas 2-(2-bromo-4-dwufenylilo)- -propionowy o temperaturze topnienia 133— 50 —135°C, zawierajacy 59,1% C i 4,3% H, podczas gdy wzorowi C15H13Br02 odpowiada 59,0% C i 4.3% H, kwas 2-(2-fhioro-4-dwufenylilo)-pro- pionowy o temperaturze topnienia 110—111°C, zawierajacy 74,2% C i 5,4% H, podczas gdy 55 wzorowi C15H13F02 odpowiada 73,8% C i 5,3% H.W podobny sposób nastepujace kwasy propio- nowe i posrednie maloniany wytworzono z odpo¬ wiedniego estru kwasu 4-dwufenylilooctowego i weglanu dwuetylu: 60 ester etylowy kwasu 2'-chloro-4-dwufenyliloma- lonowego o temperaturze wrzenia 172—178°C/ /0,075 mm, zawierajacy 65,5% C, 5,7% H i 10,45% Cl, podczas gdy wzorowi C19H19C104 odpowiada 65.8% C, 5,5% H i 10,2% Cl, kwas a-(2'-chloro- 65 6 -4-dwufenylilo)-maslowy o temperaturze topnie¬ nia 110—112°C, zawierajacy 69,6% C, 5,4% H i 13,8% Cl, podczas gdy wzorowi C15Hwa02 od¬ powiada 69J8% C, 5,0% H i 13,6% Cl, kwas a-(2'-fluoro-4-dwufenylilo)-propionowy o tem¬ peraturze topnienia 94,5—97°C, zawierajacy 73,7% C i S,6% H, podczas gdy wzorowi C15H13FOt odpowiada 73,8% C i 5,3% H, kwas a-(2-metylo-4-dwufenylilo)-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 101—103°C, zawierajacy 80,0% C i 6,9% H, podczas gdy wzorowi ClfHif02 od¬ powiada 80,0% C i 6,7% H, kwas a-(2-metoksy- -4-dwufenylilo)-propionowy o temperaturze top¬ nienia 111^113,5°C, zawierajacy 74,8% C i 6,3% H, podczas gdy wzorowi ClfHlfO, odpowiada 75,0%C i 6,25% H.Przyklad II. Roztwór 136 ml bezwodnika octowego w 1560 ml dwusiarczku wegla dodano mieszajac do mieszaniny 302,5 g 2-chloro-dwufe- nylu i 480 g chlorku glinowego w 1000 ml dwu¬ siarczku wegla. Mieszanine ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym odde¬ stylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc wylana na mieszanine kwasu solnego z lodem i nastep¬ nie ekstrahowano eterem, przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostalosc poddano destylacji i ze¬ stalony olej przekrystalizowano z lekkiej benzyny o temperaturze wrzenia 62—68°C, otrzymujac 4-acetylo-2'-chlorodwufenyl o temperaturze top¬ nienia 64^-66°C, zawierajacy 15,3% chloru, pod¬ czas gdy wzorowi Ci4HnC10 odpowiada 15,4% CL 215 g tego zwiazku, 44,8 g siarki i 144 ml mor- foliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin, mieszanine poddano bezposrednio hy¬ drolizie przez dalsze ogrzewanie do wrzenia w ciagu 10 godzin z dodatkiem 1520 ml stezonego kwasu solnego i 805 ml lodowatego kwasu octo¬ wego. Nastepnie rozcienczono mieszanine woda, odsaczono, ekstrahowano eterem i zalkalizowano, a nastepnie zakwaszono i ponownie ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysuszono i odparowano eter, pozostalosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez noc z 500 ml etanolu, do którego dodano 50 ml stezonego kwasu siarkowego. Oddestylowa¬ no etanol, rozcienczono pozostalosc woda, ekstra¬ howano -eterem, przemyto, wysuszono i odparowa¬ no. Pozostaly olej przedestylowano, otrzymujac ester etylowy kwasu 2'-chloro-4-dwufenyliloocto- wego o temperaturze wrzenia 172—174°C/0,5 mm.Analiza wykazala zawartosc 69,7% C, 5,6% H i 12,9% Cl, podczas gdy wzorowi C16H15C102 odpo¬ wiada 69,9% C, 5,5% H i 12,9% Cl.Przyklad III. 240 g 3-nitroaniliny dwuazowa- no 280 ml kwasu solnego ze 100 ml wody i roztwo¬ rem 130 g azotynu sodowego w 150 ml wody. Sól dwuazoniowa odsaczono i silnie mieszano w 1800 ml benzenu w temperaturze wzrastajacej od 0° do 10°C, po czym dodano roztwór 330 g trójwodzianu octanu sodowego w 500 ml wody i mieszano da¬ lej 48 godzin. Nastepnie oddzielono warstwe ben¬ zenowa, przemyto ja woda, wysuszono i odparo¬ wano benzen. Pozostalosc przedestylowano, otrzy¬ mujac 3-nitrodwufenyl jako zestalajacy sie olej.Do mieszaniny 194 g tego zwiazku, 400 g chlorku glinowego i 2500 ml dwusiarczku wegla dodano7 kroplami, mieszajac 156 g chlorku acetylu i ogrze¬ wano lagodnie do wrzenia 4 godziny. Mieszanine wlano na lód ze stezonym kwasem solnym, od¬ dzielono warstwe organiczna, przemyto ja, wy¬ suszono i oddestylowano dwusiarczek wegla.Pozostalosc przekrystalizowano z etanolu, otrzy¬ mujac 4-acetylo-3'-nitrodwufenyl o temperaturze topnienia 110—111,5°C. 98 g tego zwiazku dodano porcjami do roztworu 280 g dwuwodnego chlorku cynawego w 1700 ml stezonego kwasu solnego i 500 ml etanolu i ogrzewano na lazni parowej przez 4,5 godziny. Mieszanine ochlodzono, wlano na mieszanine lodu z 40% wodorotlenkiem sodo¬ wym, odsaczono wydzielony osad, przemyto go woda i przekrystalizowano z etanolu, otrzymujac 4-acetylo-3'-aminodwufenyl o temperaturze top¬ nienia 159—162*0. 21,1 g tego zwiazku rozpuszczono w 125 ml 4N kwasu solnego i dwuazowano roztworem 7,6 g azotynu sodowego w 25 ml wody. Roztwór dwu- azoniowy przesaczono i dodano kroplami do silnie mieszanego roztworu chlorku miedziawego w kwasie solnym, ogrzewajac mieszanine na lazni parowej. Po 3,5 godzinach ogrzewania roztwór wy¬ lano na lód, ekstrahowano eterem, ekstrakty przemyto, wysuszono i odparowano eter. Pozosta¬ losc przedestylowano, otrzymujac 4-acetylo-3'- -chlorodwufenyl jako zestalajacy sie olej. 10,4 g tego zwiazku, 5,9 ml morfoliny i 2,17 g siarki ogrzewano pod chlodnica zwrotna jak opi¬ sano w przykladzie I. Powstaly tiomorfolid pod¬ dano hydrolizie mieszanina 28 ml kwasu octowego i 35 ml stezonego kwasu solnego. Zebrano po¬ wstaly surowy produkt i przekrystalizowano go z metanolu, a nastepnie z lekkiej benzyny o tem¬ peraturze wrzenia 80—100°C. Otrzymano kwas 3'-chloró-4-dwufenylilooctowy o temperaturze top¬ nienia 129—131°C. Analiza wykazala zawartosc 68,4% C i 4,6% H, podczas gdy wzorowi C14HnC102 odpowiada 68,1% C i 4,45% H.W podobny sposób z odpowiednich nowych ace- tofenonów otrzymano nastepujace kwasy: kwas 2-fluoro-4-dwufenylilooctowy o temperatu¬ rze topnienia 143—144°C zawierajacy 73,1% C i 4,8% H podczas gdy wzorowi Ci4HnF02 od¬ powiada 73,1% C i 4,8% H, kwas 2-chloro- 4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 106—107aC, zawierajacy ¦ 68,0% C, 4,7% H i 14,35% Cl, podczas gdy wzorowi C14HnC102 od¬ powiada 68,1% C, 4,5% H i 14,4% Cl, kwas 2-bromo-4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 114—116°C, zawierajacy 57,8% C, 3,9% H i 27,7% Br, podczas gdy wzorowi C14HnBr02 odpowiada 57,7% C, 3,8% H i 27,5% Br, kwas 2-metoksy-4-dwufenylilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 111—112°C, zawierajacy 74,5% C i 5,8% H, podczas gdy wzorowi Ci5H1403 odpowiada 74,4% C i 5,8% H, kwas 3-metoksy-4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 162—164°C!, zawierajacy 74,7% C i 5,8% H, podczas gdy wzorowi C15H14Os odpowiada 74,4% C i 5,8% H.Przyklad IV. 30 g 4-acetylo-2'-chlorodwufe- nylu, otrzymanego jak w przykladzie II oraz 6,5 g siarki 18 ml morfoliny ogrzewano pod chlodnica 8 zwrotna w sposób opisany w przykladzie I. Otrzy¬ many tiomorfolid poddano hydrolizie przez po¬ traktowanie 90 ml kwasu octowego i 105 ml ste^ zonego kwasu solnego. Wytracony surowy pro^ 5 dukt przekrystalizowano z rozcienczonego meta¬ nolu i powtórnie z mieszaniny benzenu i lekkiej benzyny, majacej temperature wrzenia 80—100°C^ otrzymujac kwas 2,-chloro-4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 116,5^119,5°C, w którym 10 stwierdzono 68,5% C i 4,7% H, podczas gdy wzo¬ rowi C14HnC102 odpowiada 68,1% C i 4,5% H.Przyklad V. Roztwór 4,8 ml bezwodnika octowego w 50 ml dwusiarczku wegla dodano .mieszajac do mieszaniny 10 g 2-fluorodwufenylu, 15 20 g chlorku glinowego i 80 ml dwusiarczku we¬ gla, ogrzewajac mieszanine lagodnie pod chlod¬ nica zwrotna. Po uplywie 1,5 godziny oddestylo¬ wano wieksza czesc dwusiarczku wegla wraz z duza iloscia gazowego chlorowodorku, pozostalosc 20 wylano na mieszanine kwasu solnego z lodem i nastepnie ekstrahowano eterem. Eterowe wyciagi przemyto, wysuszono i oddestylowano z nich eter.Pozostalosc przekrystalizowano z etanolu, otrzy¬ mujac 4-acetylo-2'-fluorodwufenyl o temperaturze 25 topnienia 84—85°C. 5,6 g tego zwiazku, 1,3 g siar¬ ki i 3,8 ml morfoliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Otrzymany tiomorfo¬ lid poddano hydrolizie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna przez 25 godzin, po dodaniu 30 20 ml kwasu octowego i 30 ml stezonego kwasu solnego. Wydzielony staly produkt odsaczono, przemyto, wysuszono i przekrystalfeowano z ben¬ zyny wrzacej w granicach 80—100°C. Otrzymano kwas 2'-fluoro-4-dwufenylilooctowy o temperatu- 35 rze topnienia 101—103°C, zawierajacy 72,9% C i 4,7% H, podczas gdy wzorowi C14HnF02 odpo¬ wiada 73,1% C i 4,8% H.Przyklad VI. Roztwór 140 g 2-amino-5-chlo- rotoluenu w 2500 ml benzenu ogrzewano pod 40 chlodnica zwrotna przez 18 godzin z roztworem 175 ml azotynu amylu w 500 ml benzenu. Na¬ stepnie oddestylowano rozpuszczalnik i pozostalosc poddano destylacji frakcjonowanej w prózni.Otrzymano 4-chloro-2-metylodwufenyl o tempera- 45 turze wrzenia 109—111°C pod cisnieniem 0,8— —1,0 mm Hg. 75 g tego zwiazku rozpuszczono w 100 ml benzenu i dodawano kroplami, mieszajac, do roztworu 60 g chlorku glinowego i 40 ml chlorku acetylu w 250 ml nitrobenzenu, utrzymu- 50 jac temperature 0—5°C, po czym mieszano dalej przez 30 minut i nastepnie pozostawiono miesza¬ nine w spokoju na 18 godzin, utrzymujac wspom¬ niana temperature, ponownie mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej i wylano na 55 stezony kwas solny z lodem. Otrzymana miesza¬ nine ekstrahowano eterem, wyciag eterowy prze¬ myto, wysuszono i odparowano eter, po czym od¬ destylowano nitrobenzen z para wodna, a pozo¬ stalosc przekrystalizowano z etanolu otrzymujac 60 4-acetylo-4/-chloro-2,-metylodwufenyl o tempera¬ turze topnienia 80—82°C. 24,5 g tego zwiazku, 5 g siarki i 15 ml morfoliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin.Powstaly tiomorfolid poddano hydrolizie ogrzewa- 65 jac dalej w ciagu 48 godzin, po dodaniu 80 ml /54795 9 10 kwasu octowego i 100 ml stezonego kwasu solne¬ go. Mieszanine ochlodzono, ekstrahowano miesza¬ nina jednakowych objetosci eteru i benzyny o temperaturze wrzenia 62—68°C, po czym warstwa organiczna przemyto, wysuszono i oddestylowano 5 rozpuszczalniki. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego, ogrzano do wrzenia z weglem aktywnym i odsaczono. Prze¬ sacz rozcienczono woda do 1 litra, dodano 92 g wodorotlenku sodowego i podczas mieszania do- 10 dawano w ciagu 3 godzin w temperaturze 95— —100°C 85 g stopu Raney'a. Nastepnie mieszano jeszcze przez godzine» pozostawiono zawiesine do odstania sie w temperaturze 0—5°C w ciagu 3 go¬ dzin, odsaczono i przesacz zakwaszono. Kwasny 15 przesacz ekstrahowano 1500 ml mieszaniny 1 : 1 eteru i benzyny o temperaturze wrzenia 80—100°C, ekstrakt przemyto, wysuszono, oddestylowano zen rozpuszczalniki, a pozostalosc przekrystalizowano z benzyny o temperaturze wrzenia 80—100°C. 20 Otrzymano kwas 2'-metylo-4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 108—110°C, zawierajacy 79,4% C i 6,3%, H, podczas gdy wzorowi C15H1402 odpowiada 79,6% C i 6,2% H.W podobny sposób otrzymano kwas 2'-etylo- 25 -4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 82—83°C, zawierajacy 79,6% C i 6,5% H, podczas gdy wzorowi C16H1602 odpowiada 80,0% C i 6,7% H.Przyklad VII. Zawiesine 68 g kwasu 4-dwu- 3() -fenylilomalonowego w 100 ml wody ochlodzono i dodano do niej 96 ml 2,84 N roztworu wodnego dwumetyloaminy. Mieszanine te ochlodzono lo¬ dem i dodano do niej kroplami, mieszajac, 22 ml 38% roztworu aldehydu mrówkowego. Kontynuowa- 35 no mieszanie w temperaturze pokojowej przez noc, po czym przesaczono i zakwaszono przesacz kwa¬ sem solnym do wartosci pH = A. Wytracony osad zebrano na saczku zawieszono w 150 ml wody, zobojetniono wodorotlenkiem sodowym i ogrzewa- 4Q no przez noc pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Nastepnie mieszanine ochlodzono, zakwa¬ szono kwasem solnym, zebrano wytracony osad i przekrystalizowano go z etanolu rozcienczonego woda. Otrzymano kwas 2,4'-dwufenyloakrylowy o temperaturze topnienia 180—182°C, zawierajacy 80,4% C i 5,6% H, podczas gdy wzorowi C15H1202 odpowiada 80,3% C i 5,4% H.Przyklad VIII. Roztwór 258 g 4-bromo- -2-metyloaniliny w 1500 ml benzenu dodawano 50 do roztworu 240 ml azotynu n-butylu w 1500 ml benzenu. Mieszanine pozostawiono w spokoju przez noc w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewano ja pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik i po- g5 zostalosc ekstrahowano lekka benzyna. Ekstrakt przemyto roztworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie woda i wysuszono, po czym rozpusz¬ czalnik i pozostalosc przedestylowano. Otrzymano 4'-bromo-2-metylodwufenyl o temperaturze wrze- 60 nia 113—114°C pod cisnieniem 0,7 mm Hg, zawie¬ rajacy 32,3% Br, podczas gdy wzorowi Ci3HnBr odpowiada 32,4% Br. 61,7 g tego zwiazku i 26,8 g cyjanku miedziawe- go w 40 ml dwumetyloformamidu ogrzewano pod 65 chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Goraca mie¬ szanine wlano do mieszaniny 105 g chlorku zela¬ zowego, 25 ml stezonego kwasu solnego i 150 ml wody. Mieszanine ogrzewano do temperatury 60— —70°C przez 20 minut i na goraco ekstrahowano szesc razy 200 ml toluenu. Wyciagi polaczono, przemyto rozcienczonym kwasem solnym i na ko¬ niec woda, po czym wysuszono, oddestylowano toluen, a pozostaly nitryl przedestylowano w 128— —130°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg. Destylat zmieszano z lekka benzyna o temperaturze wrze¬ nia 62—68°C i zamrozono w mieszaninie stalego dwutlenku wegla z acetonem. Zestalony oleisty nitryl przekrystalizowano z benzyny o tempera¬ turze wrzenia 62—68°C, otrzymujac 4-cyjano- -2-metylodwufenyl o temperaturze topnienia 37— —38°C, zawierajacy 87,0% C, 5,5% H i 7,3% N, podczas gdy wzorowi C14HnN odpowiada 87,05% C, 5,7% H i 7,25% N. 10,2 g tego zwiazku w 70 ml suchego eteru do¬ dawano kroplami, mieszajac, do roztworu jodku metylomagnezowego, otrzymanego z 6,5 g magnezu i 36,2 jodku metylu* w 80 ml eteru o temperaturze pokojowej. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, stale mieszajac, po czym mieszano przez noc w temperaturze pokojo¬ wej. Produkt, rozlozono nastepnie 200 ml 2N kwa¬ su solnego, oddestylowujac równoczesnie eter. Po dodaniu calej ilosci kwasu solnego mieszano jesz¬ cze przez 15 minut w temperaturze ,90—100*0 w celu zakonczenia procesu hydrolizy. Nastepnie mieszanine ochlodzono, ekstrahowano mieszanina równych objetosci eteru i acetonu, wyciag wysu¬ szono, oddestylowano rozpuszczalniki i pozostalosc w postaci czerwonej masy o konsystencji gumy ekstrahowano wrzaca benzyna o temperaturze wrzenia 62—68°C. Ekstrakt ochlodzono w miesza¬ ninie oziebiajacej, otrzymujac krysztaly 4-acetylo- -2-metylodwufenylu o temperaturze topnienia 84— —85aC, zawierajacego 85,6% C i 6,6% H, podczas gdy wzorowi C15H140 odpowiada 85,75% C i R,7% H.Mieszanine 14,1 g tego zwiazku z 3,5 g siarki i 30 ml morfoliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin. Produkt poddano hy¬ drolizie i wyodrebnianiu w sposób opisany w przykladzie III. Otrzymano kwas 2-metylo-4-dwu- -fenylilooctowy o temperaturze topnienia 107— —108°!C, zawieral on 80,0% C i 6,2% H, podczas gdy wzorowi C15H1402 odpowiada 79,1% C i 6,2% H.W podobny sposób przygotowano nastepujace kwasy: kwas 3-fluoro-4-dwufenylilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 178—180°, zawierajacy 73,3% C i 5,0% H, podczas gdy wzorowi C14HnF02 od¬ powiada 73,1% C i 4,8% H, kwas 3-chloro-d4- -dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 142—145,5°C, zawierajacy 67,8%C, 4,5% H i 14,7% CJ, podczas gdy wzorowi C14HnC102 odpowiada 68,1% C, 4,5% H i 14,4% Cl, kwas 2-etylo-4-dwu- fenylilooctowy o temperaturze topnienia 69—70°C» zawierajacy 80,1% C i 6,8% H, podczas gdy wzo¬ rowi C16H1602 odpowiada 80,0% C i 6,7% H, kwas 2-trójfluorometylo-4-dwufenylilooctowy o tempe¬ raturze topnienia 101—103°C, zawierajacy 20,7% F54795 11 podczas gdy wzorowi C15HirF302 odpowiada 20,4% F.Przyklad IX. 15,0 g 3-fluorodwufenylo w 28 ml nitrobenzenu dodawano kroplami, mieszajac, do mieszaniny 56 ml nitrobenzenu, 13,5 g chlorku glinowego i 8,5 ml chlorku. acetylu, utrzymujac temperature 0—5°^. Po odstaniu w tej tempera¬ turze w ciagu 2 dni, produkt rozlozono wylewajac na mieszanine lodu z kwasem solnym, po czym ekstrahowano eterem, odparowano z wyciagu eter, a nastepnie oddestylowano nitrobenzen z para wodna. Pozostalosc przemyto woda, wysuszono w prózni i przekrystalizowano z metanolu i drugi raz z benzyny o temperaturze wrzenia 62—68°C.Otrzymano 4-acetylo-3,-fluorodwufenyl o tempe¬ raturze topnienia 91—93°C, zawierajacy 79,08% C i 5,4% H, podczas gdy wzorowi C14HnFO odpo¬ wiada 78,5% C i 5^1% H.Mieszanine 4 g tego zwiazku z 0,97 g siarki i 6 ml morfoliny gotowano pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin, po czym produkt poddano hydro¬ lizie przez dalsze ogrzewanie w ciagu 7,5 godzin z dodatkiem 30 ml kwasu octowego, 4,5 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego i 6 ml wody. Roztwór rozcienczono woda, zebrano utworzony osad, roz¬ puszczono go w roztworze weglanu sodowego, od¬ saczono i przesacz zakwaszono rozcienczonym kwasem solnym. Zebrano wytracony osad, prze¬ myto go woda, wysuszono w temperaturze 100°C i przekrystalizowano z benzenu, a nastepnie z lek¬ kiej benzyny o temperaturze wrzenia 80—100°C.Otrzymano kwas 3'-fluoro-4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 143°C» zawierajacy 73,2% C i 5,l°/o H, podczas gdy wzorowi C14HnF02 od¬ powiada 73,1% C i 4,8% H.Przyklad X. 0,5 g kwasu 2-hydroksy- -4-dwufenylilooctowego, 3 ml jodku metylu i 10 ml acetonu ogrzewano w ciagu 17 godzin pod chlodnica zwrotna z 0,9 g weglanu potasowego.Nastepnie oddestylowano aceton, dodano 10 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego i 5 ml eta¬ nolu i ogrzewano dalej przez godzine, po czym oddestylowano alkohol, a pozostaly roztwór za¬ kwaszono rozcienczonym kwasem solnym. Zebra¬ no powstaly osad, przemyto go woda i wysuszono w prózni, a nastepnie przekrystalizowano z ben¬ zyny o temperaturze wrzenia 80—100°C. Otrzy¬ mano kwas 2-metoksy-4-dwufenylilooctowy o tem¬ peraturze topnienia 108—111°C, odpowiadajacy zwiazkowi, otrzymanemu w sposób opisany w przykladzie III.W podobny sposób, wychodzac z odpowiedniego hydroksykwasu i halogenków alkilowych, otrzy¬ mano nastepujace zwiazki: kwas 2'-metoksy- -4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 168—170,5°C, zawierajacy 74,9% C i 5,9% H, pod¬ czas gdy wzorowi C15H1403 odpowiada 74,4% C i 5,8% H oraz kwas 2-etoksy-4-dwufenylilooctowy o temperaturze topnienia 70,5—72°C, zawierajacy 75,4% C i 6,2% H, podczas gdy wzorowi C16H1603 odpowiada 75,0% C i 6,25% H.Przyklad XI. 10 g kwasu 2'-fluoro-4-dwufe- -nylilooctowego, 2,5 ml stezonego kwasu siarko¬ wego i 75 ml etanolu ogrzewano w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna, oddestylowano nadmiar 12 10 15 20 30 35 40 45 50 55 etanolu pod próznia i pozostalosc rozcienczono woda. Ester rozpuszczono w eterze, przemyto wod¬ nym roztworem weglanu sodowego, a nastepnie woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozosta¬ losc przedestylowano, otrzymujac ester etylowy kwasu 2'-fluoro-4-dwufenylilooctowego o tempe¬ raturze wrzenia 163°C pod cisnieniem 1 mm Hg i o temperaturze topnienia 42—48°C. Zawieral on 74,6% C i 6,1% H, podczas gdy wzorowi C16H15F02 odpowiada 74,4% C i 5,8% H.W podobny sposób otrzymano ester etylowy kwasu 2-metylo-4-dwufenylilooctowego o tempe¬ raturze wrzenia 152—153°C pod cisnieniem 0,6 mm Hg, zawierajacy 80,3% C i 7,3% H, podczas gdy wzorowi C17H1802 odpowiada 80,3% C i 7,1% H oraz ester etylowy kwasu a-(2'-chloro-4-dwufeny«* lilo)-propionowego o temperaturze wrzenia 166— —168aC pod cisnieniem 1,4 mm Hg, zawierajacy 71,0%C i 5,8% H, podczas gdy wzorowi C17H17C102 odpowiada 70,7% C i 59,9% H.Przyklad XII. 4-acetylo-2-aminodwufenyl dwuazowano w znany sposób, po czym dodano do ksantogenianu etylopotasowego i ekstrahowano eterem. Z warstwy eterowej odparowano eter i pozostalosc poddano hydrolizie za pomoca wod¬ nego roztworu wodorotlenku potasowego. Otrzy¬ mano 4-acetylo-2-metylotiodwufenyl o tempera¬ turze topnienia 90—92°C, zawierajacy 74,7% C, 5,95% H i 13,2% S, podczas gdy wzorowi C15H14OS odpowiada 74,4% C, 5,8% H i 13,2% S.Zwiazek ten przeksztalcono znana metoda Will- gerodfa opisana w przykladzie I, w kwas 2-tio- -nylo-4-dwufenylilooctowy o temperaturze top¬ nienia 97,5—99°C, zawierajacy 70,0% C, 5,6% H i 12,2% S, podczas gdy wzorowi C15H1402S odpo¬ wiada 69,8% C, 5,4% H i 12,4% S.Przyklad XIII. 7,0 estru etylowego kwasu 2'-chloro-4-dwufenylilooctowego przygotowanego w sposób opisany w przykladzie II, wraz z 53 ml eteru dodawano powoli, mieszajac, do mieszaniny 1,26 g wodorku litowoglinowego w 53 ml eteru, po czym ogrzewano w ciagu 1 godziny pod chlod¬ nica i nastepnie potraktowano woda i rozcienczo¬ nym kwasem siarkowym i ekstrahowano eterem.Warstwe eterowa przemyto woda, wysuszono i po¬ zostalosc przedestylowano, otrzymujac 2-(2'-chlo- -ro-4-dwufenylilo)-etan-l-ol o temperaturze wrze¬ nia 140—142°fC pod cisnieniem 0,1 mm Hg, zawie¬ rajacy 72,6% C i 5,8% H, podczas gdy wzorowi C14H13C10 odpowiada 72,2% C i 5,5% H.W podobny sposób, stosujac odpowiednie estry, otrzymano 2-(2'-chloro-4-dwufenylilo) propan-1-ol o temperaturze wrzenia 153—154°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg, zawierajacy 73,05% C i 6,4% H, pod¬ czas gdy wzorowi C15H15C10 odpowiada 73,0% C i 6,1% H.Przyklad XIV. Mieszanine 3 g kwasu 2'- -fluoro-4-dwufenylilooctowego i 6 ml chlorku tio- nylu ogrzewano w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym nadmiar chlorku tionylu od¬ destylowano pod chlodnica zwrotna. Pozostaly chlorek kwasowy rozpuszczono w 50 ml bezwod¬ nego eteru w temperaturze 0—5^ i do roztworu dodawano kroplami, mieszajac, roztwór 1,85 g 2-dwuetyloaminoetan-l-olu w 10 ml eteru. Po od-54795 13 staniu w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny dodano 20 ml wody, zebrano warstwe wod¬ na i dodano do niej wyciag z warstwy eterowej w kwasie solnym. Polaczone wyciagi wodne prze¬ myto eterem, zalkalizowano wodorotlenkiem sodo- 5 wym w temperaturze 0*C do pH = 8 i otrzymana zasade ekstrahowano eterem. Roztwór przemyto woda, wysuszonp i przedestylowano, uzyskujac 2'-fluoro-4-dwufenylilooctan 2-dwuetyloaminoety- lu o temperaturze wrzenia 170—172°C, pod cisnie- 10 niem 0,7 mm Hg. Zwiazek ten zawieral 73,5°/o C, 7,4% H oraz 4,2% N, podczas gdy wzorowi C20H24FNO2 odpowiada sklad: 72,9% C, 7,3% H oraz 4,3% N.Wolna zasade rozpuszczono w bezwodnym ete- 15 rze i dodano roztwór eterowy chlorowodoru. Od¬ saczono wytracony osad, przemyto bezwodnym •eterem i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru, otrzymujac chlorowodorek estru 2-dwu- -etyloaminoetylowego kwasu 2-fluoro-4-dwufeny- 20 lilooctowego o temperaturze topnienia 125°C. Pro¬ dukt ten zawieral. 3,9°/o N, podczas gdy wzorowi C20H24FNO2. HC1 odpowiada zawartosc 3,8% N.Przyklad XV. Do roztworu 0,5 g kwasu 2'-flu- oro-4-dwufenylilooctowego w 10 ml suchego ete- 25 ru dodano w nadmiarze roztwór piperydyny w suchym eterze. Oddzielono osad, przemyto gp ete¬ rem i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu z eterem. Otrzymano ester piperydyny i kwasu 2'-fluoro-4-dwufenylilooctowego o temperaturze 30 topnienia 138—140°C, zawierajacy 4,3% N, pod¬ czas gdy wzorowi C19H22FN02 odpowiada 4,4% N.Przyklad XVI. 100 mg kwasu 2'-fluoro-4- -dwufenylilooctowego w etanolu potraktowano nadmiarem gazowego amoniaku i odparowano do 35 sucha. Pozostalosc wysuszona w temperaturze 60°C pod cisnieniem 2 mm Hg stanowila sól amo¬ nowa kwasu 2/-fluoro-4-dwufenylilooctowego o temperaturze topnienia 132—135°C, zawierajaca 5,3% N, podczas gdy wzorowi C14H14FN02 odpo- 40 wiada 5,7% N.Przyklad XVII. 58 g 2-bromonitrobenzenu - i 81 g 2,5-dwubromonitrobenzenu rozpuszczono w 250 ml nitrobenzenu i ogrzewano do 170—180°C w ciagu 15 minut, dodajac 70 g sproszkowanej 45 miedzi. Po dalszych 15 minutach mieszania w temperaturze 180°C mieszanine ochlodzono i prze¬ saczono. Przesacz oddestylowano w prózni w tem¬ peraturze 100°C i pozostalosc ucierano z metano¬ lem do otrzymania stalej masy, która nastepnie 50 przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano suro¬ wy 4-bromo-2,2,-dwunitrodwufenyl o temperaturze topnienia 120—124°C. 50 g tego zwiazku ekstra¬ howano w aparacie Soxhlet'a mieszanina 750 eta¬ nolu, 330 g dwuwodnego chlorku cynowego z do- 55 datkiem stezonego kwasu solnego. Mieszanine ogrzewano nastepnie pod chlodnica zwrotna przez 30 minut od zakonczenia dodawania zwiazku dwu- nitrowego, po czym odparowano rozpuszczalnik.Do pozostalosci dodano wodny roztwór wodoro- 6e tlenku sodowego, az do rozpuszczenia substancji nieorganicznej, po czym ekstrahowano eterem.Wyciag eterowy wysuszono, odparowano eter, po¬ zostalosc przedestylowano i destylat przekrystali¬ zowano z lekkiej benzyny, wrzacej w temperatu- 65 14 rze 62—68°C. Otrzymano 2,2'-dwuamino-4-bromo- -dwufenyl o temperaturze topnienia 61—62°C, zawierajacy 30,7% Br i 10,7% N, podczas gdy wzorowi C12HnBrN2 odpowiada 30,4% Br i 10,5% N. 10 g tej aminy rozpuszczono w mieszaninie 20 ml czterowodorofuranu i 38 ml 40% kwasu fluoroborowego i w temperaturze 0°C dodano roz¬ twór 6 g azotynu sodowego w 10 ml wody. Calosc mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czym odsaczono czerwonobrunatny osad i prze¬ myto 4% kwasem fluoroborowym, a nastepnie mieszanina eteru i metanolu w stosunku 9: 1 i wreszcie eterem. Wysuszony fluoroboran zmiesza¬ no z 100 ml suchego ksylenu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna, mieszajac, az do wystapienia burzliwego wydzielania sie trójfluorku boru. Na¬ stepnie ogrzewano jeszcze przez godzine po usta¬ niu reakcji, ochlodzono mieszanine i mieszano przez 30 minut po dodaniu 100 ml 5N wodorotlen¬ ku sodowego.Oddzielono warstwe organiczna, przemyto wo¬ da, wysuszono i odparowano. Pozostalosc prze¬ krystalizowano z lekkiej benzyny o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymujac 4-bromo-2,2'-dwuflu- -orodwufenyl o temperaturze topnienia 45—46°C, zawierajacy 53,6% C, 2,7% H i 29,3% Br, podczas gdy wzorowi C12H7BrF2 odpowiada 53,5% C, 2,6% H i 29,8% Br. Zwiazek ten przeprowadzono przez nitryl i acetofenon w odpowiedni kwas, jak to opisana w przykladzie VIII. Otrzymano kwas 2,2,-dwufluoro-4-dwufenylilooctowy o temperatu¬ rze topnienia 126—127°C, zawierajacy 67,7% C i 4,5% H, podczas gdy wzorowi C14H10F2O2 odpo¬ wiada 67,7% C i 4,0% H. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- nyloalkanowych o wlasciwosciach terapeutycz¬ nych, o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z symboli Rj oraz R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1-^4 atomach wegla, grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 'ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa lub tioalkilowa o 1—4 atomach wegla, A oznacza grupe —CH2— grupe —CH(CH3)— lub grupe —C (= CH2)—, przy czym oba symbole Ri oraz R2 oznaczaja atomy wodoru tylko wtedy, gdy A oznacza grupe —C(=CH2)—, zas A nie ozna¬ cza grupy —CH2—, gdy Ri oznacza atom wo¬ doru, a R2 oznacza grupe 3-metylowa, oraz gdy, Rj oznacza podstawnik w pozycji 4' nie bedacy atomem wodoru, jak równiez odpo¬ wiednich soli, estrów i alkoholi, wyprowadzo¬ nych ze zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe cyjanowa, karbomoilowa, N,N- -dwupodstawiona grupe tiokarbamoilowa lub alkoksykarbonylowa, poddaje sie hydrolizie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oraz R2 maja wyzej podane znaczenie, zas A oznacza grupe —CH2—, ewentualnie estryfiku¬ je sie alkoholem o wzorze ROH, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, powstaly ester poddaje sie reakcji z weglanemKI. 12 o, 11 54795 MKP C 07 c A-COOH Mzór 2 Na |/C00Et \ COOEt Wzór 3 Ri R2 Wzór 4 \_Jr-l-COOH PL