PL53872B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 15. IX. 1967 53872 KI. 12 o, 6 MKP C 07-c co&MW& UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Jan Zbigniew Mioduszewski, inz. Mie¬ czyslaw Lukaszewski, doc. dr Pawel Nantka-Na- mirski Wlasciciel patentu: Kutnowskie Zaklady Farmaceutyczne — Polfa Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Kutno (Polska) Sposób wytwarzania estrów nikotynowych dekstranu i karboksymetylodekstranu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów nikotynowych dekstranu oraz karboksyme- tylodekstranu. Estry te, nikotynylodekstran i niko- tynylo-karboksymetylódekstran nie byly dotychczas znane. Sa to bezbarwne lub kremowe bezpostacio¬ we proszki, które w zetknieciu z woda pecznieja lecz wykazuja bardzo ograniczona rozpuszczalnosc zalezna od stopnia podstawienia grupami nikotyny¬ lo wymi i od ciezaru czasteczkowego wyjsciowego polisacharydu. Pod wplywem kwasów lub alkaliów ulegaja one powolnej hydrolizie uwalniajac kwas nikotynowy, przy czym przebieg hydrolizy jest szybszy w srodowisku alkalicznym niz w kwasnym.Dzieki tym wlasciwosciom oraz mietdksycznosci po¬ lisacharydów, z których sa wytworzone nadaja sie one do wykorzystania w lecznictwie.Kwas nikotynowy jest znanym lekiem powoduja¬ cym rozszerzenie naczyn, stosowanym w szeregu schorzen. Ze wzgledu na niepozadane dzialanie uboczne kwasu nikotynowego poszukiwano jego zwiazków oddajacych ten kwas powoli, a wiec po¬ wodujacych przedluzone dzialanie oraz mniej draz¬ niacych przewód pcikarmowy. Takimi pochodnymi sa np. szeroko wprowadzone do lecznictwa estry ni¬ kotynowe fruktozy. Zwiazki otrzymywane w sposób wedlug wynalazku dzieki koloidalnemu charaktero¬ wi uzytych wysokoczasteczkowych komponentów, rokuja dalsze zlagodzenie ujemnych efektów zwia¬ zanych z dzialaniem kwasu nikotynowego.Stwierdzono, ze estryfikacja dekstranu i karbo- 10 15 20 25 30 ksymetylodekstranu kwasem nikotynowym przebie¬ ga korzystnie i z wysoka wydajnoscia przez dziala¬ nie chlorkiem nikotynylu na dekstran lub karbo- ksymetylodekstran w srodowisku organicznego roz¬ puszczalnika bedacego równoczesnie akceptorem chlorowodoru takiego jak np. pirydyna lub dwu- metyloformamid, przy czym latwe jest wydzielenie otrzymanych estrów z mieszaniny poreakcyjnej.Wedlug wynalazku dekstran lub karboksymetylo- deikstran zawieszony w pirydynie lub w dwumetylo- formamidzie lub w innym rozpuszczalniku organicz¬ nym bedacym akceptorem chlorowodoru wprowa¬ dza sie w stanie bezwodnym do roztworu chlorowo¬ dorku chlorku nikotynylu lub do roztworu chlorku nikoitynylu w organicznym rozpuszczalniku zacho¬ wujac stosunek ilosciowy chlorku nikotynylu do podstawowej czasteczki anhydroglikozy od 1:1 do 3,5 :1. Podczas mieszania ogrzewa sie do tempera¬ tury 80—120° w ciagu Va — 3V2 godzin w zaleznosci od temperatury i intensywnosci mieszania. Po ostu¬ dzeniu produkt reakcji wydziela sie z masy poreak¬ cyjnej przez rozcienczenie woda i zobojetnienie, zwlaszcza wodnym roztworem amoniaku. Wydzie¬ lony produkt przemywa sie przez kilkakrotne za¬ wieszenie w wodzie i dekantacje, a nastepnie zawie¬ sza sie parokrotnie w metanolu, etanolu lub aceto¬ nie w celu dalszego przemycia oraz odwodnienia.Nastepnie osad suszy sie, ewentualnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie proszek o zabar- 5387253872 4 szono pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 50°. Otrzymano 12 g jasno cielistego proszku, o stopniu podstawienia 3 grupami nikotynylowymi ha czasteczke anhydroglikozy. 5 Przyklad II. Do kolby trój szyjnej zaopatrzo¬ nej w chlodnice zwrotna zabezpieczona rurka z CaCl2 i mieszadlo wprowadzono 14,1 g chlorowo¬ dorku chlorku nikotynylu i rozpuszczono w 15 ml suchej pirydyny w temperaturze 80°. Nastepnie 10 porcjami wprowadzono 11 g karboksymetylodeks- tranu o ciezarze czasteczkowym okolo 40 000 i o stopniu eteryfikacji 0 = 0,45, zaiwieszonego w 20 ml pirydyny. Ogrzewaino przy intensywnym mieszaniu w temperaturze wrzenia pirydyny w ciagu 3 godzin. i5 Syropowata mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 40°, wlano do 150 ml wody z dodat¬ kiem 8 ml 25% roztworu wodnego amoniaku. Otrzy¬ mano zawiesine o wartosci pH okolo 6,0. Po odsta¬ wieniu do sedymentacji, osadzony drobny osad od- 20 dzielono przez dekantacje roztworu,, dwukrotnie przemyto zawieszajac w wodzie i dekantujac, od¬ saczono i przemywano metanolem,, po odsaczeniu produkt zmieszano ze 100 ml 90% metanolu zakwa¬ szonego HC1, nastepnie zdekantowano, dwukrotnie przemyto 50% metanolem, odwodniono metanolem, odsaczono i suszono pod próznia w temperaturze do 50°. Otrzymano 10 g substancji o stopniu podstawie¬ nia 1.5 grup nikotyny Iowy eh na czasteczke anhy¬ droglikozy. 3 wieniu lekko kremowym nierozpuszczalny w wo¬ dzie, lecz peczniejacy.Nikotynyllof-karboksymetylodekstrany maja nieco wieksza zdolnosc pecznienia w wodzie oraz latwiej ulegaja hydrolizie, zwlaszcza w srodowisku alkalicz¬ nym, niz nikotynylodekstrany.Zdolnosc pecznienia i sklonnosc do hydrolizy jest uzalezniona oid ciezaru czasteczkowego uzytego po¬ lisacharydu i od stopnia estryfikacji. Dzieki temu istnieje mozliwosc dostosowania tych wlasciwosci produktu do wymagan klinicznych. Do reakcji od¬ powiedni jest dekstran o szerokim zakresie cieza¬ rów czasteczkowych korzystnie o ciezarze czastecz¬ kowym od 5000 — 100000 oraz karboksymetylo- dekstran o tym samym zakresie wielkosci czaste¬ czek i o stopniu podstawienia grupami karboksy- metylowyrai nie wyzszym niz 1, a najkorzystniej 0.3 — 0,6. Stopien ten dkresla stosunek ilosci grup karbdksymetylowych do ilosci podstawowych cza¬ steczek anhydroglukozy.Przyklad I. 21,8 g chlorowodorku chlorku ni¬ kotynylu umieszczano w kolbie trój szyjnej zaopa¬ trzonej w chlodnice zwrotna, zabezpieczona rurka OaCl2 od wilgoci otoczenia i mieszadlo. Dodano 15 ml suchej pirydyny i ogrzewano do temperatu¬ ry 80° az do rozpuszczenia sie osadu. Do otrzyma¬ nego roztworu wprowadzono porcjami 10 g dekstra¬ nu o ciezarze czasteczkowym 40 000, zawieszonego w 20 ml pirydyny i intensywnie mieszajac ogrzewa¬ no do okolo 120°. Mieszanie i ogrzewanie kontynuo¬ wano przez 50 minut. W tym czasie mieszanina reakcyjna stala sie jednolita kleista masa o zabar¬ wieniu wisniowym. Mieszanine ochlodzono przy mieszaniu do temperatury 50°, nastepnie zas wy¬ lano do 150 ml wody zalkalizowanej dodatkiem 5 ml 25% roztworu wodorotlenku amonowego, uzy¬ skujac wartosc pH zawiesiny w zakresie 6 — 7.Po odstaniu sie, plyin zdekantowano, a osad jeszcze dwukrotnie przemyto, zawieszajac w 150 ml por¬ cjach wody destylowanej, mieszajac, a nastepnie od¬ stawiajac do sedymentacji. Po ostatnim przemyciu osad saczono* przez lejek Buchnera, nie odsysajac wody calkowicie. Wilgotny, jasnobrunatny osad przeniesiono do zlewki i zadano 100 ml metanolu intensywnie mieszajac. Osad ulegajac odwodnieniu stal sie szklista masa, która zadana nowa porcja metanolu rozsypala sie na proszek. Po dekantacji osad przemyto metanolem i odsaczono. Produkt su- PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób wytwairzania estrów nikotynowych deks¬ tranu i karboksymetylodekstranu, znamienny tym, ze na rozdrobniony i zawieszony w rozpuszczalmiku organicznym bedacym akceptorem chlorowodoru dekstran lub karboksymetylodekstran, dziala sie podczas mieszania chlorkiem nikotynylu lub chlo¬ rowodorkiem chlorku nikotynylu w warunkach bez¬ wodnych w temperaturze 80 — 120° w ciagu V2 —

3. */2 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna chlo¬ dzi sie, zadaje woda i zobojetnia, a wytracony pro¬ dukt oczyszcza sie przez wymywanie woda i mie¬ szajacymi sie z woda organicznymi rozpuszczalni¬ kami, takimi jak metanol, etanol lub aceton, który¬ mi przeprowadza sie równiez odwodnienie pro¬ duktu. 5387! 15 35 40 45 Kart. D/680-8-67, 310 PL