PL53809B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 25.X.1967 53809 KI. 12 p, 1/20 MKP C 07 d UKD a Wlasciciel patentu: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania 1, 2, 3, 6, 7, 11 b-szesciowodoro- -4 H-pirazyno-(2,l-a) izochinolin Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1,2,3,6, 7,1 lb-szesciowodóro-4H-pirazyno- [2,1-a]-izochinolin o wzorze 1, w którym R oznacza alkil lub alkanoil o 1—7 atomach wegla, aralkil o 7 lub 8 atomach wegla, fenyl lub benzoil, przy czym kazda z tych reszt moze byc podstawiona jednym lub kilkoma atomami lub grupami F, Cl, Br, OH, NH2, alko- ksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, grupa alkiloaminowa, alkanoiloksylowa albo grupa alki- lokarboksyamidynowa o 1—7 atomach wegla, cyk¬ liczna lub niecykliczna grupa dwualkiloaminowa o 2—12 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla, fenylowa, ewentualnie podstawiona grupa benzoiloksylowa o 7—10 atomach wegla lacznie, grupa guanidynowa, aminokarbonylowa, metylo- lub etylomerkapto-. Poza tym R moze oznaczac wodór, alkeny!, lub alkinyl o 2—4 ato¬ mach C, cykloalkil o 5—6 atomach C, cynamoil, pi- kolinoil, nikotynoil, izonikotynoil, pirazynoil, ami- nokarbonyl, metylo- albo fenyloaminokarbonyl a-iminoalkil o 1—6 atomach C albo guanyl.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami i czwartorzedowe sole amo¬ niowe.Nowe zwiazki o wzorze 1 posiadaja bardzo war¬ tosciowe wlasciwosci farmakologiczne, dzialaja na przyklad poglebiajaco na narkoze, usmierzajaco i/albo uspokajajaco i neuroleptycznie. Przy niektó¬ rych zwiazkach zaobserwowano efekty sympaty- kolityczne i obnizajace cisnienie krwi, przy innych 2 przeciwnie, sympatykotoniczne i podwyzszajace cisnienie krwi.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie na drodze jedno- lub dwustopniowej reakcji 5 zwiazku o wzorze 2, w którym R ma podane po¬ wyzej znaczenie, z pochodna l,2-dwu-X-etanu,, w której X oznacza Cl, Br, J, OH, -O-, -O-CO-O-, lub -O-SO-O, albo ze zdolna do reakcji pochodna kwasu szczawiowego, glikolowego, glioksylowego, 10 kwasu chloro-, bromo-, lub jodooctowego, aldehy¬ du glikolowego, glioksalu, aldehydu chloro- bro¬ mo-, lub jodooctowego, po czym ewentualnie reszte R przeprowadza sie w inna reszte R przez traktowanie srodkami alkilujacymi, acylujacymi, 15 amidujacymi lub zmydlajacymi, albo ewentualnie zwiazki o wzorze 1, przez traktowanie kwasem przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami, albo przez traktowanie srod¬ kami alkilujacymi przeprowadza sie w fizjologicz- 20 nie tolerowane czwartorzedowe sole amoniowe.Korzystnie wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, jesli pochodna l,2-dwu-X-etanu, w której X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie jedno- lub dwustopniowej reakcji z 1-aminometylo-l ,2,3,4- 25 czterowodoroizochinolina o wzorze 3 i otrzymany zwiazek ewentualnie alkiluje lub amiduje w po¬ zycji 2v Produkt wyjsciowy l-aminometylo-lA3,4-cztero- wodoro-izochinoline o wzorze 3, jak równiez od- 30 powiednia l-acylo-amidometylo-l,2,3,4-czterowodo-53 809 3 4 ro-izochinoline mozna otrzymac w znany sposób wedlug Journal of the American Chemical — So- ciety, tom 71, strona 3405 (1949). Pozostale zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac w znany sposób ze zwiazków o wzorze 3 lub ze zwiazków 1-acyloamidometylowych. Na przyklad 1-alkilo- lub 1-aralkiloaminometylo-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoline otrzymuje sie przez redukcje zwiazku 1-acyloamidometylowego za pomoca wodorku lito- wo-glinowego. lako pochodne l,2-dwu-X-etanu w sposobie we¬ dlug wynalazku stosuje sie 1,2-dwubromoetan, 1,2-dwuchloroetan, 1,2-dwujodoetan,, l-chloro-2-bro- moetan, l-chloro-2-jodoetan, l-bromo-2-jodoetan, glikol etylenowy, 2-chloroetanol, 2-bromo-etanol, 2-jodoetanol, tlenek etylenu, weglan etylenu, siar¬ czyn etylenu.Reakcja tych zwiazków ze zwiazkiem o wzorze 3 nastepuje w sposób znany dla alkilowania azotu.Jesli stosuje sie zwiazki chlorowcowe, to najlepiej jest prowadzic reakcje zachowujac stosunek rów¬ nowaznikowy substancji reagujacych w obecnosci zasady jak wodorotlenku sodu lub potasu. Reakcje mozna prowadzic bez rozpuszczalników lub w obec¬ nosci rozpuszczalników takich jak metanol, etanol, benzen,, acetonitryl lub woda.Reakcja przebiega przewaznie podczas ogrzewa¬ nia zwlaszcza do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika i jest zakonczona po uplywie 10 minut do 5 godzin. Reakcje zwiazku o wzorze 2 z glikolem etylenowym mozna prowadzic w obec¬ nosci niklu Raney'a, korzystnie przy wyzszych cisnieniach (do 200 atm) i temperaturach (do 300°C).Wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 ze zwiazku o wzorze 2, a zwlaszcza ze zwiazku o wzorze 3 mozna prowadzic w sposób wielostopniowy. Mozna takze zwiazek o wzorze 3 poddac reakcji z pochod¬ na l,2-dwu-X-etanu, która posiada wyzszy stopien utlenienia, anizeli zadany zwiazek o wzorze 1 i prowadzic reakcje w warunkach redukujacych albo redukowac po syntezie.Mozna na przyklad wyzej opisana reakcje pro¬ wadzic z kwasem szczawiowym albo z jego nada¬ jaca sie do reakcji pochodna, zwlaszcza mozna sto¬ sowac nizsze estry alkilowe kwasu szczawiowego, jak ester dwumetylowy albo ester dwuetylowy kwasu szczawiowego, chlorek oksalilu lub bromek oksalilu, halogenki pólestrów kwasu szczawiowe¬ go jak chlorek estru monometylowego kwasu szcza¬ wiowego albo chlorek estru monoetylowego kwa¬ su szczawiowego, dwucyjan, kwas chlorooctowy, kwas bromooctowy lub kwas jodooctowy i ich po¬ chodna jak chlorek chloroacetylu, bromek bromo- acetylu, estry alkilowe kwasu chlorooctowego, bro- mooctowego lub jednooctowego jak ester metylowy kwasu chlorooctowego albo ester etylowy kwasu chlorooctowego,, ester metylowy kwasu bromoocto- wego lub ester etylowy kwasu bromooctowego, chloro- lub bromoacetonitryl; kwas glikolowy, kwas glioksalowy i ich funkcyjne pochodne, alde¬ hyd chlorooctowy, aldehyd bromooctowy lub alde¬ hyd jodooctowy, aldehyd glikolowy albo glioksal i ich funkcyjne pochodne jak acetal dwuetylowy aldehydu chlorooctowego, acetal dwumetylowy al¬ dehydu bromooctowego albo acetal czteroalkilowy glioksalu. Reakcje z powyzszymi zwiazkami pro¬ wadzi sie w warunkach poprzednio omówionych, przy czym zaleznie od aktywnosci reakcyjnej po- 5 stepuje sie róznie w zaleznosci od grup funkcyj¬ nych znajdujacych sie w pochodnych etanu.Na przyklad reakcja ze sklonnym do reakcji chlorkiem oksalilu, przebiega w stosunkowo lagod¬ niejszych warunkach na zimno, podczas gdy re¬ akcja z estrem kwasu szczawiowego rozpoczyna sie samorzutnie w temperaturze otoczenia, ale dopro¬ wadzana jest do konca na goraco. Jako rozpusz¬ czalniki w gre wchodza wyzej wymienione.Redukcja otrzymanego produktu posredniego za¬ leznie od budowy tego produktu, nastepuje w róz¬ ny sposób. Znajdujace sie w produktach posred¬ nich grupy karbonylowe daja sie na przyklad do¬ brze redukowac do grup metylenowych za pomoca kompleksowych wodorków, jak wodorek litogli- nowy.Produkt posredni rozpuszcza sie w eterze, czte- rowodorofuranie lub dioksanie i ogrzewa sie w ciagu 1—8 godzin do wrzenia w obecnosci wodor¬ ku. Dalsza przeróbka nastepuje po uprzednim roz¬ lozeniu nadmiaru wodorku w znany sposób.Mozna równiez otrzymany produkt posredni uwodorniac katalitycznie. Stosuje sie przy tym ka¬ talizatory w postaci chlorku miedziawo-chroma- wego i prowadzi reakcje w wyzszych temperatu¬ rach (do 400°C) i cisnieniach (do 300 atm), przy czym jako rozpuszczalniki moga byc stosowane obojetne organiczne rozpuszczalniki, najkorzystniej nizsze alkohole.Przy reakcji prowadzonej kilkustopniowo mozna korzystnie blokowac pewne funkcyjne grupy resz¬ tami zabezpieczajacymi, które pózniej z powrotem sie odlacza. Mozna na przyklad 1-acyloamidome- tylo-l„2,3,4-czterowodoroizochinoline, zwlaszcza po¬ chodna benzamidowa, poddac reakcji z tlenkiem etylenu, przy czym otrzymuje sie 1-acyloamidome- tylo-2-(2'-hydroksyetylo) - 1,2,3,4 - czterowodoroizo- chinoline. Grupe acylowa odszczepia sie np. przez ogrzewanie z wodnym roztworem kwasu mineral¬ nego. Nastepnie grupe hydroksylowa przez reakcje np. z chlorkiem tionylu zastepuje sie atomem chlo¬ ru lub bromu i w koncu otrzymana 1-aminometylo- 2-(2'-chlorowcoetylo) - 1,2,3,4-czterowodoroizochino- line za pomoca organicznej lub nieorganicznej za¬ sady, przy jednoczesnym odszczepieniu chlorowco¬ wodoru, przeprowadza sie w pozadany zwiazek o wzorze 1.W otrzymanej w ten sposób 1,2,3,6,7,1 lb-szescio- wodoro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinolinie o wzorze 1„ mozna reszte R metoda jednej lub kilkostopnio- wej reakcji zamienic w inna reszte R. Zwlaszcza w l,2,3,6,7,llb-szesciowodoro-4H-pirazyno-[2,l-a]- izochinolinie o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, mozna atom wodoru drugorzedowej grupy aminowej przeprowadzic w inna reszte R przez alkilowanie, acylowanie lub amidowanie albo rów¬ nowaznymi metodami, na przyklad guanidynowa- nie.Podstawnik R jako rodnik alkilowy moze na przyklad oznaczac metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, II-rzed. butyl,, III-rzed. butyl, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6053 809 5 n-amyl, izoamyl, n-heksyl, izoheksyl, n-heptyl. Ja¬ ko rodnik alkanoilowy R moze oznaczac formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, trójmetylo- acetyl, waleryl, izowaleryl, kaproil, izokaproil, enantoil. Jako aralkil R moze oznaczac benzyl, 1- lub 2- fenyloetyl. Jako rodnik alkanylowy wzgled¬ nie alkinylowy R moze oznaczac winyl, allil, pro- pen-(l)-yl, butenyl, etynyl, propargil, butynyl. Ja¬ ko rodnik cykloalkilowy R oznaczac moze cyklo- propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, albo cykloheksyl.Jako reszty a-iminoalkilowe nalezy wymienic imi- nometyl, a-iminoetyl.Jako reszty alkoksylowe nalezy wymienic grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopro- poksylowa, butoksylowa, izobutoksylowa, amylo- ksylowa, izoamyloksylowa. Jako reszty alkenylo- hydroksylowe wymienic mozna grupe winylohydro- ksylowa i allilohydroksylowa, jako reszty alkiny- lohydroksylowe grupe etynylohydroksylowa i pro- pargilohydroksylowa. Jako reszty alkiloaminowe wymienia sie grupe metyloaminowa, etyloamino- wa, propyloaminowa, izopropyloaminowa, butylo- aminowa, izobutyloaminowa, amyloaminowa, heksyloaminowa. Jako grupy dwualkiloaminowe wymienic mozna przede wszystkim grupe dwume- tylo-„ metyloetylo-, dwuetylo-, dwupropylo-, dwu- butyloaminowa, dalej grupe pirolidynowa, pipery- dynowa, morfolinowa, N-metylopiperazynowa. Ja¬ ko grupy alkanoiloksylowe R oznaczac moze grupe formyloksylowa, acetoksylowa, propionyloksylowa, butyryloksylowa, izobutyryloksylowa, trójmetylo- acetoksylowa, waleryloheksylowa, izowaleryloksy- lowa, izobutyryloksylowa, trójmetyloacetoksylowa, waleryloksylowa, izowaleryloksylowa, kaproiloksy- lowa, izokaproliloksylowa, enantoiloksylowa.Jako reszty alkilokarboksyamidynowe (alkil- C(=NH)-NH-) nalezy wymienic te, które odpowia¬ daja wyzej wymienionym grupom alkanoiloksylo- wym, szczególnie jednak grupe acetoamidynowa.Grupy benzoiloksylowe moga byc podstawione zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami metoksylo- wymi.R moze ponadto oznaczac na przyklad: rodnik chjorowcoalkilowy jak 2-chloroetylowy, chlorow- cofenylowy, jak fluoro-, chloro- albo bromofeny- lowy, hydroksyalkilowy, jak dwuhydroksyetylowy, alkoksyalkilowy, jak 2-metoksyetylowy, 2-metylo- merkaptoetylowy, 2-etylomerkaptoetylowy, amino- alkilowy jak 2-aminoetylowy, 3-aminopropylowy, 2-metyloaminoetylowy, 2-dwumetyloaminoetylowy, 2-dwuetyloaminoetylowy, 2-metyloetyloaminoetylo- wy, 2-pirolidyncetylowy, 2-piperydynoetylowy, 2-morfolinoetylowy, 2-(4'-metylopiperazyno)-etylo- wy, 3-dwumetyloaminopropylowy, 3-dwuetyloami- nopropylowy, 3-(4'-metylopiperazyno)-propylowy, karbometoksylowy, karboetoksylowy, aminokarbo- nylometylowy, acyloksyalkilowy, jak 2-acetoksy- etylowy, 2-enantohydroksyetylowy, 2-benzoiloksy- etylowy, 2-(3',4'-dwumetoksybenzoiloksy)-etylowy, 2-acetoamidynoetylowy, 2-2-guanidynoetylowy, chlorowcoacylowy jak mono-, dwu- lub trójfluoro- acetylowy, mono-, dwu- lub trójchloroacetylowy, mono-, dwu- trójalkoksybenzoilowy jak 3',3'-dwu- metoksybenzoilowy lub 3\4',5'-trójmetylobenzoilo- wy. 6 Do wprowadzenia reszty R stosuje sie na przy¬ klad odpowiednie halogenki alkilu, aralkilu lub acylu albo równiez wolne alkohole lub kwasy kar¬ boksylowe lub ich nadajace sie do reakcji pochod- 5 ne, na przyklad bezwodniki kwasów. W celu wpro¬ wadzenia grup aminokarbonylowych reakcje pro¬ wadzi sie z solami kwasu cyjanowego, dla wpro¬ wadzenia podstawionych grup aminokarbonylo¬ wych reakcje prowadzi sie z metylo- lub fenyloizo- 10 cyjanianem, otrzymujac w ten sposób podstawione moczniki.Jezeli zwiazek o wzorze 1„ w którym R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z nitrylami, to powstaja amidyny czyli zwiazki o wzorze 1, w któ- 15 rym R oznacza grupe a-iminoalkilowa podczas re¬ akcji z cyjanamidem, guanidyna lub sola guanidy¬ ny, powstaja podstawione guanidyny, czyli zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe guanylowa.Wszystkie te reakcje mozna prowadzic metoda- 20 mi znanymi dla N-alkilowania, N-acylowania, wy¬ twarzania amidyn i guanidyn np. wedlug sposobów opisanych przez Houben-Weyra w dziele „Metho- den der organischen Chemie", 4 naklad, tom VIII, strona 180—190 (1958), tom XI/1, strona 24—270 25 i 648—664 (1957); tom XI/2 strona 3—69 (1958), na¬ klad Georg Thieme,, Stuttgart lub innymi znany¬ mi sposobami.Mozna równiez pózniej przeprowadzac funkcjo¬ nalne zmiany w grupie R. Mozna np. zwiazek 30 o wzorze 1 w którym R oznacza atom wodoru, pod¬ dac najpierw reakcji z chlorowcoalkoholem jak z 2-chloroetanolem, przy czym powstaje odpowiedr ni zwiazek B-hydroksyetylowy, a nastepnie wolne grupy hydroksylowe tego zwiazku zestryfikowac w 35 znany sposób. Mozna równiez zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, poddac naj¬ pierw reakcji z chloroacetamidem albo z chloro- acetonitrylem i nastepnie zredukowac grupe ami¬ dowa lub nitrylowa do pierwszorzedowej grupy 40 aminowej. Otrzymane w ten sposób grupy amino¬ we mozna przez alkilowanie lub reakcje z nitryla¬ mi, wzglednie cyjanamidem przeprowadzic dalej w amidyny, wzglednie guanidyny.Dalej mozna, nadajace sie do zmydlenia grupy R 45 przede wszystkim grupe alkanoilowa lub benzoilo- wa, odszczepic przez zmydlenie, zwlaszcza przez ogrzewanie z kwasami jak kwas solny, albo silny¬ mi zasadami jak wodorotlenek sodowy lub potaso¬ wy. Jako rozpuszczalniki stosuje sie przede wszyst- 50 kim wode, nizsze alkohole jak metanol lub etanol albo mieszanine wody i nizszych alkoholi.W przypadku powstawania racematów mozna je rozlozyc na optyczne antypody, w znany sposób np. wedlug Houben-Weyra tom 4/2, strony 513— 55 519.Na koniec otrzymany wedlug wynalazku zwia¬ zek o wzorze 1 mozna przez traktowanie kwasami przeprowadzic w sól addycyjna, fizjologicznie tole¬ rowana. Do wytwarzania soli stosuje sie kwasy 60 organiczne lub nieorganiczne na przyklad alifa¬ tyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne albo heterocykliczne jedno lub wielozasadowe.Przykladowo wymienia sie kwasy mineralne jak kwas solny, bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas 65 azotowy, lub kwas ortofosforowy, albo kwasy orga-53809 niczne jak kwas octowy, kwas propionowy, 1-as- korbinowy, bursztynowy, cytrynowy, glikonowy, mlekowy, metanosulfonowy, kwas fi-hydroksyeta- nosulfonowy, maleinowy, kwas fumarowy,, kwas winowy, kwas jablkowy, kwas benzoesowy, kwas 5 salicylowy, kwas naftalenodwusulfonowy, kwas pi- walinowy, kwas etanodwusulfonowy, kwas p-to- luenosulfonowy. Z soli addycyjnej zwiazki o wzo¬ rze 1 z kwasami mozna przez dzialanie zasada wydzielic amine w stanie wolnym. 10 Przez traktowanie srodkami alkilujacymi jak jodek metylu, siarczan dwumetylu, bromek etylu albo jodek etylu mozna zwiazki o wzorze 1 prze¬ prowadzic w fizjologicznie tolerowane czwartorze¬ dowe soleamoniowe. 15 Sposobem wedlug wynalazku korzystnie otrzy¬ muje sie zwiazki o wzorze 4, w który R' oznacza wodór, grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o 1—3 atomach wegla, grupe aminokarbonylome- tylowa, grupe benzoilowa, albo pirazynoilowa 20 ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma ato¬ mami lub grupami F, Cl, Br, OH, NH2, alkoksylo- wa, alkiloaminowa, alkanoiloksylowa albo alkilo- karboksyamidynowa o 1—7 atomach wegla albo ewentualnie cykliczna grupe dwualkiloaminowa 25 o 2—12 atomach wegla.Nowe zwiazki w mieszaninie ze zwyklymi nos¬ nikami lekarstw mozna stosowac w medycynie i weterynarii. Jako nosniki substancji leczniczych stosuje sie substancje organiczne i nieorganiczne, które nadaja sie do stosowania pozajelitowego i dojelitowego i które z nowymi zwiazkami nie wchodza w reakcje, jak na przyklad woda, oleje roslinne, glikole polietylenowe, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezowy, talk, cholesteryna itd. Do stosowania pozajelitowego slu¬ za przede wszystkim roztwory, zwlaszcza roztwory olejowe lub wodne, jak równiez zawiesiny lub emulsje do stosowania dojelitowego, tabletki lub drazetki. Wszystkie te postacie lekarstw moga byc sterylizowane lub zadane substancjami pomocni¬ czymi, jak srodki konserwujaca, stabilizujace, zwil¬ zajace lub solami do wplywania na cisnienie osmo- tyczne lub substancjami buforowymi. Dozowanie nowych zwiazków nastepuje w granicach 0,1— 45 100 mg.Przyklad I. 214 g estru dwuetylowego kwa¬ su szczawiowego zadaje sie roztworem 238 g 1-ami- nometylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny w 200 ml 50 alkoholu i gotuje 7 godzin. Po ostygnieciu wy¬ dzielone krysztaly 1,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H- pirazyno-[2,l-a]-izochinolino-3,4-dionu, odsacza sie i przemywa acetonem. Wydajnosc: 240 g; tempera¬ tura topnienia 220°C. 55 55 g wodorku litowo-glinowego rozpuszcza sie w 650 ml absolutnego czterowodorofuranu i zadaje kroplami zawiesiny skladajacej sie ze 120 g 1,2,3,6, 7,llb-szesciowodoro-4H-pirazyno-[2,l-a] - izochino- lino-3,4-dionu w 300 ml absolutnego czterowodoro- eo furanu. Po 7 godzinach gotowania roztwór poreak¬ cyjny rozklada sie przez dodanie wody i przerabia dalej. Otrzymana 1,2,3,6,7,11b-szesciowodoro-4H- pirazyne-[2,l-a]-izochinoline oddestylowuje sie pod próznia. Temperatura wrzenia 98—100°C/0,01 mm 65 35 40 Hg. Wydajnosc: 86 g, temperatura topnienia 46— 48°C.Ta zasada w alkoholowym roztworze eterowego roztworu kwasu solnego daje dwuchlorowodorek.Temperatura topnienia 320°C. 16,2 g l-aminometylo-lA3,4-czterowodoro-izo- chinoliny i 18,7 g dwubromku etylenu po dodaniu 13,8 g weglanu potasowego gotuje sie 4 godziny w n-butanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika po¬ zostalosc traktuje sie woda, zadaje lugiem sodo¬ wym i wytrzasa z chloroformem. Roztwór chloro¬ formowy suszy sie i odparowuje i pozostalosc od¬ destylowuje w temperaturze 98—108°C/0,01 mmHg.Wydajnosc wynosi 7,5 g. Produkt jest identyczny ze zwiazkiem powyzej opisanym* 32,4 g l-aminometylo-l,2,3,4-czterowodoroizochi- noliny i 12,4 g glikolu etylenowego z 8,0 g niklu Raney'a pod cisnieniem 4 atm wodoru ogrzewa sie w autoklawie w ciagu 6 godzin w temperaturze 200°C. Katalizator odsacza sie i przemywa alko¬ holem. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc od¬ destylowuje w temperaturze 98—108°C/0,01 mmHg.Wydajnosc otrzymanej I,2,3„6,7,llb-szesciowodoro- -4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny wynosi 5,0 g.Przyklad II. 36 g 1,2,3,6,7,1 lb-szesciowodo- ro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny z 18 ml 35 procentowego formaldehydu i 13,5 g kwasu mrów¬ kowego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w tempera¬ turze 100°C. Nastepnie roztwór poreakcyjny studzi sie zadaje lugiem sodowym i ekstrahuje sie ben¬ zenem. Po wysuszeniu i odparowaniu benzenowe¬ go roztworu otrzymana 2-metylo-l,2,3,6,7,1lb-sze- sciowodoro - 4H-pirazyno-[2,l-a] - izochinoline od¬ destylowuje sie. Temperatura wrzenia 90°C/0,005 mm Hg. Wydajnosc: 33 g. Temperatura topnienia dwuchlorowodorku 293°C. Temperatura topnienia bis-metylojodku 250—252°C.Przyklad III. 8,6 g l,2,3,6,7,llb-szesciowodo- ro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny, 2,2 g tlenku etylenu, 30 ml benzenu i 0,4 ml wody wytrzasa sie w zatopionej rurze w ciagu 24 godzin w tempera¬ turze 100°C. Produkt rozpuszcza sie w alkoholu i wytraca w postaci chlorowodorku za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego. Po przekrysta- lizowaniu z metabolu otrzymany dwuchlorowodo¬ rek 2-(/?-hydroksyetylo)-l,2,3,6,7„llb-szesciowodo- ro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny topi sie w tem¬ peraturze 240—241 °C. Wydajnosc: 10,2 g.Dwuchlorowodorek estru -3,4,5-trójmetoksylowe- go kwasu benzoesowego, o temperaturze topnienia 215°C. Dwuchlorowodorek kwasu weratrurnowego o temperaturze topnienia 268—270°C.Przyklad IV. 17 g 1,2,3,6,7,1 lb-szesciowodo- ro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny rozpuszcza sie w 60 ml pirydyny i zadaje 11 g bezwodnika octo¬ wego. Roztwór poreakcyjny pozostaje w spokoju przez noc i nastepnie odparowuje. Pozostalosc eks¬ trahuje sie benzenem, roztwór benzenowy przemy¬ wa sie roztworem wody, suszy i odparowuje.Otrzymany chlorowodorek 2-acetylo-l,2,3,6,7,1 lb- -szesciowodoro-4H-pirazyno - [2,1-a] - izochinoliny wykrystalizowuje sie z alkoholu, temperatura top¬ nienia 280°C. Wydajnosc 21 g.Przyklad V. 13 g 2-acetylo-l,2,3,6,7,1lb-sze- sciowodoro-4H-pirazyno-[2,l-c]-izochinoliny roz-9 53 809 10 puszcza sie w 50 ml absolutnego eteru i w czasie mieszania wkrapla sie do 13 g wodorku litowo- -glinowego w 150 ml eteru. Po 6 godzinach goto¬ wania zadaje sie woda i dalej przerabia. Dwu- chlorowodorek 2-etylo-l,2,3,6,7,1lb-szesciowodoro- -4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoliny topi sie w tem¬ peraturze Z88—290°C. Wydajnosc: 14 g.W podobny sposób z 2-aminokarbonylo-metylo- -l,2,3,6,7,llb-szesciGwodoro-4H - pirazyno - [2,1-a]- -izochinoliny (wytworzonej wedlug przykladu XIII otrzymuje sie 2-(/?-aminoetylo)-l„2,3,6,7,llb-szescio- wodoro-4H-pirazyrio-[2,l-a]-izochinoline (trójchlo- Towodorek, temperatura topnienia 247—249°C) i z r,2,3,6,7,llb-szesciowodoro - 2-[3'-(4"-metylopipera- zyno) - l',3' - dwuoksopropylo] - 4H-piperazyno-[2, l-a]-izochinoliny (wedlug przykladu VIII) otrzy¬ muje sie l,2,3,6,7,llb-szesciowodoro-2-3'-(4"-mety- lopiperazyno)-propylo-4H-pirazyno - [2,1-a] - izo- chinoline. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 283—285°C.Przyklad VI. 12,3 g l,2,3,6,7,llb-szesciowo- tioro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny rozpuszcza sie w 75 ml chloroformu i zadaje 18,6 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu. Po lU godzinnym goto¬ waniu dodaje sie 10 ml trójetyloaminy. Roztwór gotuje sie 2 godziny, odparowuje, zadaje lugiem sodowym i wytrzasa z chloroformem. Chlorowodo¬ rek 2-(3',4',5' - trójmetoksybenzoilo) - l,2,3,6,7,llb- szesciowodoro - 4H - pirazyno-[2,1-a] - izochinoliny przekrystalizowuje sie z metanolu. Temperatura topnienia 242—244°C. Wydajnosc 17 g.Analogicznie z chlorku 3,4-dwumetoksybenzoilu wytwarza sie 2-(3'„4'-dwumetoksybenzoilo)-l,2,3,6, 7,llb-szesciowodoro-4H-pirazyno - [2,l-a]-izochino- line. Temperatura topnienia 168—170°C. Tempera¬ tura topnienia chlorowodorku 248—250°C. Tempe¬ ratura topnienia metylojodku 257°C.Przyklad VII. 9,4 g 1,2,3,6,7,1lb-szesciowo- doro-4H-pirazyno - [2,1-a] - izochinoliny i 6,2 g kwasu piperazyno-karboksylowego rozpuszcza sie w 75 ml pirydyny i zadaje 6,8 g trójchlorku fosfo¬ ru i ogrzewa 2 godziny w temperaturze 100°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc zadaje sie lugiem sodowym i wytrzasa z benzenem. Otrzy¬ many chlorowodorek 2-pirazynoilo-l,2,3,6,7,1lb- -szesciowodoro-4H-pirazyno - K,l-a] - izochinoliny krystalizuje i topi sie w temperaturze 238—240°C.Wydajnosc: 10,2 g. Analogicznie z kwasem cyna¬ monowym wytwarza sie chlorowodorek 2-cynamo- ilo-1,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H-pirazyno - [2,1-a]- izochinoliny o temperaturze topnienia 262°C.Przyklad VIII. 9,4 g l,2,3,6,7,llb-szesciowo- doro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoliny miesza sie z 7,2 estru metylowego kwasu dwuchlorooctowego, pozostawia w spokoju przez noc i ogrzewa w cia¬ gu 2 godzin w godzin w temperaturze 100°C. Po odparowaniu nadmiaru estru wypada z roztworu chlorowodorek 2-chloroacetylo-l„2,3,6,7,llb-szescio- wodoro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoliny. Wydaj¬ nosc 8,5 g. Temperatura topnienia 250°C. Wolna za¬ sada topi sie w temperaturze 126—128°C.Analogicznie z estru etylowego kwasu 3-(4'-me- tylopiperazyno)-3-ketopropionowegb (wytworzone¬ go z 1-metylopiperazyny i estru dwuetylowego kwasu malonowego) otrzymuje sie 1,2,3,6,7,1 Ib- szesciowodoro-2 - [3M4/'-metylopiperazyno) - l',3'- dwuketopropylo]-4H-pirazyno - [2,1-a] - izochino¬ line. a Przyklad IX. 18,8 g 1,2,8,6j7,llb-szesciowo¬ dóro-4H-pirazyno - [2,1-a] - izochinoliny i 6,15 g bromku n-propylu pozostawia sie w spokoju w temperaturze pokojowej na 2 dni, nastepnie ogrze¬ wa w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin i stu¬ dzi. Wytracone krysztaly przemywa sie wielokrot¬ nie benzenem, roztwory benzenowe laczy i odpa¬ rowuje. Destylacja pozostalosci daje 8,0 g 2-ri-pro- pylo - 1,2,3,6,7,1Ib - szesciowodoro-4H-pirazyno - [2, 1-a]-izochinoliny o temperaturze wrzenia 118-— 119°C/0,005 mm Hg. Temperatura topnienia dwu- chlorowodorku 267°C.Taki sam zwiazek powstaje równiez przy uwo¬ dornianiu w wodnym roztworze alkoholu (1:1) 2-propargilo - 1,2,3,6,7,1Ib - szesciowodoro-pirazy- no- [2,1 -a]-izochinoliny (otrzymanej wedlug przy¬ kladu X) w obecnosci 5 procentowego palladu osa¬ dzonego na weglu.Przyklad X. 7,3 g 1,2,3,6,7,1 lb-szesciowodo- ro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoliny w 100 ml ben¬ zenu gotuje sie w ciagu 6 godzin z 4,6 g bromku allilu i 5,7 g weglanu potasowego. Nastepnie do¬ daje sie wody, warstwe benzenowa oddziela sie i odparowuje. 2-allilo - 1,2,3,6,7,1Ib - szesciowodoro - 4H-pira- zyno-[2,l-a]-izochinolina krystalizuje w postaci dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 253— 255°C. Wydajnosc: 7,1 g.Analogicznie otrzymuje sie: z bromku propargilu dwuchlorowodorek 2-propargilo - 1,2,3,6,7,1lb-sze- sciowodoro - 4H - pirazyno - [2,1-a] - izochinoliny, temperatura topnienia 244°C, z bromku izopropylu dwuchlorowodorek 2-izopropylo-l,2,3,6,7,1lb-sze- sciowodoro - 4H - pirazyno - [2,1-a] - izochinoliny, temperatura topnienia 276—278°C; z bromku /?-me- tylomerkaptoetylu 2-(/?-metylomerkaptoetylo)-lA 3,6,7,llb-szesciowodoro-4H-pirazyno - [2,1-a]-izo- chinoline, temperatura topnienia dwuchlorowodor¬ ku 248—250°C; z chlorku 3-dwuetyloaminopropylu 2-(3'-dwuetyloaminopropylo) - 1,2,3,6,7,1lb-szescio- wodóro-4H-pirazyno- [2,1-a]-izochinoline, tempera¬ tura topnienia trójchlorowodorku 266°C; z chloro- acetoamidu 2-aminokarbonylometylo-l,2,3A7,llb- szescioamido-4H - pirazyno - [2,1-a] - izochinoline o temperaturze topnienia 156—158°C, dwuchloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 275°C; z brom¬ ku 2-(3',4/-dwumetoksyfenylo) - etylu 2 - (/7-3',4'- dwumetoksyfenyloetylo) - l,2,3,6,7,llb - szesciowo- doro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoline o temperatu¬ rze topnienia 93°C.Z bromku 2-dwumetyloaminoetylu powstaje 2- (2'-dwumetyloaminoetylo) - l,2,3,6„7,llb - szescio- wodoro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinolina. Tempe¬ ratura topnienia trójchlorowodorku 260—262°C.Zwiazek ten powstaje równiez przez reakcje 2-(/ff-aminoetylo) - l,2,3,6j7,llb-szesciowodoro-4H- pirazyno-[2,1-a] - izochinoliny z formaldehydem i kwasem mrówkowym.Przyklad XI. 10,4 g chlorowodorku 1,2,3,6,7, llb-szesciowodoro-4H-pirazyno - [2,l-a]-izochinoli- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6053 809 li 12 30 ny wytrzasa sie w rurze zatopionej w 75 ml alko¬ holu z 2,8 g cyjanamidu w ciagu 28 godzin w tem¬ peraturze 125°C. Przy ochlodzeniu krystalizuje 9,5 g 2-guanylo-l,2,3,6,7,llb-szesciowodoro-4H-pira- zyno-[2,l-a]-izochinoliny w postaci dwuchlorowo- 5 dorku. Przekrystalizowuje sie go z metanolu. Tem¬ peratura topnienia 283—285°C.Analogicznie z 2-aminoetylo-l,2,3,6^7,1lb-szescio- wodoro-4H-pirazyno- [2,1-a]-izochinoliny powstaje trójchlorowodorek 2-^-guanidynoetylo-l,2,3,6,7,1Ib- 10 szesciowodoro-4H-pirazyno - [2,1-a] - izochinoliny.Temperatura topnienia 267°C.Przyklad XII. 14,1 g 1,2,3,6,7,1 lb-szesciowo- doro-4H-pirazyno- R,l-a]-izochinoliny rozpuszcza sie w 60 ml benzenu i zadaje 9,0 g izocyjanianu 15 fenylu. Po zakonczeniu reakcji ogrzewa sie krót¬ ko do wrzenia i odsacza. Otrzymana 2-N-fenylo- aminokarbonylo - 1,2,3,6,7,1 Ib - szesciowodoru - 4H- pirazyno-[2,1-a]-izochinoline przemywa sie aceto¬ nem i otrzymuje sie w stanie czystym. Tempera- 20 tura topnienia 207°C. Wydajnosc wynosi 21 g.Przyklad XIII. 14,4 g l,2,3,6,7,llb-szescio- wodoro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny rozpusz¬ cza sie w 5 procentowym kwasie solnym i zadaje nadmiarem cyjanianu potasowego. Poczatkowo wy¬ dziela sie olej, który w krótkim czasie krystalizu¬ je. Otrzymana 2-aminokarbonylo-l ,2,3,6,7,1 lb-sze- sciowodoro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoline odsa¬ cza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z metanolu. Temperatura topnienia 200°C. Wydaj¬ nosc: 10 g. Temperatura topnienia chlorowodorku 228°C.Przyklad XIV. 9,4 g l,2,3,6,7,llb-szesciowo- doro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny rozpuszcza 35 sie w 8,2 g acetonitrylu i ostroznie zadaje sie 13,3 g chlorku glinu. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie jeszcze raz 8,2 g acetonitrylu i ogrzewa do tempe¬ ratury 170°C. Przy tym nadmiar acetonitrylu od¬ parowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcien- 40 czonym kwasie solnym, alkalizuje i wytrzasa z ben¬ zenem. Benzen odparowuje sie i z roztworu wypa¬ da 2-(l'-imidoetylo)-l,2,3,6,7,llb-szesciowodoro-4H- pirazyno-[2,l-a]-izochinolina w postaci dwuchloro- wodorku. Temperatura topnienia 239—241°C. Wy- 45 dajnosc: 11,5 g.Analogicznie z 2-^-aminoetylo-l,2,3,6,7,1 lb-sze- sciowodoro - 4H - pirazyno - [2,1-a] - izochinoliny otrzymuje sie 2-(^-acetamido-aminoetylo)i-l,2,3,6,7, llb-szesciowodoro-4H-pirazyno - [2,1-a] - izochino- 50 line. Temperatura topnienia trójchlorowodorku 195°C.Przyklad XV. 1 g l-etyloaminometylo-1,2,3, 4-czterowodoroizochinoliny (otrzymanej z N-acety- loaminometylo - 1,2,3,4 - czterowodoroizochinoliny 55 i wodorku litowo-glinowego w eterze) i 1 g brom¬ ku etylenowego gotowano przez 4 godziny w n-bu- tanolu z dodatkiem 0,9 g weglanu potasowego (jak opisano w przykladzie XVI) i nastepnie surowa za¬ sade przeprowadzono w chlorowodorek. Otrzyma- 60 no 0,4 g dwuchlorowodorku 2-etylo-l,2,3,6,7,llb- szesciowodoro-4H-pirazyno - [2,1-a] - izochinoliny o temperaturze topnienia 288—290°C. Otrzymany produkt jest identyczny z produktem opisanym w przykladzieV, 65 Przyklad XVI. 310 g l-benzamidometylo-2- (^-hydroksyetylo) -1,2,3,4- czterowodoroizochinoliny (otrzymanej z l-benzpamido-metylo-l,2,3„4-cztero- wodoroizochinoliny z tlenkiem etylenu wedlug przykladu III) rozpuszcza sie w 2,5 litra chlorofor¬ mu i w czasie chlodzenia lodem zadaje sie 180 g chlorku tionylu. Roztwór pozostala sie w spokoju na 24 godziny w temperaturze otoczenia i traktuje 60 ml metanolu. Po oddestylowaniu czesci lotnych pozostalosc rozrabia sie z benzenem i 10 procento¬ wym roztworem weglanu potasowego. Produkt reakcji przechodzi do roztworu. Po oddzieleniu i wysuszeniu roztworu benzenowego, benzen pd- destylowuje sie. Pozostalosc ekstrahuje sie 700 ml III-rzed. butanolu i w temperaturze otoczenia za¬ daje roztworem 44 g potasu w 1500 ml III-rzed. bu^ tanolu, Po dwugodzinnym mieszaniu roztwór zate- za sie pod próznia, zadaje woda i wytrzasa z chlo¬ roformem.Roztwór chloroformowy suszy sie i zateza, po czym krystalizuje 215 g 2-benzoilo-l,2,3,6,7,11b- szesciowodóro-4H-pirazyno- [2,1-a]-izochinoliny o temperaturze topnienia 111—113°C. Z lugu macie¬ rzystego przy uzyciu eterowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie 34 g chlorowodorku. Tempe¬ ratura topnienia 280—282°C. Przez pieciogodzinne ogrzewanie z 20 procentowym kwasem solnym w temperaturze 100°C odszczepia sie grupa benzoilo- wa i otrzymuje sie ilosciowo dwuchlorowodorek l,2,3,6,7„llb-szesciowodoro-4H-pirazyno - [2,1-a]-izo¬ chinoliny o temperaturze topnienia 320°C, Przyklad XVII. 82 g 1,2,3,6,7,1lb-szesciowo- doro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoliny (racemat) rozpuszcza sie w 600 ml metanolu i gotuje z roz¬ tworem 130 g D-(—) kwasu winowego w 2000 ml metanolu. Wytracona sól przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanol/woda az do stalej tempera¬ tury topnienia 204—205°C, (—)-l,2,3,6,7,llb-szescio- wodoro-4H-pirazyno- [2,1-a]-izochinoline wydziela sie w stanie wolnym za pomoca lugu sodowego i przeprowadza eterowym roztworem kwasu solne¬ go w dwuchlorowodorek. Temperatura topnienia 20 308°C; ( (+)hl,2,3,6,7,1 Ib - szesciowodoro - 4H - pirazyno- [2,l-a]-izochinoline otrzymuje sie analogicznie z ra- cemicznej zasady przez dzialanie L-(+)-kwasem winowym. Temperatura topnienia dwuchlorowo¬ dorku 308°C; (a)^ +48,8°.Przyklad XVIII. (+)-wzglednie (—)-l,2,3,6,7, 1 lb-szesciowodoro-4H-pirazyno- [2,1-a]-izochinoline przeprowadza sie analogicznie do przykladu II za pomoca mieszaniny formaldehydu z kwasem mrów¬ kowym w (+)-2-metylo-l,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro- 4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoline, (temperatura top- 20 nienia dwuchlorowodorku 290—292°C; (a)D + 35,6° w wodzie) wzglednie w (—)-2-metylo-l,2,3,6,7,1lb- szesciowodoro-4H - pirazyno - [2,1-a] - izochinoline (temperatura topnienia dwuchlorowodorku 290— 20 292°C; («)D —35,0° w wodzie).Przyklad XIX. Analogicznie do przykladu II otrzymuje sie z 1,2,3,6,7,1lb-szesciowodóro-4H-pi-53 809 13 14 razyno-[2„l-a]-izochinoliny, cykloheksanonu i kwa¬ su mrówkowego 2-cykloheksylo-l,2,3,6,7,llb-szescio¬ wodoro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoline. Tempera¬ tura topnienia dwuchlorowodorku 205°C.Przyklad XX. Analogicznie do przykladu 5 VI z l,2,3,6,7,llb-szesciowodoro-4H-pirazyno-[2,l-a]- izochinoliny wytwarza sie: z chlorkiem benzoilu 2-benzoilo -1,2,3,6,7,11b-szesciowodóro-4H-pirazyno- [2,1-a]-izochinoline o temperaturze topnienia 111— 113°C; z chlorkiem kwasu izomaslowego chlorowo- io dorek 2-izobutyrylo-l,2,3,6,7,1lb-szesciowodoro-4H- pirazyno-[2,l-a]-izochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 221°C; z chlorkiem kwasu piwalinowego chlo¬ rowodorek 2-piwaloilo-l,2,3,6,7,llb-szesciowodoro- 4H-pirazyno-R,l-a]-izochinoliny o temperaturze 15 topnienia 205°C; z estrem etylowym kwasu chloro- mrówkowego 2-etoksykarbonylo-l,2,3,6,7,1 lb-sze¬ sciowodoro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoline, o tem¬ peraturze wrzenia 145°C/0,O5 mm Hg.Przyklad XXI. Analogicznie do przykladu V 23 z odpowiednich amidów (dajacych sie wytworzyc wedlug przykladu XX) z wodorkiem litowo-glino- wym w eterze lub w czterowodorofuranie otrzy¬ muje sie dwuchlorowodorek 2-benzylo-l,2,3,6l,7,llb- szesciowodoro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoliny, o 25 temperaturze topnienia 205—206°C; dwuchlorowo¬ dorek 2-izobutylo-l,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H-pi- razyno-[2,1-a]-izochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 284°C; dwuchlorowodorek 2-neopentylo-l,2,3,6, 7,llb-szesciowodoro-4H-pirazyno- [2,l-a]-izochinoli- 30 ny o temperaturze topnienia 312°C.Przyklad XXII. 7 g 2-(^-hydroksyetylo)-l,2, 3,6,7,llb-szesciowodoro - 4H-pirazyno-[2,1-a]-izochi¬ noliny z 5 g chlorku kwasu enantowego gotuje sie 3 godziny w 70 ml toluenu w obecnosci 4,6 g wegla- 35 nu potasowego. Po ostudzeniu zadaje sie woda, od¬ dziela sie warstwy i toluen oddestylowuje sie. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w absolutnym alkoholu i za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego przeprowadza sie w dwuchlorowodorek 2-(jff-enan- 40 toilohydroksyetylo) - 1,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H- pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny o temperaturze top¬ nienia 226—228°C.Przyklad XXIII. Z 7,8 g subtelnie rozdrob¬ nionego sodu,, 51 ml absolutnego benzenu i 20,4 g 45 chlorobenzenu wytworzono zawiesine sodofenylu.Po 6 godzinach mieszania w temperaturze otocze¬ nia wkroplono w ciagu 45 minut podczas chlodze¬ nia w temperaturze 40—50°C mieszanine 32 g l,2,3,6,7,llb-szesciowodoro -4H-pirazyno-[2,l-a]-izo- 50 chinoliny i 19,1 g chlorobenzenu i mieszanine reak¬ cyjna mieszano przez noc w temperaturze otocze¬ nia. Wkroplono etanol, nastepnie wode, rozdzielono warstwy i warstwe benzenowa zadano rozcienczo¬ nym kwasem solnym, przy czym z roztworu wy- 55 padl chlorowodorek 2-fenylo-l,2,3,6,7,1 lb-szescio- wodoro-4H-pirazyno-[2,1-a]-izochinoliny. Tempera¬ tura topnienia 223—224°C (krystalizacja z izopropa- nolu). Temperatura topnienia metylojodku 270°C.Przyklad XXIV. 5 g 2-(/?-hydroksyetylo)- 60 1„2,3,6,7,1lb-szesciowodoro-4H -pirazyno-[2,l-a]-izo- chinoliny w 50 ml absolutnego benzenu gotuje sie 30 minut z 2 g 50 procentowej zawiesiny amidku sodowego w ksylenie. Dodaje sie 2,8 g bromku pro- pargilu w 10 ml absolutnego benzenu i miesza w 65 kapieli o temperaturze 100CC. Nastepnie studzi sie, rozklada woda, rozdziela i usuwa organiczny roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w abso¬ lutnym alkoholu i za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego przeprowadza sie w dwuchlorowo¬ dorek 2-(/?-propargiloksyetyló)-l,2,3,6,7,1 lb-szescio- wodoro-4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoliny. Tempera¬ tura topnienia 206—208°C (z etanolu). Wydajnosc 6,6 g.Przyklad XXV. Analogicznie do przykladu VI z l,2,3,6,7,llb-szesciowodoro-4H-pirazyno-[2,l-a]- izochinoliny i chlorku kwasu cyklopropanokarbo- ksylowego otrzymuje sie chlorowodorek 2-cyklo- propylokarbonylo- 1^2,3,6,7,1Ib - szesciowodoro - 4H- pirazyno-[2,l-a]-izochinolino o temperaturze top¬ nienia 228—230°C.Przyklad XXVI. Analogicznie do przykla¬ du V z 2-cyklopropylokarbonylo-l,2,3,6,7,1lb-sze¬ sciowodoro-4H-pirazyno- [2,1-a]-izochinoliny i wo¬ dorku litowo-glinowego w czterowodorofuranie otrzymuje sie dwuchlorowodorek 2-cyklopropylo- metylo - 1,2,3,6,7,1lb-szesciowodoro - 4H - pirazyno- [2,1-a]-izochinoliny o temperaturze topnienia 267— 269°C.Przyklad XXVII. Analogicznie do przykladu VII z 1,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H-pirazyno-[2,1-a] -izochinoline otrzymuje sie: z kwasem pikolino- wym 2-pikolinoilo-l ,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H- pirazyno-[2,l-a]-izochinoline; z kwasem nikotyno¬ wym 2-nikotynoilo-l,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H- pirazyno-[2,1-a]-izochinoline; z kwasem izonikoty- nowym 2-izonikotynoilo-l ,3,3,6,7,1 lb-szesciowodor0- 4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinoline. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 1,2,3,6,7,1lb-szesciowodoro- 4H-pirazyno-[2,l-a]-izochinolin o wzorze 1, w którym R oznacza alkil lub alkanoil o 1—7 ato¬ mach wegla, aralkil o 7—8 atomach wegla, fe¬ nyl lub benzoil, przy czym kazda z tych reszt moze byc podstawiona jednym lub kilkoma ato¬ mami i grupami F, Cl, Br, OH, NH^ grupa al- koksylowa/ alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, alkilokarboksyamidynowa o 1—7 atomach wegla, cykliczna lub niecykliczna grupa dwualkiloami- nowa o 2—12 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupa fenylowa, ewen¬ tualnie podstawiona grupa benzoiloksylowa o 7—10 atomach wegla lacznie, grupa guanidy- nowa, aminokarbonylowa, metylo- lub etylo- merkapto-, ponadto R oznacza wodór, alkenyl lub alkinyl o 2—4 atomach wegla,, cykloalkil o 5 lub 6 atomach wegla, cynamoil, pikolinoil, nikotynoil, izonikotynoil, pirazynoil, aminokar- bonyl, oc-iminoalkil o 1—6 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma podane wyzej znaczenie, poddaje sie jedno- lub kilkustopniowej reakcji z pochodna l,2-dwu-X-etanu, w której X oznacza Cl, Br, J, OH, -O-, -O-CO-O- lub -O-SO-O-, albo ze zdol¬ na do reakcji pochodna kwasu szczawiowego, glikolowego, glioksylowego, kwasu chloro-, bro- mo-, lub jodooctowego, aldehydu glikolowego, glioksalu, aldehydu chloro-, bromo- lub jodo-53 809 15 octowego, po czym ewentualnie reszte R przez traktowanie srodkami alkilujacymi, acylujacy- mi, amidujacymi lub zmydlajacymi przeprowa¬ dza sie w inna reszte R i otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w fi¬ zjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwa¬ sami lub przez traktowanie srodkami alkiluja¬ cymi w fizjologicznie tolerowane czwartorzedo¬ we sole amoniowe. 16 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z pochodna l,2-dwu-X-etanu, w której X ma podane wyzej znaczenie;, poddaje sie l-aminometylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline o wzorze 3, po czym ewentualnie atom wodoru drugorzedowej grupy aminowej przeprowadza sie w inna reszte R przez traktowanie srodka¬ mi alkilujacymi, acylujacymi lub amidujacy¬ mi. WZÓR \ NM ^NH WZÓR J Bltk 2831/67 r. 270 egz. A4 PL