PL53799B1 - - Google Patents

Description

21.XII.1962 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 25.X.1967 53799 KI. 12 p, 6 MKP C 07 d CZV <0 UKD Urzedj tJ Po Ul • •' Wspóltwórcy wynalazku: Manfred Schor, Georg Lammler, Wilhelm Hoherst, Helmut Weber, Ernst Jurgens, Heinz Loewe Wlasciciel patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Mei- ster Lucius & Briining. Frankfurt n/Menem (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania piperazydów kwasów karboksylowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pipe¬ razydów kwasów karboksylowych.Znane jest wytwarzanie acylowych pochodnych piperazyn o dzialaniu spazmolitycznym na drodze reakcji zasad piperazynowych z kwasami karbo- 5 ksylowymi lub ich reaktywnymi pochodnymi. Na przyklad w niemieckim opisie patentowym nr 1102 747 podany jest sposób wytwarzania alkilopi- perazydów podstawionych kwasów fenylooctowych przez reakcje alkilopiperazyny z chlorkiem kwa- 10 sowym i nastepnie zmydlenie otrzymanego pro¬ duktu.Stwierdzono, ze piperazydy kwasów karboksy¬ lowych oraz ich sole, o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym n oznacza liczbe 0 lub 1, Rx oznacza reszte 15 chlorowcofenylowa, albo gdy n = 1, albo gdy n = 0, R2 oznacza reszte benzylowa ewentualnie podstawiona w rdzeniu fenylowym atomami chlo¬ rowca i (lub) ewentualnie podstawiona w poloze¬ niu alfa niskoczasteczkowa grupe alkilowa, Rt 20 oznacza wówczas wodór; R2 i R3 oznadzaja nieza¬ leznie od siebie reszte fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona jednym lub kilku atomami chlorowca, albo reszte benzylowa ewentualnie podstawiona w pierscieniu benzenowym jednym lub kilku ato- 25 mami chlorowca i/lub ewentualnie podstawiona w polozeniu alfa niskoczasteczkowa grupa alkilo¬ wa; Rj i R2 razem oznaczaja reszte benzylidenowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilku ato* mami chlorowca; wreszcie R4 oznacza wodór lub 30 niskoczasteczkowa, ewentualnie jedno- lub wielo- podstawiona grupe alkilowa, cykloalkilowa lub fenyloalkilowa, wykazuja silne dzialanie przeciw robaczycy.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w nastepuja¬ cy sposób. Kwasy karboksylowe o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Rv R2, R3 i n maja wyzej poda¬ ne znaczenie, albo reaktywne pochodne tych kwa¬ sów wprowadza sie w reakcje z piperazyna o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, produkt reakcji ewentualnie uwodor¬ nia sie katalitycznie Klub) alkiluje, a uzyskany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem.Jako produkty wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie kwasy karboksylowe o wzo¬ rze 2, które sa co najmniej dwukrotnie podstawio¬ ne przez reszty fenylowe i (lub) benzylowe i w rdzeniu ewentualnie posiadaja jeden lub kilka ato¬ mów chlorowca, a przy atomie wegla w poloze¬ niu alfa reszty benzylowej ewentualnie zawieraja niskoczasteczkowa grupe alkilowa.Jako chlorowce wchodzi w gre przede wszyst¬ kim chlor. Reszty Rv R2 i R3 moga miec przykla¬ dowo nastepujace znaczenie.Rj moze oznaczac wodór, grupe fenylowa, 3- lub 4-chIoró, brómo- lub fluorofenylowa, R2 l-R3.mo» ga oznaczac grupe fenylowa, benzylowa, alfa-me- tylo- lub alfa-etyló^benzylbw^ 2- lub 3- wzglfed- 53 79953 709 3 nie 4-chloro-, bromo lub fluorofenylowa, 2-, 3- lub 4-chloro- lub -bromo- lub -fluorobenzylowa, 2,3- 2,4- lub 2,5- wzglednie 2,6-, 3,4- lub 3,5-dwuchlo- ro-, dwubromo- lub dwufluorofenylowa, alfa- metylo-4-chlorobenzylowa, 2-chloro-4-bromofeny- 5 Iowa, 2-chloro-4-bromobenzylowa, 2,3,5-, 2,4,5- lub 3,4,5-trójchloro- wzglednie -trójbromofenylowa, 3,5-dwuchloro-4-bromofenylowa, Rj i R2 razem oznaczaja grupe benzylidenowa, 2-, wzglednie 3- lub 4-chloro-, -bromo- lub -fluorobenzylidenowa 10 , 2,3^ 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,5- lub 3,4-dwuchloro-, -dwu¬ bromo- lub dwufluorobenzylidenowa, 2,3,5-,, 2,4,5- li^D 3,4,5-trójchloro- lub trójbromobenzylidenowa, 2-chloro-4-bromobenzylidenowa.Kwasy karboksylowe otrzymuje sie znanymi 15 sposobami np. z nitryli (wytworzonych sposobem opisanym w niemieckich opisach patentowych nr nr 1088 972, 1103 936, 1105 872 i 1110171) przez zmydlenie, które korzystnie prowadzi sie ogrze¬ wajac z mieszanina róznych czesci 50% kwasu 20 siarkowego i lodowatego kwasu octowego.Jako substancje wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie miedzy innymi podstawione kwasy alfa, beta-dwufenyloakrylowe, otrzymane korzystnie na drodze kondensacji odpowiednich 25 benzaldehydów z stechiometrycznymi ilosciami soli trójetyloaminowych odpowiednich kwasów fe- nylooctowych we wrzacym bezwodniku octowym.Z tych nienasyconych kwasów mozna otrzymywac kwasy alfa, beta-dwufenylopropionowe przez uwo- 30 dornienie w obecnosci niklu Raney'a jako katali¬ zatora i w metanolu jako rozpuszczalniku.Kwasy karboksylowe wprowadza sie do reakcji w postaci ich reaktywnych pochodnych. Do tego celu nadaja sie zwlaszcza chlorki kwasowe, mozna 35 jednak równiez stosowac z dobrymi wynikami tak¬ ze inne pochodne, jak fluorki, bromki i bezwod¬ niki kwasów karboksylowych,, mieszane bezwod¬ niki z pólestrami kwasów karboksylowych, estry kwasów karboksylowych, azydki kwasów karbo- 40 ksylowych i imidazolidy.Jako drugi reagent stosuje sie piperazyne lub N-podstawione piperazyny.Jako podstawniki R4 wystepuja rozgalezione lub nierozgalezione, ewentualnie podstawione chlorów- 45 cem, grupa hydroksylowa lub niskoczasteczkowa grupa alkoksylowa rodniki alkilowe, cykloalkilowe lub rodniki fenyloalkilowe podstawione w piers¬ cieniu benzenowym chlorowcem, niskoczasteczko- wymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi. Je- 50 den z dwóch atomów azotu piperazyny moze byc podstawiony na przyklad: grupa metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izoamy- lowa, beta-hydroksyetylowa, beta, gamma-dwu- hydroksypropylowa, beta-hydroksy-gamma-chlo- 55 ropropylowa, beta-metoksylowa, cykloheksylowa, benzylowa, fenyloetylowy, etylomerkaptoetylowa, i benzylomerkaptometylowa.W sposobie wedlug wynalazku reakcji kwasu karboksylowego z zasada piperazynowa prowadza- 6o ca do otrzymania piperazydu kwasu karboksylo¬ wego zachodzi z wydzieleniem 1 mola wody. Ce¬ lowe jest dlatego prowadzenie reakcji w obecnosci srodka wiazacego wode. Odpowiednimi do tego celu sa np. karbodwuimidy, jak dwucykldheksylo- 65 karbodwuimid, które przechodza przy tym w od* powiednie moczniki. Korzystnie reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, przy czym sto¬ suje sie jako rozpuszczalniki przede wszystkim alifatyczne lub aromatyczne etery, np. dioksan, czterowodorofuran, chlorek metylenu, dwumetylo- formamid lub acetonitryl.Reakcje prowadzi sie w niskiej lub umiarkowa¬ nie podwyzszonej temperaturze, celowe jest jed¬ nak stosowanie temperatury pokojowej.Tworzacy sie w reakcji mocznik w wiekszosci przypadków wykrystalizowuje z mieszaniny reak¬ cyjnej i mozna go latwo oddzielic, po czym pipe- razyd wyodrebnia sie przez zageszczenie przesa¬ czu.Czesto celowe jest zastapienie kwasów karbo¬ ksylowych o ogólnym wzorze 2, ich reaktywnymi pochodnymi, takimi jak przede wszystkim chlor¬ ki kwasowe. Mozna jednak stosowac takze inne pochodne kwasu karboksylowego jak np. jego fluorki, bromki, estry, bezwodniki, mieszane bez¬ wodniki z pólestrami kwasu karboksylowego, azydki kwasu karboksylowego lub imidazolidy.W przypadku stosowania chlorków kwasowych, które otrzymuje sie w znany sposób z odpowied¬ nich kwasów przez dzialanie na nie chlorkiem tionylu (proces wedlug wynalazku prowadzi sie tak, ze wprowadza sie je w reakcje z piperazyna w obecnosci rozpuszczalnika). Do tego celu odpo¬ wiednie sa alifatyczne lub aromatyczne weglowo¬ dory, jak benzyna, benzen lub toluen, etery jak eter etylowy, izopropylowy, anizol, czterowodoro¬ furan lub dioksan, estry jak octan etylu lub buty¬ lu, ketony jak aceton lub metyloetyloketon, ami¬ dy jak dwumetyloformamid, albo nitryle jak ace¬ tonitryl.Reakcje mozna prowadzic zarówno w niskiej jak i podwyzszonej temperaturze, stwierdzono jed¬ nak, ze korzystnie reakcje prowadzi sie poczatko¬ wo w temperaturze pokojowej i doprowadza do konca w temperaturze podwyzszonej, np. w tem¬ peraturze wrzenia rpzpuszczalnika.Jesli komponenty reakcji wprowadza sie w ilos¬ ciach stechiometrycznych, to powstaja chlorowo- iorki piperazydów, które przy odpowiednim do¬ borze rozpuszczalnika czesto wytracaja sie pod po¬ stacia krysztalów, latwych do obdzielenia przez odsaczenie. Jesli krystalizacja nie nastepuje, wte¬ dy produkt reakcji oddziela sie pod postacia wol¬ nego piperazydu. Mozliwe jest takze wiazanie po¬ wstajacego w czasie reakcji chlorowodoru przez zastosowanie srodka wiazacego kwas. Odpowied¬ nimi do tego celu sa zasady nieorganiczne, jak weglan sodowy, lub aminy trzeciorzedowe jak trójetyloamina, dwumetyloanilina lub pirydyna, a takze nadmiar piperazyny bioracej udzial w re¬ akcji. W przypadkach vtych powstaja wolne pipe¬ razydy kwasów karboksylowych, pozostajace naj¬ czesciej w roztworze, które mozna odzyskac z roz^ tworu przez odparowanie.Jesli piperazyne stosuje sie pod postacia jej soli, to akceptor kwasu stosuje sie celowo w takiej ilosci, aby mozna bylo z soli piperazyny uzyskac wolnazasade. Takze w tym przypadku otrzymuje sie wolne piperazydy kwasów karboksylowych,53 799 5 6 które daje sie wyosobnic jak to wyzej opisano.W analogiczny sposób mozna wprowadzac do re¬ akcji z odpowiednimi piperazynami takze inne pochodne reaktywne kwasów karboksylowych, jak np. wyzej wymienione bromki, fluorki,, bezwodni¬ ki, mieszane bezwodniki z pólestrami kwasów kar¬ boksylowych, azydki kwasów karboksylowych i imidazolidy kwasów karboksylowych.W przypadku stosowania w sposobie wedlug wynalazku estrów nizszych, alifatycznych alkoholi kwasów karboksylowych, reakcje prowadzi sie po prostu przez podgrzanie z odpowiednia piperazyna, zastosowana w nadmiarze. Korzystnie proces pro¬ wadzi sie w autoklawie, gdyz mozna wtedy stoso¬ wac korzystna dla reakcji temperature 180— 250°C. W niektórych przypadkach moze byc do¬ godne zastosowanie rozcienczalnika lub rozpusz¬ czalnika. Odpowiednimi do tego celu sa alkohole, etery c prostych i cyklicznych lancuchach lub ali¬ fatyczne albo aromatyczne weglowodory. Z mie¬ szaniny reakcyjnej piperazydy kwasów karboksy¬ lowych lub sole tych piperazydów wyodrebnia sie w znany sposób.Jesli stosowany w reakcji kwas karboksylowy posiada w swoim lancuchu alifatycznym wiazanie podwójne, wtedy po reakcji z piperazyna produkt mozna uwodornic do odpowiedniego nasyconego piperazydu kwasu karboksylowego. Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalni¬ ków takich, jak alkohole, np. metanol lub estry jak octan etylu, etery jak dioksal itd. Jako kata¬ lizatory uwodornienia stosuje sie metale szlachet¬ ne takie jak pallad lub platyna, lecz przede wszystkim drobno sproszkowany nikiel. Aby reak¬ cja przebiegala dostatecznie szybko, korzystnie uwodornianie prowadzi sie w podwyzszonej tem¬ peraturze i pod zwiekszonym cisnieniem.Jesli wytworzony sposobem wedlug wynalazku piperazyd kwasu karboksylowego posiada przy zasadowym atomie azotu rodnik dajacy sie od- szczepic redukcyjnie, np. grupe benzylowa to moz¬ na rodnik ten odszczepic przez uwodornienie, ko¬ rzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, zwlaszcza ta¬ kiego jak nizsze alkohole, a wiec metanol, etanol lub izopropanol, lecz takze estry jak octan etylu, etery jak dioksan, albo nizsze, alifatyczne kwasy karboksylowe jak lodowaty kwas octowy. Ko¬ rzystnie piperazydy kwasów karboksylowych prze¬ prowadza sie w ich sole. W uwodornieniu stosuje sie jako katalizatory przede wszystkim drobne sproszkowane metale szlachetne, jak pallad i pla¬ tyna, a w przypadku wolnej zasady, takze dobrze rozdrobniony nikiel. Warunki reakcji tak sie do¬ biera, aby szybkosc uwodorniania byla dostatecz¬ nie wysoka. Nalezy przy tym zaznaczyc, ze ope¬ racje prowadzi sie w lekko podwyzszonej tempe¬ raturze i cisnieniu, choc czesto wystarczaja nor¬ malne warunki.W przypadku, gdy uzyskany sposobem wedlug wynalazku piperazyd zawiera niepodstawiony, za¬ sadowy atom azotu, mozna zwiazek ten poddac jeszcze alkilowaniu. W tym celu zasade wprowa¬ dza sie w znany sposób w reakcje z srodkiem alki¬ lujacym. Stosuje sie do tego celu np. halogenki alkilowe, siarczany alkilowe., estry alkilowe kwa¬ sów sulfonowych lub epoksydy.Produkty otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa bezbarwnymi, stalymi substancjami, albo 5 lepkimi, nie dajacymi sie destylowac olejami. Ja¬ ko zasady tworza one sole z kwasami nieorganicz¬ nymi i organicznymi, przy czym sole te otrzymuje sie przewaznie w postaci krystalicznej. W zalez¬ nosci od rodzaju podstawników i kwasu zastoso¬ wanego do tworzenia soli, rozpuszczaja sie one mniej lub lepiej w wodzie. Jako kwasy stosowa¬ ne do wytwarzania soli wymienic mozna np. kwas solny, siarkowy, fosforowy, aminosulfonowy, octo¬ wy, propionowy, maslowy, stearynowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, asparaginowy, p-amino- benzoesowy, salicylowy i inne.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pipera¬ zydy kwasów karboksylowych mozna stosowac jako srodki lecznicze jako takie lub pod postacia ich soli z nietoksycznymi kwasami. Stwierdzono, ze zwiazki te maja silne dzialanie przeciw roba- czycy, skierowane zwlaszcza przeciwko róznym rodzajom pasozytom watroby. Szczególnie ude¬ rzajace jest dzialanie tych zwiazków przeciwko motyliczce watrobowej, Dicrocoelium dendriticum i Dicrocoelium lanceoatum. Walka z zakazeniem zwierzat domowych przez tego rodzaju pasozyty nabiera we wszystkich krajach powaznego zna¬ czenia gospodarczego. Podczas gdy przeciwko mo- tylicy watrobowej (Fasciola hepatica) szeroko sto¬ suje sie znane i skutecznie dzialajace preparaty, to przeciwko motyliczce Dicrocoelium dendriti¬ cum czy Dicrocoelium lanceoatum nie ma specy¬ ficznie skutecznego srodka chemoterapeutycznego.Eksperymentalne badanie chemoterapeutyczne mozna bylo dotychczas przeprowadzac tylko w waskim zakresie na zainfekowanych w sposób na¬ turalny owcach, poniewaz dotychczasowe wyniki badan naukowych nad biologia motyliczki watro¬ bowej nie wystarczaly dla poznania w warunkach laboratoryjnych calkowitego cyklu rozwojowego.Dopiero nowe badania Hohersta i Graefego (Na- turwiss. 48. str. 229, 1961) nad decydujaca rola mrówek w cyklu rozwojowym motyliczki Dicro¬ coelium lanceoatum jak równiez badania Hoher¬ sta i Lamlera (Z. Tropenmed. 1962, w druku) o przydatnosci róznych zwierzat laboratoryjnych jako koncowego zywiciela dla Dicrocoelium den¬ driticum, pozwolily na odtworzenie w laborato¬ rium cyklu rozwojowego motyliczki watrobowej i przeprowadzenie seryjnych doswiadczen hema- terapeutycznych.W ramach tych prób odkryto wybitne i nieocze¬ kiwane dzialanie produktów, wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku przedstawione nizej na podstawie kilku wyników doswiadczalnych. Eks¬ perymentalne doswiadczenia hemoterapeutyczne przeprowadzono na zainfekowanych Dicrocoelium dendriticum chomikach zlocistych, królikach, owcach i bydle, przy czym badane produkty otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku podawano zwie¬ rzetom jeden raz lub trzy razy w ciagu nastepuja¬ cych po sobie dni, doustnie. Okreslenie wyników leczenia chomików zlocistych dokonano przez ba¬ danie kalu sposobem Telemanna przed podaniem 15 20 25 30 35 40 45 60 55 6053 7»9 leku, jak równiez za pomoca tego samego badania w 14 i 20 dniu po podaniu leku oraz przez sekcje tych zwierzat. W przypadku chomików zlocistych jako skuteczna dawke ustalono te dawke, która byla w stanie usunac zakazenie motyliczka.W nizej podanej tabeli 1 zestawione sa wartosci dawek, uzyskane na chomikach zlocistych, odpo¬ wiadajace skutecznym dawkom produktów wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku.Tabela 1* Wyniki badan terapeutycznych na chomikach zlocistych (pasozyt: Dicrocoelium den- driticum) Tabela 2. Wyniki badan hemoterapeutycznych dla chlorowodorku N/-metylopiperazydu kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowe- go (pasozyt: Dicrocoelium dendriticum) Produkty otrzymane sposobem 1 wedlug wynalazku Maleinian N' - metylopiperazydu kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofeny- lo)-propionowego maleinian N' - metylopiperazydu kwasu bis-(4-chlorobenzyIo)-octo- J wego 1 chlorowodorek N'-metylopiperazy- 1 du kwasu alba, beta-bis-(3, 4-dwu- chlorofenylo)-akrylowego 1 chlorowodorek N'-(beta-hydroksy- I etylo)-piperazydu kwasu beta, be- ] ta, beta trój-(4-chlorofenylo) - pro- pionowego maleinian piperazydu kwasu beta, beta - bis - (4-chlorofenylo) - beta- -fenylopropionowego Skuteczna dawka mg/kg 1 wagi ciala (doustnie) 3X100 3X 75 3X100 3X 50 3X 50 1 W tabeli 2 przedstawione sa wartosci dla chlo¬ rowodorku N'-metylopiperazydu kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego, ustalone na róznych rodzajach zwierzat. Jako kryterium dzialania hemoterapeutycznego danego zwiazku przy badaniu królików przyjeto ilasc jaj w kale* powstala w okresie 4 tygodni lub po zrobieniu sekcji zwierzat ilosc istniejacych jeszcze motyli- czek, po uplywie tego samego czasu. Dawka sku¬ teczna odpowiada u królików, owiec i bydla tej dawce, która zastosowana powoduje* ze równiez po uplywie 4 tygodni od podania jej nie mozna udowodnic za pomoca ilosciowego sposobu sedy¬ mentacji obecnosci jej motyliczek w kale, ewen¬ tualnie przy sekcji u owiec i bydla, obecnosci mo¬ tyliczek w kanalach zólciowych watrobyv Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, przede wszystkim jednak doustnie, jako takie lub pod postacia ich soli, ewentualnie z dodatkiem odpowiednich srodków pomocniczych lub nosni¬ ków. Jako formy leku wchodza w gre roztwory, .przede wszystkim jednak tabletki, lub dajace sie zawieszac w wodzie proszki, które stosuje sie bez- posrednio lub miesza z podawanym zwierzetom pokarmem. Proszki zdolne do tworzenia zawiesin w wodzie moga zawierac oprócz produktu wytwo- 10 15 25 30 35 40 50 55 Rodzaj zwierzecia chomik zlocisty króliki owce bydlo Najmniejsza dawka skuteczna mg(kg) ciala, doustnie i 1 X 30 3 X 15 1 X 30 1 X 15—17,5 1 X 12—15 45 rzonego sposobem wedlug wynalazku, jako srodek pomocniczy lub nosnik np. dobrze sproszkowana krzemionke, lub sulfonian oleju kokosowego jako srodek dyspergujacy.Przy sporzadzeniu tabletek znajduja zastosowa¬ nie jako masy tabletkowe ogólnie znane substan¬ cje, jak skrobia kukurydziana, laktoza, pektyny, szczególnie ultraamylopektyna (amylopektynogli- kolan sodu), talk i inne. W okreslonych przypad¬ kach mozna do produktów otrzymanych wedlug wynalazku stosowac dodatek innych srodków prze¬ ciw robaczycy i (lub) antybiotyków. Zawartosc sub¬ stancji aktywnej w preparacie moze przy wska¬ zaniach weterynaryjno-lekarskich osiagnac 0,5—2 g dla dawki jednorazowej. Preparaty wytwarza sie znanymi sposobami.Jesli preparaty stosuje sie pod postacia proszków zawieszanych w wodzie, to moga one zawierac np. 5—90°/o, korzystnie 30—80°/o, wzglednie 40—60°/o srodka przeciw robaczycy.Zawartosc substancji aktywnej w zdolnych do dyspergowania tabletkach wynosi 5—60°/o, korzyst¬ nie 20—50°/o. Substancje aktywne mozna stosowac takze w postaci roztworów lub zawiesin, przy czym zawartosc substancji aktywnej w takich prepara¬ tach zalezy kazdorazowo od uzycia danego pipera¬ zydu i jego rozpuszczalnosci w wodzie.Przyklad I. N'-metylopiperazyd kwasu bis- -(3,4-dwuchlorobenzylo)-octowego 18,9 g kwasu bis-(3,4-dwuchlorobenzylo)-octowe- go (temperatura topnienia 117°C)i i 5 g N-metylo- piperazyny rozpuszcza sie w 60 ml dioksanu i roz¬ twór zadaje 11,3 g dwucykloheksylokarbodwuimi- du. Nastepnie miesza sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, przy czym wytraca sie po¬ wstajacy dwucykloheksylomocznik. Osad ten od¬ sacza sie i przesacz odparowuje do sucha. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w eterze, roztwór przemy¬ wa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po powtórnym odparowaniu otrzymana zasade roz¬ puszcza sie w alkoholu, zobojetnia alkoholowym roztworem kwasu solnego i roztwór chlorowo¬ dorku N'-metylopiperazydu kwasu bis-(3,4-dwu- chlorofenylo)-octowego zadaje sie eterem do zmet¬ nienia* po czym nastepuje krystalizacja produktu Po przekrystalizowaniu z mieszaniny aceton/eter otrzymuje sie produkt w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 185—187°C.53 799 9 ¦?• Wolny N'-metylopiperazyd kwasu bis-(3,4-dwu- chlorobenzylo)-octowego po krystalizacji z benzy¬ ny topnieje w temperaturze 114—116°C.Przyklad II. N'-metylopiperazyd kwasu bis- (4-chlorobenzyIo)-octowego 5 Do roztworu 32,8 g chlorku bis-(4-chlorobenzy- lo)-metylu (otrzymanego z kwasu bis-(4-chloro- benzylooctowego o temperaturze topnienia 124— 126°C), w 40 aml acetonu wkrapla sie 11 g N'-me- 10 tylopiperazyny, przy czym temperatura mieszani¬ ny reakcyjnej podnosi sie do 55°C. Mieszanine miesza sie w ciagu dalszej godziny bez podgrze¬ wania, odparowuje i oleista pozostalosc rozpusz¬ cza w wodzie. Zasade uwalnia sie z roztworu v przez zadanie 2 n roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i ekstrahuje octanem etylu. Po przemyciu woda i wysuszeniu nad siarczanem sodowym roz¬ puszczalnik odparowuje sie calkowicie. Pozosta¬ losc krystalizuje sie i po przekrystalizowaniu 20 z benzyny uzyskuje 34 g N - metylopiperazydu kwasu bis-(4-chlorobenzylo)-octowego o tempera¬ turze topnienia 75—77°C. Przez zadanie alkoholo¬ wego roztworu zasady stechiometryczna iloscia kwasu maleinowego i dodanie eteru az do powsta- 25 nia zmetnienia, otrzymuje sie maleinian N'-me- tylopiperazydu kwasu bis-(4-chlorobenzylo)-octo- wego. Ma on postac bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 140—141°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: N-metylo- *° piperazyd kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofenylo)- propionowego o temperaturze 134°C (krystalizo¬ wany z cykloheksanu) z chlorku kwasu alfa, beta- bis-(4-chlorofenylo)^propionowego (wytworzonego z kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofenylo)-propiono- 35 wego o temperaturze topnienia 119—123°C) i N- metylopiperazyny. Maleinian (krystalizowany z mieszaniny etanol/eter) topnieje w temperaturze 173—175°C.N'-metylopiperazyd kwasu alfa, beta-bis-(4- 40 -chlorofenylo)-walerianowego o temperaturze top¬ nienia 136—138°C (krystalizowany z cykoheksanu), ^z chlorku kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofenylo)- walerianowego (wytworzonego z kwasu alfa, be- ta-bis-(4-chlorofenylo)-walerianowego o tempera- 45 turze topnienia 172°C) i N-metylopiperazyny. Ma¬ leinian (krystalizowany z acetonu) topnieje w tem¬ peraturze 201—203°C.N'-metylopiperazyd kwasu beta, gamma-bis- -(4-chlorofenylo)-maslowego, pod postacia jasno- zóltego oleju, z chlorku kwasu beta, gamma-bis- -(4-chlorofenylo)-maslowego (wytworzonego z kwa¬ su beta, gamma-bis-(4-chlorofenylo)-maslowego o temperaturze topnienia 172—173°C i N-metylopi¬ perazyny. Maleinian (krystalizowany z mieszaniny etanolu/eteru) topnieje w temperaturze 182—184°C.N'-metylopiperazyd kwasu alfa-(4-chlorofenylo)- -beta-(3,4-dwuchlorofenylo)-propionowego o tem¬ peraturze 134—137°C (krystalizowany z benzyny), 60 z chlorku kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(3,4- -dwuchlorofenylo)-propionowego (wytworzonego z kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(3,4-dwuchloro- •fenylo)-propionowe$fo o temperaturze topnienia 139—142°C) i N-metylopiperazyny. Maleinian (kry- «§ 50 55 stalizowany z mieszaniny etanolu i eteru) topnieje w temperaturze 143—145°C.N'-izopropylopiperazyd kwasu alfa, beta-(4-chlo- rofenylo)-akrylowego, pod postacia lepkiego oleju, z chlorku kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofenylo)-a- krylowego (wytworzonego z kwasu alfa, beta-rbis- -(4-chlorofenylo)-akrylowego o temperaturze top¬ nienia 158—160°C) i N-izopropylopiperazyny. Ma¬ leinian (krystalizowany z etanolu) topnieje i&^tem¬ peraturze^208—210°G.Przyklad III. Ornetylopiperazyd kwasu be¬ ta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego 50,2 g (0,1 mola) chlorku kwasu beta, beta, be- ta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego, o tempera¬ turze topnienia 110—112°C (otrzymanego z kwasu beta, beta, bete-trój-(4-chlprofenylo)-propionowejpo o temperaturze topnienia 185—186°C) rozpuszcza sie w 90 ml acetonu i do roztworu wkrapla sie mieszajac roztwór 10 g (0,1 mola) N-metylópipe- razyny w 30 ml acetonu. Temperatura podnosi sie przy tym do 50°C. Po 5 minutach od zakonczenia wkraplania zaczyna krystalizowac chlorowodorek.Mieszanine miesza sie w ciagu godziny, oziebia odsacza produkt, przemywa acetonem i eterem izopropylowym. Po wysuszeniu w temperaturze 90°C wydajnosc wynosi 44,8 g (85,56/» teorii). Tem¬ peratura topnienia otrzymanego chlorowodorku N'-metylopiperazydu kwasu beta, beta, beta-trój- -(4-chlorofenylo)-propionowego wynosi 265—267°C i po jednorazowym przekrystalizowaniu z 5—6- krotnej ilosci etanolu podnosi sie do 267—269°C.Przez traktowanie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym uzyskuje sie wolna zasade, która po przekrystalizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 213—215°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: chlowodo- rek N'-metylopiperazydu kwasu beta, beta-bis-(4- -fluorqfenylo)-beta-(4-chlorofenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 253—254°C (temperatura topnienia wolnej zasady 133—134°C), z kwasu be¬ ta, beta-bis-(4-fluorofenylo)-beta-(4-chlorofenylo)- propionowego o temperaturze topnienia 109—110°C i N-metylopiperazyny.Chlorowodorek N'-metylopiperazydu kwasu be¬ ta, beta-bis-(4-chlorofenylo)-beta-fenylopropionor wego o temperaturze topnienia 250°C (wolna zasa¬ da topnieje w temperaturze 166—167°C), z N-me¬ tylopiperazyny i chlorku kwasu beta, beta-bis-(4- -chlorofenylo)-beta-fenylopropionowego (wytwo¬ rzonego z kwasu beta, beta-bis-(4-chlorofenylo)- -beta-fenylopropionowego o temperaturze topnie¬ nia 180—182°C).Chlorowodorek N'-metylopiperazydu kwasu be- ta-(4-chlorofenylo)-beta, beta-dwuferiylopropiono- wego, o temperaturze 150°C (rozklad), z N-metylo¬ piperazyny i chlorku kwasu beta-(4-chlorofenylo)- -beta, beta-dwufenylopropionoweygo (wytworzonego z kwasu beta-(4-chlorofenylo)-beta, beta-dwufe- nylopropionowego o temperaturze topnienia 183— 185°C).Chlorowodorek N-metylopiperazydu kwasu bis- r(3,4-dwuchlórobenzylo)-octowego, o temperaturze topnienia 186—187°G krystalizowany z-acetonu/ete* ru; temperatura topnienia wolnej zasady, krysta¬ lizowanej z eteru naftowego wynosi 114^1169C11 53 799 12 -z N-metylopiperazyny i chlorku bis-(3„4-dwuchlo- robenzylo)^acetylu (wytworzonego z kwasu bis- -(3,4-dwuchlorobenzylo)-octowego o temperaturze topnienia 117°C).Chlorowodorek N'-metylopiperazydu kwasu bis- -(2,4-dwuchlórobenzylo)-octowego, o temperaturze topnienia 212—214°C, krystalizowany z etanolu (temperatura topnienia wolnej zasady krystalizo¬ wanej z eteru naftowego wynosi 111—113°C) z N- -metylopiperazyny i chlorku bis-(2,4*cjwuchloro- benzylo)-acetylu (wytworzonego z kwasu bis-(2,4- ^dwuchlorobenzylo)-octowego o temperaturze top¬ nienia 155—157°C).Chlorowodorek N'-metylopiperazydu kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofenylo)-akrylowego, o temperatu¬ rze topnienia 230—240QC, krystalizowany z octanu etylu/eteru, (temperatura topnienia wolnej zasady 124—125°C), z N-metylopiperazyny i kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofenylo)-akrylowego o temperatu¬ rze topnienia 158—160°C.Chlorowodorek N'-benzylopiperazydu kwasu al¬ fa, beta-bis-(4-chlorofenylo)-akrylowego, o tempe¬ raturze topnienia 246—248°C (krystalizowany z etanolu/wody), z N-benzylopiperazyny i chlorku kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofenylo)-akrylowego.Chlorowodorek N'-etylopiperazydu kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofenylo)-akrylowego, o tempera¬ turze topnienia 240—242°C (krystalizowany z octa¬ nu etylu/eteru), z N-etylopiperazyny i chlorku kwasu alfa, beta-bis-(4-chlorofenylo)-skrylowego.Chlorowodorek N-metylopiperazydu kwasu alfa- -(4-chlorofenylo)-beta-(3,4-dwuchlorofenylo)^akrylo¬ wego, o temperaturze topnienia 166—168°C (krysta¬ lizowany z octanu etylu), z N-metylopiperazyny i chlorku kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(3,4- -dwuchlorofenylo)-akrylowego (wytworzonego z kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(3,4-dwuchlorofe- hylo)-akrylowego o temperaturze topnienia 150— 153°C).Chlorowodorek N-metylopiperazydu kwasu alfa- -(4-chlorofenylo)-beta-(2,4-dwuchlorofenylo)-akrylo- wego o temperaturze topnienia 188—190°C (roz¬ klad), krystalizowany z acetonu (temperatura top¬ nienia wolnej zasady, krystalizowanej z cyklohek¬ sanu wynosi 160—162°C), z N-metylopiperazyny i chlorku kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(2,,4- -dwuchlorofenylo)-akrylowego (wytworzonego z kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(2,4-dwuchlorofe- nylo)-akrylowego o temperaturze topnienia 157— 160ÓC.Chlorowodorek N'-metylopiperazydu kwasu alfa, beta-bis-(3,4-dwuchlorofenylo)-akrylowego, o tem¬ peraturze 241—243°C (krystalizowany z acetonu), z N-metylopiperazyny i chlorku kwasu alfa, beta- -bis-(3,4-dwuchlorofenylo)-akrylowego (wytworzo¬ nego z kwasu alfa, beta-bis-(3,4-dwuchlorofenylo)- ~akryIowego o temperaturze topnienia 164—167°C).Chlorowodorek N'-metylopiperazydu kwasu alfa- -(4-chIorofenylo) - beta -(2,4-dwuchlorofenylo) - pro¬ pionowego, o temperaturze topnienia 207—209°C (krystalizowany z etanolu/eteru; temperatura top¬ nienia wolnej zasady, krystalizowanej z octanu etylu wynosi 165—166°C), z chlorku kwasu alfa- -(4-chlorofenyloj - beta - (2,4-dwuchlorofenylo)-pro- pibnowego, (wytworzonego z kwasu alfa-(4-chloro- fenylo)-beta-(2,4-dwuchlorofenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 171—174°C) i N-metylopi¬ perazyny.Chlorowodorek N'-metylopiperazydu kwasu al- 5 fa, beta-bis-(3,4-dwuchlorofenylo)-propionowego, o temperaturze topnienia 251—252°C, (krystalizowany z acetonu/eteru; temperatura topnienia wolnej za¬ sady, krystalizowanej z octanu etylu/benzyny, wy¬ nosi 141—142°C), z N-metylopiperazyny i chlorku io kwasu alfa, beta-bis-(3,4-dwuchlorofenylo)-propio- nowego o temperaturze topnienia 149—151°C).Chlorowodorek N '-beta-metoksyetylo)-piperazy- du kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)- propionowego, o temperaturze topnienia 220—222°C 15 (krystalizowany z alkoholu), z chlorku kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego i N'- (beta-metoksyetylo)-piperazyny.Przyklad IV. N'-metylopiperazyd kwasu be¬ ta, beta-bis-(4-chlorofenylq)-beta-(3-fluorofenylo)- 20 propionowego Do rozpuszczonego w 50 ml benzenu 60 g kwasu beta, beta-bis-(4-chlorofenylo)-beta-(3-fluorofeny- lo)-propionowego, jaki otrzymuje sie z kwasu be¬ ta, beta-bis-(4-chlorofenylo)-beta-(3-fluorofenylo)- 25 propionowego, wkrapla sie 15 g N-metylopiperazy¬ ny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, traktuje rozcien¬ czonym roztworem wodorotlenku sodowego i od¬ dzielona warstwe benzenowa przemywa woda. Po 3« odparowaniu benzenu otrzymuje sie jako pozosta¬ losc wolna zasade, która po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 157—158°C. Za pomoca metanolowego roztworu kwasu solnego i eteru uzyskuje sie chlorowodorek N'-metylopipe- 35 razydu kwasu beta, beta-bis-(4-chlorofenylo)-beta- (3-fluorofenylo)-propionowego (wydajnosc 75°/o te¬ orii). Chlorowodorek po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny etanolu i eteru topnieje w temperaturze 239—240°C. 40 W analogiczny sposób otrzymuje sie: Chlorowodorek N'-metylopiperazydu kwasu beta, beta, beta-trój-fenylopropionowego o temperaturze topnienia 253—254°C (krystalizacje z metanolu/ete¬ ru izopropylowego), z chlorku kwasu beta, beta, 45 beta-trójfenylopropionowego o temperaturze top¬ nienia 130°C i N-metolopiperazyny.Maleinian N'-metylopiperazydu kwasu beta, be¬ ta, bis-(4-bromofenylo)-beta-(4-chlorofenylo)-pro- pionowego, o temperaturze topnienia 216°C (roz- 50 klad)* krystalizowany z etanolu/wody, (temperatu¬ ra topnienia wolnej zasady 216—219°C), z N-mety¬ lopiperazyny i chlorku kwasu beta, beta-bis-(4-bro- mofenylo)-beta-(4-chlorofenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 108—110°C, (wytworzonego 56 z kwasu beta, beta-bis-(4-bromofenylo)-beta-(4- chlorofenylo)-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 206—208°C).Maleinian N'-metylopiperazydu kwasu beta-(3- chlorofenylo)-beta, beta-dwufenylopropionowego, o 60 temperaturze topnienia 190—191°C (krystalizacja z metanolu/eteru), z N-metylopiperazyny i chlorku kwasu beta-(3-chlorofenylo)-beta, beta-dwufenylo¬ propionowego (wytworzonego z kwasu beta-(3- chlorofenylo)-beta, beta-dwufenylopropionowego o 65 temperaturze 115°C).13 Chlorowodorek N'metylopiperazydu kwasu be¬ ta, beta-bis-(4-fluorofenylo)-beta-fenylopropionowe- go, o temperaturze topnienia 258—260°C (krystali¬ zacja z etanolu/eteru), z N-metylopiperazyny i chlorku kwasu beta, beta-bis-(4-fluGrofenylo)-beta- fenylopropionowego o temperaturze topnienia 103— 105°C (wytworzonego z kwasu beta, beta-bis-(4- fluorofenylo)-beta-fenylopropionowego o tempera¬ turze topnienia 162°C).Chlorowodorek N'-benzylopiperazydu kwasu be- ta-(3-chlorofenylo)-beta, beta-dwufenylopropiono- wego„ o temperaturze 157°C (rozklad), (krystaliza¬ cja z alkoholu/eteru), z N-benzylopiperazyny i chlorku kwasu beta-(3-chlorofenylo)-beta, beta- dwufenylopropionowego.Chlorowodorek N'benzylopiperazydu kwasu be¬ ta, beta-bis-(4-bromofenylo)-beta-(4-chlorofenylo)- propionowego, o temperaturze topnienia 238—240°C, z N-benzylopiperazyny i chlorku kwasu beta, be- ta-bis-(4-bromofenylo) - beta - (4-chlorofenylo)-pro- pionowego.Chlorowodorek N'-etylopiperazydu kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego, o temperaturze topnienia 230—232°C, (temperatura topnienia wolnej zasady 170°C) z N-etylopiperazy- ny i chlorku kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chloro- fenylo)-propionowego.Chlorowodorek N'-(beta-hydroksyetylo)-piperazy- du kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-. propionowego,, o temperaturze 166°C (rozklad), (krystalizacja z etanolu/eteru izopropylowego) z N- (beta-hydroksyetylo)-piperazyny i chlorku kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowe- go.Chlorowodorek N'-metylopiperazydu kwasu beta- (2,4-dwuchlorofenylo) -beta-(4-chlorofenylo)-propio- nowego, o temperaturze topnienia 243—244°C (kry¬ stalizacja z etanolu), z N-metylopiperazyny i chlor¬ ku kwasu beta-(2,4-dwuchlorofenylo)-beta-(4-chlo- rofenylo)-propionowego.Przyklad V. N'-metylopiperazydu kwasu beta, beta-bis-(4-chlorofenylo)-propionowego 30 g kwasu beta, beta-bis-(4-ehlorofenylo)-pro- pionowego w 100 ml benzenu ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny z 13 g chlorku tionylu. Nastepnie oddestylowuje sie 20 ml benzenu, dodaje 11 g N-metylopiperazyny i ekstra¬ huje roztworem weglanu sodowego i wody, a po¬ zostalosc po odparowaniu benzenu rozpuszcza sie w acetonie. Do klarownego roztworu acetonowego wprowadza sie gazowy chlorowodór, az do slabej, kwasnej reakcji wobec czerwieni kongo, wytracony osad odsacza sie i suszy w prózni. Wydajnosc chlo¬ rowodorku N'-metylopiperazydu kwasu beta, beta- bis-(4-chlorofenylo)-propionowego wynosi 40 g, temperatura topnienia 236—238°C.Przyklad VI. N'-izopropylopiperazyd kwa¬ su beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propiono- wego Do 21 g chlorku beta, beta, beta-trój-(4-chlorofe- nylo)-propionylu rozpuszczonego w 50 ml benzenu wkrapla sie w temperaturze 60°C 5 g trójetyloami- ny i 6,4 g N-izopropylopiperazyny (o temperaturze wrzenia 169—111°Q). Mieszanine ogrzewa sie w cia¬ gu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po ochlodzeniu 799 14 zadaje woda i lugiem sodowym, oddzielona war¬ stwe benzenowa przemywa woda, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i zageszcza. Po za¬ daniu alkoholowym roztworem kwasu chlorowodo- 5 rowego uzyskuje sie z 77% wydajnoscia krysztaly chlorowodorku N'-izopropylopiperazydu kwasu be¬ ta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego, które po przekrastylizowaniu z etanolu/eteru top¬ nieja w temperaturze 240—242°C. io W analogiczny sposób otrzymuje sie: Chlorowodorek N'-cykloheksylopiperazydu kwa¬ su beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propiono- wego, o temperaturze topnienia 289—291 °C, z N- cykloheksylopiperazyny o temperaturze wrzenia 15 114—115°C i chlorku kwasu beta, beta, beta-trój- (4-chlorofenylo)-propionowego (chlorek topnieje w temperaturze 283°C rozklad).Chlorowodorek N'-benzylopiperazydu kwasu be¬ ta, beta-bis-(4-fluorofenylo)-beta-(4-chlorofenylo)- 20 propionowego„ o temperaturze topnienia 224°C, z N-benzylopiperazyny i chlorku kwasu be¬ ta, beta-bis-(4-fluorofenylo)-beta-(4-chlorofenylo)- propionowego.Przyklad VII. N'-butylopiperazyd kwasu be- 25 ta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego. 6,45 g dwuchlorowodorku N-butylopiperazyny zawiesza sie w 50 ml benzenu i wprowadza 9 g trójetyloaminy. Nastepnie dodaje sie 12,6 g roz¬ puszczonego w benzenie chlorku kwasu beta, be- 30 ta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego i ogrze¬ wa w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu dodaje sie wody, alkalizuje 2 n lugiem sodowym i oddziela warstwe benzenowa. Roztwór benzenowy przemywa sie woda, suszy nad siarcza- 35 nem sodowym i zageszcza. Za pomoca metanolowe¬ go roztworu kwasu chlorowodorowego uzyskuje sie krysztaly chlorowodorku N'-butylopiperazydu kwa¬ su beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propiono- wego, które po przekrystalizowaniu z alkoholu/ete- 40 ru topnieja w temperaturze 221—222°C. Wydajnosc 69% teorii.W analogiczny sposób otrzymuje sie: Chlorowodorek N'-propylopiperazydu kwasu be¬ ta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego, 45 o temperaturze topnienia 277—280°C (krystalizacja z metanolu/eteru), z dwuchlorowodorku N-propylo- piperazyny i chlorku kwasu beta, beta, beta-trój- (4-chlorofenylo)-propionowego.Chlorowodorek N'-izobutylopiperazydu kwasu 50 beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego, o temperaturze topnienia 281—282°C (krystalizacja z metanolu/eteru), z dwuchlorowodorku N-izobuty- lopiperazyny (o temperaturze topnienia 245°C — rozklad) i chlorku kwasu beta, beta, beta-trój-(4- 55 chlorofenylo)-propionowego.Przyklad VIII a) N'-benzylopiperazyd kwa¬ su beta-(4-chlorofenylo)-beta, beta-dwufenylopro* pionowego. 41 g chlorku kwasu beta-(4-chlorofenylo)-beta, 60 beta-dwufenylopropionowego rozpuszcza sie w 70 ml acetonu i wkrapla 20,4 g N-benzylopiperazy* ny, przy czym mieszanine podgrzewa sie do tempe¬ ratury 50°C. Mieszanine ogrzewa sie jeszcze godzi¬ ne pod chlodnica zwrotna, oelUadza, zageszcza 65 i wytrzasa z rozcienczonym lugiem sodowym i chlo-15 53 799 16 roformem, po czym organiczna warstwe zageszcza sie. Zasada nie krystalizuje. Przez zakwaszenie metanolowym roztworem kwasu solnego chlorowo¬ dorowego i dodanie eteru otrzymuje sie krysztaly chlorowodorku N'-benzylopiperazydu kwasu beta- (4-chlorofenylo)-beta, beta-dwufenylopropionowego, które przekrystalizówane z alkoholu/eteru topnie¬ ja w temperaturze 168—I70°C. Wydajnosc wynosi 78°/o. b) Piperazyd kwasu beta-(4-chlorofenylo)-beta, beta-dwufenylopropionowego 30 g chlorowodorku N'-benzylopiperazydu kwasu beta-(4-chlorofenylo)-beta„ beta-dwufenylopropio¬ nowego uwodornia sie w obecnosci palladu w 450 cm3 alkoholu izopropylowego w temperaturze 60°C. W ciagu 1 godziny zostaje pobrana teoretycz¬ na ilosc wodoru. Wytracone krysztaly odsacza sie, filtrat zageszcza i uwalnia zasade za pomoca lugu sodowego. Do otrzymanej zasady dodaje sie eteru i metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowe¬ go az do osiagniecia odczynu obojetnego. Tworzace sie po dluzszym czasie krysztaly dwuwodzianu chlorowodorku piperazydu kwasu beta-(4-chlorofe- nylo)-beta, beta-dwufenylopropionowego po prze- krystalizowaniu z octanu etylu/eteru naftowego topnieja w temperaturze 154°C (z rozkladem). Wy¬ dajnosc 78*/*.Przyklad IX. a) N'-benzylopiperazyd kwa¬ su beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propiono- wego 85 g chlorku kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlo- rofenylo)-propknowego rozpuszcza sie w 250 cm3 benzenu i podczas ogrzewania do wrzenia zadaje 36 g N-benzylopipeVazyny. Po dwuch godzinach mieszania w temperaturze 70°C, mieszanine ozie¬ bia sie, traktuje 500 cm3 2 n lugu sodowego, prze¬ mywa wóda i warstwe benzenowa zageszcza.Oleista pozostalosc po dodaniu metanolowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego krystalizuje da¬ jac chlorowodorek N'-benzylopiperazydu kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 240—242°C. Wydajnosc 86°/o. b) Piperazyd kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlo- rofenylo)-propionowego 30 g chlorowodorku N'-benzylopiperazydu kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego uwodornia sie na katalizatorze palladowym osa¬ dzonym na weglu, w 250 ml alkoholu izopropylo¬ wego, w temperaturze 50°C. W ciagu 5 godzin zo¬ staje zaabsorbowana teoretyczna ilosc wodoru. Po przesaczeniu filtrat zageszcza sie i przez zadanie 2 n lugiem sodowym uwalnia sie wolna zasade, która przeprowadza sie do eteru. Pozostalosc po odparowaniu eteru krystalizuje i po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto¬ wego topnieje w temperaturze 167—169°C. Przez zadanie pozostalosci metanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego i eterem otrzymuje sie czterowodzian chlorowodorku piperazydu kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chiorofenylo)-propionowe- go, o temperaturze topnienia 94°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: Chlorowodorek N'-benzylopiperazydU kwasii be^ ta, beta-bis-(4-fluorofenylo)-beta-fenylbpropibno* wego, o temperaturze topnienia 193—194°C (krysta¬ lizowany z metanolu/eteru), z N-benzylopiperazyny i chlorku kwasu beta, beta-bis-(4-fluorofenylo)- beta-fenylopropionowego. Przez uwodornienie tego zwiazku otrzymuje sie chlorowodorek piperazydu kwasu beta, beta-bis-(4-fluorofenylo)-beta-fenylo- propionowego, o temperaturze topnienia 250°C (po krystalizacji z octanu etylu/eteru naftowego).Chlorowodorek N'-benzylopiperazydu kwasu be¬ ta, beta-bis-(4-chlorofenylo)-beta-fenylopropiono- wego, o temperaturze 190—192°C (krystalizowany z metanolu/eteru), z N-benzylopiperazyny i chlor¬ ku kwasu beta, beta-bis-(4-chlorofenylo)-beta-fe- nylopropionowego. Przez uwodornienie chlorowo¬ dorku otrzymuje sie chlorowodorek piperazydu kwasu beta, beta-bis-(4-chlorofenylo)-beta-fenylo- propionowego - beta - fenylopropionowego, o tem¬ peraturze topnienia 169—170°C (krystalizacja z al¬ koholu/eteru).Chlorowodorek N'-benzylopiperazydu kwasu be¬ ta, beta, beta-trój-fenylopropionowego, o tempera¬ turze topnienia 229—231 °C (krystalizacja z alkoho¬ lu), z N-benzylopiperazyny i chlorku kwasu beta, beta, beta-trójfenylopropionowego. Przez uwodor¬ nienie chlorowodorku otrzymuje sie chlorowodo¬ rek piperazydu kwasu beta, beta, beta-trójfenylo¬ propionowego,, o temperaturze topnienia 230—232°C (krystalizacja z alkoholu).Przyklad X. a) N'-benzylopiperazyd kwasu bis-(4-chlorobenzylo)-octowego 8,8 g N-benzylopiperazyny wkrapla sie do roz¬ tworu 15,2 g chlorku bis-(4-chlorobenzylo)-acetylu (wytworzonego z kwasu bis-(4-chlorobenzylo)- octowego o temperaturze topnienia 125—126°C) w 60 ml acetonu, przy czym temperatura podnosi sie do 50°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1—2 godzin, po czym rozcien¬ cza woda i 2 n lugiem sodowym. Zasada wydziela sie pod postacia oleju który ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy przemywa sie woda i odparowuje.Pozostalosc rekrystalizuje sie z cykloheksanu.Otrzymuje sie 16,5 g N'-benzylopiperazydu kwasu bis-(4-chlorobenzylo)-octowego pod postacia bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 116—118°C. Chlorowodorek krystalizowany z eta¬ nolu/eteru izopropylowego topnieje w temperatu¬ rze 187—189°C. b) Piperazyd kwasu bis-(4-chlorobenzylo)-octo- wego 21,5 g N'-benzylopiperazydu kwasu bis-(4-chlo- rofenylooctowego rozpuszcza sie w 200 ml meta¬ nolu i uwodornia sie w temperaturze 60°C, pod cisnieniem 100 atm w obecnosci niklu Raney'a ja¬ ko katalizatora. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje 15 g piperazydu kwasu bis-(4-chlorofe- nylo)-octowego pod postacia lepkiego oleju. Szcza¬ wian tego piperazydu (krystalizowany z alkoholu) rozklada sie w temperaturze 183—185°C, zas ma- leinian (krystalizowany z acetonu/eteru) topnieje w temperaturze 144—145°C.Przyklad XI. N'-(beta-hydroksyetylt))-pipe- razyd kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)- -propionowego a) 9 g: piperazydu kwasu beta, beta, beta-troj-(4- chloirofehylo)-propionowego ogrzewa sie z 4 ml 10 15 2% 25 30 35 40 45 50 55 6055799 17 lt tlenku etylenu w 100 ml benzenu, w ciagu 5 go¬ dzin w autoklawie, w temperaturze^ €20°C. Pozo^ stalosc po kolejnym odparowaniu rozpuszcza sie w eterze i - zakwasza metanolowym faworem kwasu solnego. Otrzymuje sie z 59°/o wydajnoscia chlorowodorek N'-beta-hydrolLsyetylb)-jijperazyd kwasu beta, beta, beta-trój-(4^chlorofenylo)-pro- pionowego, który po przekrystalizowaniu z alkoho¬ lu/eteru topnieje w temperaturze 167°C (rozklad). b) 11,8 g piperazydu kwasu beta, beta, beta-trój- (4-chlorofenylo)-propionowego zadaje sie 2 g ety- lenochlorohydryny, 1,4 g wodorotlenku potasowe¬ go i 50 ml benzenu i mieszczanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac. Po ochlodzeniu mie¬ szanine przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zageszcza. Z wytracajacej sie pod postacia oleju zasady otrzymuje sie przez zadanie metanolowym roztworem kwasu chlorowodorowe¬ go z 63% wydajnoscia krysztaly chlorowodorku N/-(beta-hydroksyetylo)-piperazydu kwasu beta, beta, beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego, któ¬ re po przekrystalizowaniu z alkoholu/eteru izopro¬ pylowego topnieja w temperaturze 165—166°C (roz¬ klad).Przyklad XII. Maleinian N'-metylopiperazy- du kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-bet-(3,4-dwuchloro- fenylo)-propionowego 2 g N'-metylopiperazydu kwasu alfa-(4-chlorofe- nylo)-beta-(3,4-dwuchlorofenylo)-akrylowego roz¬ puszcza sie w 100 ml metanolu i uwodornia sie w temperaturze 60°C, pod cisnieniem 100 atm w obecnosci niklu Raney'a jako katalizatora. Po za¬ konczeniu absorbowania wodoru roztwór przesa¬ cza sie, odparowuje, a pozostalosc traktuje 2 n lu¬ giem sodowym i eterem. Po przedestylowaniu uzyskuje sie jako pozostalosc N'-metylopiperazyd kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(3,4-dwuchloro- fenylo)-propionowego, który przeprowadza sie w jego maleinian przez zadanie alkoholowego roz¬ tworu piperazydu kwasem maleinowym w eterze.Temperatura topnienia maleinianu wytworzonego z wydajnoscia 1,4 g, wynosi 143—144°C.Przyklad XIII. Piperazyd kwasu alfa, beta- -bis-(4-chlorofenylo)-propionowe^o Roztwór 1,5 g bezwodnej piperazyny w 100 ml benzenu zadaje sie 5 g kwasu alfa, beta-bis-(4- -chlorofenylo)rpropionowego, przy czym wykrysta- lizowuje sól. Nastepnie dodaje sie mieszajac roz¬ twór 4,1 g dwucykloheksylodwuimidu w 20 ml ben¬ zenu i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tem¬ peraturze 75°C w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine przesacza sie, z przesaczu odpedza roz¬ puszczalnik i pozostalosc ekstrahuje eterem. Po przemyciu roztworu eterowego woda piperazyd ekstrahuje sie 2 n kwasem octowym. Piperazyd uwalnia sie ponownie przez zadanie rozcienczo¬ nym lugiem sodowym, ekstrahuje produkt eterem i przeprowadza w maleinian. Powstaje 1,5 g ma¬ leinianu piperazydu kwasu alfa, beta-bis-(4-chlo- rofenylo)-propionowego, o temperaturze topnienia 167—168°C.Przyklad XIV. N'-metylopiperazyd kwasu beta, beta* beta-trój-(4-chlorofenylo)-propionowego Ester metylowy kwasu beta, beta, beta-trój-(4- chlorofenylo)-propionowego w ilosci 8,4 g (wytwo¬ rzony z chlorku kwasu beta, beta, beta-tróH** chlorofenylo)-propionowego i metanolu, ^zy czym chlorek kwasowy topnieje w temperaturze 147— 149°C), ogrzewa sie w zamknietej rurze z 12 ml 5 metylopiperazyny, w ciagu 12 godzin do tempera¬ tury 220°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i wydzielony olej ekstrahuje octanem etylu, otrzymany ekstrakt przemywa woda i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie io w eterze i przesacza celem oddzielenia nieprzerea- gowanych produktów wyjsciowych. Otrzymuje sie 4 g N'-metylopiperazydu kwasu beta, beta, beta- -trój-(4-chlorofenylo)-propionowego, o temperatur rze topnienia 212—214°C. 15 Przyklad XV. Chlorowodorek N'-metylopi- perazydu kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(2,4- dwuchlorofenylo)-akrylowego 6,6 g kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(2,4-dwu- chlorofenylu)-akrylowego i 2,04 g bezwodnika octo- 20 wego rozpuszcza sie w 30 ml benzenu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po od¬ parowaniu w prózni pozostaje 6,6 g bezwodnika kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(2,4-dwuchlorofe- nylo)-akrylowego pod postacia zóltego, lepkiego 25 oleju.Bezwodnik ten rozpuszcza sie ponownie w 50 ml benzenu i wkrapla roztwór 2,2 g N-metylopipera- zyny w 10 ml benzenu, przy czym temperatura lekko sie podnosi. Nastepnie ogrzewa sie miesza- 30 nine do wrzenia w ciagu 2 godzin, po czym benzen oddestylowuje. Pozostalosc zadaje sie 2 n lugiem sodowym i octanem etylu i oddzielona warstwe organiczna przemywa woda. Rozpuszczalnik odpe¬ dza sie, pozostalosc, która jest N'-metyIopiperazyd 35 kwasu alfa-(4-chlorofenylo)-beta-(2,4-dwuchlorofe- nyloHikrylowego rozpuszcza sie w acetonie i pro¬ dukt przeprowadza w chlorowodorek przez doda¬ nie alkoholowego roztworu kwasu chlorowodoro¬ wego. Chlorowodorek uzyskany w ilosci 1 g top- 40 nieje w temperaturze 188—190°C (rozklad). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 45 Sposób wytwarzania piperazydów kwasów kar- boksylowych, o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, Rx oznacza reszte chlorow- cofenylowe, albo Rj oznacza wodór gdy n = 1 lub n = 0, a R2 oznacza reszte benzylowa ewentualnie 50 podstawiona w rdzeniu fenylowym atomami chlo¬ rowca i (lub) ewentualnie podstawiona w poloze¬ niu alfa niskoczasteczkowa grupa alkilowa, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja reszte fenyIowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilku ato- 55 mami chlorowca, albo reszte benzylowa ewentual¬ nie podstawiona w pierscieniu benzenowym jed¬ nym lub kilku atomami chlorowca i (lub) ewen¬ tualnie podstawiona w polozeniu alfa niskocza¬ steczkowa grupa alkilowa, Rj i R2 razem oznacza- 60 ja reszte benzylidenowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilku atomami chlorowca, wreszcie R4 oznacza wodór lub niskoczasteczkowa ewentualnie jedno- lub wielopodstawiona grupe alkilowa, cy- kloalkilowa lufe renyloalkilowa, znamienny tym, 65 ze kwas karboksylowy d ógdlnym wzorze 2, w kti$-53799 19 rym Rp R2 i R3 oraz n maja wyzej podane zna¬ czenie, lub jego reaktywna pochodna wprowadza sie w reakcje z piperazyna o ogólnym wzorze ?, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, produkt 20 reakcji ewentualnie uwodornia sie katalitycznie i (lub) alkiluje i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z far¬ maceutycznie dopuszczalnym kwasem. R, R2 - C - (cH2)n-CO-NQN-R4 R, WZÓR i R2 - C -(CH2L-COOH WZÓR 2 HN N—R* WZÓR 3 Bltk 2829/67 r. 270 egz. A4 PL