PL53285B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 26. III. 1964 Szwajcaria Opublikowano: 28. VI. 1967 53285 KI. 12 q, 1/01 MKP C 07 UKD C*l|«t0 Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowej trójcykloalkanoaminy Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowej trójcykloalkanoaminy, a mianowicie trójcykio[4,3, 1,13-8]undekano-3-aminy, stanowiacej produkt po¬ sredni w syntezie leków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze w zasadniczo znany sposób wytworzony amid kwasu trójcykio[4,3,1,138]undekano-3-karboksylowego trak¬ tuje sie podchlorynem lub podbrominem metalu al¬ kalicznego lub metalu ziem alkalicznych w wodnym lub wodnoorganicznym srodowisku utworzony izocy¬ janian trójcyklo[4,3,l,l 38]undec-3-ylu ogrzewa z wodnym lub wodnoorganicznym roztworem kwasu mineralnego i otrzymana trójcyklo[4,3,l,l 38]unde- kano-3-amine ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.Nieoczekiwanym i dla udania sie tego cyklu reakcyjnego rozstrzygajacym jest fakt, ze sam przez sie niezdolny do reakcji izocyjanian mozna hydro- lizowac za pomoca wodnego roztworu mineralnego kwasu, bez wystapienia przewezenia pierscienia to znaczy wytworzenia 1-aminometyloadamantany.Pierwsze stadium reakcji zachodzi ze znaczna wydajnoscia przy stosowaniu malego nadmiaru podbrominu sodowego w wodzie. Reagenty wpro¬ wadza sie razem np. w temperaturze 0°—10° i mie¬ szanine reakcyjna, w celu przeprowadzenia reakcji do konca w ciagu krótkiego czasu, ogrzewa sie do temperatury 60-^100°. Nadmiar alkaliów moze spo¬ wodowac powstawanie produktów ubocznych, ta- 10 15 20 25 kich na przyklad jak odpowiednio N,N'-dwupod- stawiony mocznik.Równiez dobrze zachodzi drugie stadium reak¬ cyjne, które prowadzi sie na przyklad przez ogrze¬ wanie produktu posredniego z rozcienczonym kwa¬ sem solnym, przy czym dla przyspieszenia reakcji mozna dodac obojetny, mieszajacy sie z woda or¬ ganiczny rozpuszczalnik, taki jak na przyklad dioksan lub tetrahydrofuran.Stosowany jako produkt wyjsciowy amid kwa¬ su trójcyklo[4,3,l,l 3-8]undekano-3-karboksylowego otrzymuje sie z odpowiedniego juz znanego kwasu, np. przez ogrzewanie z chlorkiem tionylu i reakcje powstalego chlorku kwasowego z amoniakiem.Z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, ta¬ kimi jak kwas solny, kwas brornowodórowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas o- ctowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy, i kwas migdalowy nowa trójcy1do[4,3,l,l 3«8]unde- kano-3-amina tworzy sole, z których czesc jest rozpuszczalna latwo w wodzie.Wytwarzana sposobem wedlug wynalazku trój- cyklo[4,3,l,l3'8]undekano-3-amina jest wartosciowym produktem posrednim, stosowanym w syntezie le¬ ków. Na przyklad, mozna ja wprowadzic w reakcje z izocyjanianami arylosulfonylu, takimi jak na przy- 5328553285 4 przemywa sie 200 ml 2n kwasu solnego i woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Otrzymuje sie 48 g (96% teorii) izocyjanianu trój- cyklo[4,3,1,13'8]undec-3-ylu, o temperaturze topnie- 9 nia 140—143°, który mozna bezposrednio dalej stosowac. Po przekrystalizowaniu z etanolu pro¬ dukt topnieje w temperaturze 144^146°. c) 29,0 g (0,152 mola izocyjanianu otrzymanego sposobem opisanym pod b) rozpuszcza sie w 400 ml 10 2n kwasu solnego i 200 ml dioksanu i ogrzewa 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dioksan oddestylowuje sie, pozostala, kwasna wodna faze przemywa sie najpierw eterem w celu usuniecia czesci obojetnych, a nastepnie dodaje 500 ml swie- 15 zego eteru i stezonym wodorotlenkiem alkalizuje i ekstrahuje dwukrotnie za kazdym razem stosujac po 500 ml eteru. Ekstrakty eterowe alkalicznej fa¬ zy, laczy sie, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Pozostalosc sublimuje sie w tempera- 20 turze 110° (0,01 mm Hg i otrzymuje 20,0 g (80% teorii) trójcyklo[4,3,l,l 3,8]undekano-3-aminy, o tem¬ peraturze topnienia 191—193°, pK w metoksyeta- nolu 9,55. d) Ekstrakcje czesci obojetnych za pomoca eteru 25 mozna zastapic przez filtrowanie jezeli hydrolize izocyjanianu prowadzi sie na przyklad nastepuja¬ co: 56 g surowego izocyjanianu w 500 ml 2n kwasu solnego i 300 ml dioksanu ogrzewa sie 3 godziny pod chlodnica zwrotna sklarowuje mala iloscia wegla 50 zwierzecego i Hyflo, saczy i odparowuje roztwór w prózni prawie do suchosci. Po dodaniu dostatecz¬ nej ilosci wody, azeby chlorowodorek aminy prze¬ prowadzic do roztworu (okolo 300 ml), odsacza sie okolo 4,0 g (6% w stosunku do wyjsciowego amidu) 35 l,3-bis-trójcyklo[4,3,l,l 3«8]undec-3-ylomocznika (temperatura topnienia 260°) i slady izocyjanianu.Przesacz alkalizuje sie w 600 ml eteru ze stezonym lugiem sodowym i dwukrotnie ekstrahuje eterem, za kazdym razem 600 ml. Polaczone ekstrakty ete- 40 rowe suszy sie nad weglanem potasowym i odparo¬ wuje. Pozostalosc sublimuje sie w temperaturze od 100° (0,1 mm Hg do 10° i otrzymuje sie 36,6 g (75% teorii w przeliczeniu na surowy izocyjanian, 72% teorii w przeliczeniu na wyjsciowy amid (trój- 49 cyklo[4,3,l,l -3,8]undekano-3-aminy, o temperaturze topnienia 191—193°. 3 klad izocyjanian p-tolilosulfonylu lub p-chlorofeny. losulfonylu lub ze zdolna do reakcji funkcjonalna pochodna kwasu arylosulfonylokarbaminowego, przy czym otrzymuje sie N-arylosulfonylo N'-/trój- cykio[4,3,1,13-8]undec-3-ylo/-mocznik, taki jak N- -/p-tolilosulfonylo/— ewentualnie N-/p-chlorofeny- lo-sulfonyloZ-N^/trójcyklo^^aas^lundec-S-ylo/- -mocznik o dzialaniu obnizajacym ilosc cukru we krwi. Trójcyklo[4,3,l,l 3»8]undekan-3-amina i jej so¬ le z nieorganicznymi i organicznymi kwasami po¬ siadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie przeciw wirusowe. Farmaceu¬ tycznie dopuszczalne, nie toksyczne sole nowych amin, na przyklad chlorowodorek stosuje sie do¬ ustnie w zwyklych postaciach dawek jednostko¬ wych, takich jak tabletki, drazetki, zelatynowe kapsulki lub pozajelitowo, w postaci wodnych roz¬ tworów, profilaktycznie lub przy leczeniu schorzen wywolanych wirusami, takich na przyklad jak in¬ fluenza irózyczka i Nastepujacy przyklad wyjasnia prowadzenie spo¬ sobem wedlug wynalazku szeregu reakcji, jednakze nie stanowi jedynej postaci realizowania wyna¬ lazku. Temperatury podane sa w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad La) 58,0 g (0,3 mola) kwasu trój- cyklo[4,3,l,l 3'8]undekano-3-karboksylowego w 350 ml swiezo destylowanego chlorku tionylu ogrzewa sie 45 minut pod chlodnica zwrotna. Pozostalosc otrzymana po oddestylowaniu nadmiaru reagenta zadaje sie 500 ml absolutnego benzenu, roztwór odparowuje do sucha i pozostalosc rozpuszcza w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór surowego chlorku kwasowego wkrapla sie do 500 ml nasyconego w temperaturze 0° wodnego roztworu amoniaku, przy czym wytraca sie amid.Po rozcienczeniu 1000 ml wody osad odsacza sie, pozostalosc na filtrze przemywa trzykrotnie po 200 ml zimnej wody i rozpuszcza w chlorku metylenu.Otrzymany roztwór suszy sie nadsiarczanem ma¬ gnezu, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny cykloheksanu i benzenu, przy czym otrzymuje sie 50,0 g (86% teorii) amidu kwasu trój- cyklo[4,3,l,l 3'8]undekano-3-karboksylowego, o tem¬ peraturze topnienia 166—168°. b) 50,0 g (0,26 mola) amidu otrzymanego sposobem opisanym pod a) dodaje sie w temperaturze 5° do mieszaniny 62 g wodorotlenku sodowego, 520 ml destylowanej wody i 49,5 g (0,31 mola) bromu, przy czym temperatura podnosi sie do 10°. Zólta, o wy¬ gladzie mleka emulsje miesza sie najpierw 10 mi¬ nut w temperaturze 5°, a nastepnie 1 godzine w temperaturze 80°. Po oziebieniu mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie do 500 ml zimnej wody, dosacza zólty osad, który przemywa sie trzykrotnie kazdo¬ razowo 100 ml zimnej wody i rozpuszcza w reszcie w 500 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej trójcykloalkanoami¬ ny, znamienny tym, ze amid kwasu trójcyklo[4,3, 1,13'8]undekano-3-karboksylowego traktuje sie pod- brominem albo podchlorynem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w wodnym lub wo- dnoorganicznym srodowisku, utworzony izocyjanian trójcyklo[4,3,l,l 3;8]undec-3-ylo ogrzewa sie z roz¬ tworem wodnym lub wodnoorganicznym kwasu mineralnego i otrzymana trójcyklo[4,3,1,13,8]unde- kano-3-amine ewentualnie przeprowadza sie w sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 „Prasa" Wr. Zam. 590/67. Naklad 280 egz. PL