PL53282B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 11.1V.l967 53282 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d UKD 33 Twórca wynalazku: dr Helmut Wunderlich Wlasciciel patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Nie¬ miecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania 10-dwualkiloaminoalkilofenotiazyn W opisie patentowym nr 50 759 podany jest sposób wytwarzania zasad fenotiazynowych o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza wodór, chlorowiec, reszte alkilowa, alkoksylowa, alkilotio lub acy- lowa, B oznacza rozgaleziony lub prosty lancuch alkanowy o 2 do 7 atomach wegla, a T oznacza reszte dwualkiloaminowa, której grupy alkilowe zawieraja 1 do 5 atomów wegla lub stanowia reszte aminy cyklicznej i moga byc zamkniete w pierscien przez kondensacje pochodnej fenotia- zyny o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, z halogenkami dwualkiloaminoalkilo- wymi o wzorze X—B—T, przy czym R, B i T posiadaja to samo znaczenie jak wyzej, a X oznacza atom chlorowca, w obecnosci wodorotlen¬ ków metali alkalicznych, przy czym na 1 mol chlorku alkiloaminowego stosuje sie w celu osia¬ gniecia optymalnej kondensacji wiecej niz 2,5 mo¬ la wodorotlenku metalu alkalicznego.Przedmiotem wynalazku jest dalsze rozwinie¬ cie sposobu prowadzenia kondensacji przez za¬ stosowanie zamiast zasadowego chlorku dwualki- loaminoalkilowego jego soli chlorowcowodórowej.W tym celu pochodne fenotiazyny o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, kon- densuje sie z sola chlorowcowodorowa, zwlaszcza z chlorowodorkiem halogenku dwualkiloaminoal- kilowego o wzorze 3, w którym T, B i X maja wyzej podane znaczenia.Zasadniczo znane jest stosowanie do wytwarza- 20 25 nia zasad fenotiazynowych jako produktu wyj¬ sciowego soli zasadowych chlorków, przy czym w takich przypadkach ilosc zasadowego srodka kondensujacego musi byc zwiekszona o ilosc nie¬ zbedna do zwiazania kwasów, tworzacych sole w solach chlorków aminoalkilowych.W zwykle stosowanych metodach kondensacji uzywa sie srodków kondensujacych szczególnie trudnych do manipulowania, wybuchowych albo trudnych do wytwarzania, wrazliwych na dziala¬ nie powietrza i tlenu, latwo ulegajacych rozkla¬ dowi pod wplywem wilgoci, takich jak NaNH2, KNH2, fenylek sodowy i tym podobne metaloor¬ ganiczne srodki kondensujace, przy czym przy uzyciu do kondensacji soli zasadowych chlorków, nalezy stosowac podwójne ilosci tych srodków kondensujacych.Poniewaz przy uzyciu alkaliów nastepuje uwol¬ nienie chlorków z ich soli, zrozumiale jest, ze do¬ dawanie chlorowodorków albo innych soli zasa¬ dowych chlorków, jako srodków kondensujacych, znajduje male zastosowanie w skali technicznej.Z tego wzgledu postepuje sie raczej w naste¬ pujacy sposób: z soli zasadowych chlorków wy¬ dziela sie zasadowe chlorki za pomoca wodoro¬ tlenków lub metali alkalicznych, albo wodoro¬ tlenków metali ziem alkalicznych i wolne zasa¬ dowe chlorki kondensuje sie z fenotiazyna, naj¬ korzystniej w obecnosci amidku sodowego.W procesie kondensacji z sola zasadowych 5328253282 chlorków wedlug wynalazku, wprowadza sie w stosunku do ilosci stechiometrycznej znaczny nad¬ miar wodorotlenku alkalicznego, w ilosci co naj¬ mniej 6 moli, nie tylko w celu kondensacji feno- tiazyny i zasadowego chlorku, lecz równiez w ce¬ lu wydzielenia wolnego chlorku z jego soli, co przedstawia schemat podany na rysunku.Glówna trudnosc stosowania soli zasadowych chlorków w skali technicznej stanowi ich mala rozpuszczalnosc w organicznych rozpuszczalnikach.Sole te natomiast rozpuszczaja sie wyjatkowo lat- Vo w wodzie, co dotyczy zwlaszcza chociaz nie wylacznie chlorowodorków chlorku beta-dwume- tyloaminoetylu, chlorku beta-dwuetyloaminoetylu, chlorku beta-dwumetyloaminoizopropylu i chlorku gamma-dwuetyloaminopropylu.Stwierdzono wiec, ze wodne roztwory tych soli mozna stosowac w kondensacji prowadzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku. W takich przypadkach konieczne jest jednak zastosowanie wodorotlenku w ilosci powyzej 10 moli na 1 mol fenotiazyny ze wzgledu na powstajaca w czasie kondensacji dodatkowa ilosc wody reakcyjnej.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze w przeciwien¬ stwie do dotychczasowych pogladów kondensacje wedlug wynalazku mozna równiez prowadzic w obecnosci wody, przy czym jej ilosc w czasie kondensacji jest ograniczona i zalezy od ilosci wprowadzanego wodorotlenku sodowego.Niedostateczna ilosc wodorotlenku sodowego, re¬ gulujacego ilosc wody reakcyjnej pochodzacej z kondensacji, z reakcji miedzy wodorotlenkiem al¬ kalicznym i sola zasadowego chlorku i wreszcie wody pochodzacej z roztworu wprowadzonej do procesu soli, prowadzi do zmniejszenia wydajno¬ sci.Nizej podane zestawienie procentowej wydaj¬ nosci uzyskiwanej z reakcji fenotiazyny, chloro¬ wodorku chlorku beta-dwumetyloamino-izopropy- lu w roztworze wodnym i nadmiaru wodorotlen¬ ku sodowego w acetonie jako srodowisku, wy¬ raznie wykazuje te zaleznosc.Zestawienie dotyczy wydajnosci szczawianu 2- -dwumetyloamino-2/-metyloetylo-fenotiazyny-(10), wytworzonego z chlorowodorku chlorku beta- -dwumetyloaminoizopropylu, fenotiazyny i wodo¬ rotlenku sodowego w obecnosci wody, w aceto¬ nie jako srodowisku reakcji (patrz przyklad V i przyklad VI). aceton (ml) fenotiazyna (g) chlorowodorek wy¬ zej wymienionego chlorku (g) woda (ml) NaOH (g) wydajnosc w °/o szczawianu (roz¬ dzielonego na izo¬ mery) I • 500 40 33 15 100 72,5 II 500 40 33 15 56 68 III 500 40 33 15 35 57 35 40 50 (Maksymalna osiagalna wydajnosc w odniesieniu do rozdzielonych izomerów szczawianu wynosi okolo 74%).Jak wiadomo wieksza czesc znanych . reakcji kondensacji do fenotiazyn opiera sie na przepro¬ wadzeniu fenotiazyny w sól metalu, przy czym NaNH2 tworzy z fenotiazyna zólta sól sodowa, która w zrozumieniu reakcji Wurtza (wymaga¬ jacej czesto ogrzewania do wrzenia) reaguje z za¬ sadowym chlorkiem, podczas gdy w mysl konden¬ sacji wedlug wynalazku, przypuszczalnie wskutek wprowadzenia wodorotlenku sodowego, obecnosci wody z kondensacji, wody z reakcji zobojetniania i wody z roztworu wodorotlenku powstaja odpo¬ wiednie warunki do tworzenia „kationu imonio- wego", których nie daje stosowanie NaNH2.Jak wiadomo, zasadowe chlorki sa nietrwale i latwo ulegaja dimeryzacji wedlug schematu 2 na rysunku. W schemacie tym kation imoniowy ozna¬ czony jest jako wzór 3, a wzór 4 oznacza chlorek piperazynowy. Nietrwaly pierscien trzyczlonowy nie daje sie wyodrebnic. Ulega on dimeryzacji do chlorku o wzorze 4 lub kondensacji z jednoczes¬ nym otwarciem pierscienia. W srodowisku bez¬ wodnym równowaga przesuwa sie w lewo, zas w wodnym srodowisku alkalicznym — w prawo.Powstawanie kationu imoniowego stanowi poza¬ dany etap reakcji z zasadowymi chlorkami, po¬ niewaz szybko reaguje z fenotiazyna, a NaOH wiaze uwalniajacy sie przy tym HO.Woda jest dla mechanizmu powstawania soli metalu bezwarunkowo czynnikiem hamujacym reakcje, natomiast w procesie wedlug wynalazku stanowi czynnik wzmagajacy reakcje.Sposób wedlug wynalazku ma duze znaczenie praktyczne. Stwarza on warunki do technicznego zastosowania soli zasadowych chlorków do kon¬ densacji z fenotiazyna. Sole te w porównaniu z wolnymi chlorkami zasadowymi wykazuja naste¬ pujace zalety: sa one w przeciwienstwie do wol¬ nych chlorków trwale i nadaja sie do skladowa¬ nia; sa mniej szkodliwe dla zdrowia i praktycz¬ nie nie draznia skóry; przy wytwarzaniu zasado¬ wych chlorków stanowia wstepny produkt, z któ¬ rego uzyskuje sie. wolne chlorki z nieznacznymi stratami w odniesieniu do wydajnosci.Sposób wedlug wynalazku umozliwia uzyskanie wiekszej wydajnosci niz przy zastosowaniu soli zasadowych chlorków oraz pozwala na unikniecie stosowania podwójnej ilosci srodków kondensu- jacych (NaNH2) przy uzyciu zasadowych chlor¬ ków w reakcji kondensacji.Nizej podane przyklady nie ograniczaja zakre¬ su wynalazku.Przyklad I. 40 g fenotiazyny i 50 g tech¬ nicznego wodorotlenku sodowego w 200 ml to¬ luenu ogrzewa sie mieszajac na wrzacej lazni wodnej. Do goracej mieszaniny reakcyjnej wkra- pla sie z naczynia ogrzewanego para wodna 35 g chlorowodorku l-dwumetyloamino-2-metylo-2- -chlorooctanu, rozpuszczonego uprzednio na go¬ raco w 16 ml wody. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 500 ml wody i rozdziela utworzo-53282 6 ne warstwy. Po odpuszczeniu warstwy wodnej warstwe toluenowa wprowadza sie mieszajac do goracego roztworu 50 - g kwasu szczawiowego w 500 ml wody i wytracony kwasny szczawian od¬ sacza sie. Temperatura topnienia szczawianu wy¬ nosi 212—214°C, wydajnosc 52 g (70% wydajnosci teoretycznej).Przyklad II. 80 g 3-butyrylofenotiazyny, 150 g wodorotlenku sodowego w 300 ml toluenu miesza sie dokladnie. Nastepnie wprowadza sie do mieszaniny 58 g chlorowodorku chlorku beta- -dwumetyloaminoetylu i dodaje 12 ml wody. Mie¬ szanine przy stalym mieszaniu ogrzewa sie do temperatury wrzenia toluenu i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 3 godzin, nastepnie miesza¬ nine wylewa sie do duzej ilosci wody, po czym nastepuje rozdzielenie warstw.Warstwe toluenowa ekstrahuje sie wyczerpuja¬ co kwasem octowym, roztwór kwasu octowego al- kalizuje sie i wydzielona zasade ekstrahuje ben¬ zenem. Wyciag benzenowy destyluje sie. Przy prózni 12 mm otrzymuje sie glówna frakcje, prze¬ chodzaca w temperaturze 288—295°C. Wydajnosc produktu koncowego z jednorazowej destylacji wynosi okolo 75 g (74°/o teorii). Zasada wykrysta- lizowuje i zachowuje postac krystaliczna w tem¬ peraturze pokojowej.Z siarczanem etylu tworzy czwartorzedowy siarczan etylu, który po przekrystalizowaniu z dioksanu topnieje w temperaturze 131—133°C.Przyklad III. 50 g fenotiazyny i 160 g tech¬ nicznego wodorotlenku sodowego w postaci plat¬ ków w 300 ml toluenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, stale mieszajac, do lagodnego wrzenia.Do lekko wrzacej mieszaniny wkrapla sie z wkra- placza goracy roztwór 40 g chlorowodorku chlorku dwumetyloaminoizopropylu w 16 ml wody i 50 ml acetonu. W czasie doprowadzania tego roztworu, oddestylowuje sie jednoczesnie przez nasadke de¬ stylacyjna glówjia ilosc dodanego acetonu. Po od¬ destylowaniu okolo 100 ml rozpuszczalnika, pozo¬ stala mieszanine zawierajaca obok toluenu i ace¬ tonu okolo 5 ml wody miesza sie podczas wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin bez dalszego oddestylowania. Na koniec zadaje sie duza iloscia wody, rozdziela warstwy i warstwe toluenowa ekstrahuje wyczerpujaco 3 n kwasem octowym. Roztwór kwasu octowego zadaje sie 50 g kwasu szczawiowego. Wytraca sie z roztwo¬ ru kwasny szczawian 2-dwumetyloamino-2-me- tyloetylo-l-fenotiazyny-(lO). Temperatura topnie¬ nia 215—217°C. Wydajnosc 68 g (okolo 73°/o teorii).Uwzgledniajac fakt, ze w czasie kondensacji zawsze powrtaje izomer produktu, wydajnosc jest prawie optymalna.Przyklad IV. 200 g fenotiazyny, 62 g tech¬ nicznego wodorotlenku sodowego i 1200 ml to¬ luenu ogrzewa sie, przy stalym mieszaniu, pod chlodnica zwrotna do temperatury 110°C. Podczas oddestylowywania acetonu wkrapla sie do na¬ czynia roztwór 170 g chlorowodorku chlorku be- ta-dwumetyloaminoizopropylu, który uprzednio rozpuszcza sie na goraco w 100 ml wody i 200 ml acetonu. W czasie wkraplania (okolo 20 minut) oddestylowuje okolo 340 ml lekko metnego roz¬ tworu, który obok toluenu zawiera glówna czesc dodanego acetonu i tylko mala czesc poczatkowo dodanej wody. Mieszanine reakcyjna- miesza sie 5 bez oddestylowywania pod chlodnica zwrotna jeszcze 3 godziny. Dalsza przeróbke prowadzi sie jak w przykladzie III i uzyskuje 75% teoretycz¬ nej wydajnosci czystego kwasnego szczawianu.Wydajnosc ta przy uwzglednieniu powstawania 10 izomerów jest optymalna.Przyklad V. 40 g fenotiazyny, 35 g tech¬ nicznego wodorotlenku sodowego i 500 ml ace¬ tonu przy stalym mieszaniu ogrzewa sie na lazni wodnej do silnego wrzenia. Wkrapla sie 33 g chlo- 15 rowodorku chlorku beta-dwumetyloaminoizopro- pylu w 15 ml wody i ogrzewa do wrzenia 4 go¬ dziny. Goraca mieszanine odsacza sie i przesacz przemywa duza iloscia acetonu. W koncu zadaje sie roztwór acetonowy 35 g kwasu szczawiowego. 20 Otrzymuje sie szczawian omówiony w przykla¬ dzie IV, w ilosci odpowiadajacej 57% teorii.Jesli przy pelnym zachowaniu przebiegu reak¬ cji podwyzszy sie ilosc NaOH z 35 do 100 gr otrzymuje sie szczawian w ilosci odpowiadaja- 25 cej 72,5% teorii.Przyklad VI. Postepuje sie tak, jak w przy¬ kladzie V z tym, ze dodaje sie 15 ml wody i 56 g NaOH. Otrzymuje sie szczawian z wydajnoscia od¬ powiadajaca 68% teorii. O ile postepujac jak w 30 przykladzie V, dodaje sie 56 g NaOH i 30 ml wody, otrzymuje sie wydajnosc szczawianu odpo¬ wiadajaca 55% teorii.Przyklad VII. 40 g fenotiazyny i 120 g NaOH w 300 ml acetonu ogrzewa sie do wrzenia 35 w kapieli wodnej. Nastepnie wkrapla sie szybko roztwór 35 g chlorowodorku chlorku beta-dwu- etyloaminoetylu w 18 ml wody i ogrzewa do wrzenia w ciagu 3 i 1/2 godziny, odsacza sie roz¬ puszczalnik i wymywa pozostalosc duza iloscia 40 acetonu. Zebrany przesacz acetonowy najpierw uwalnia sie od acetonu, poczatkowo na lazni wod¬ nej, a nastepnie oddestylowuje aceton w prózni 12 mm, przy czym przechodzi nieznaczna czesc produktów kondensacji, pochodzacych z acetonu. 45 Glówna frakcja przechodzi na koncu w tempe¬ raturze 258—260°C.Wydajnosc dwuetyloaminoetylofenotiazyny wy¬ nosi okolo 47,5 g, co stanowi okolo 80% teorii.Przyklad VIII. 40 g fenotiazyny, 80 g tech- 50 nicznego wodorotlenku sodowego, 32 g chlorowo¬ dorku chlorku beta-dwumetyloaminoizopropylu w 300 ml acetonu stale mieszajac ogrzewa sie do wrzenia na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna..Do wrzacej mieszaniny wkrapla sie stopniowo 12 55 ml wody. Po czterogodzinnym gotowaniu odsacza, sie wodorotlenek alkaliczny i sól metalu alkalicz¬ nego i pozostalosc wymywa sie dokladnie swie¬ zym acetonem. Polaczone przesacze acetonowe zadaje sie roztworem kwasu szczawiowego w ace- 60 tonie w obecnosci sladów mocznika. Wytraca sie omawiany w przykladzie IV szczawian z wydaj¬ noscia okolo 70% teorii.Przyklad IX. 27 g 3-butyrylofenotiazyny i 65 g wodorotlenku sodowego w 100 ml toluenu 65 ogrzewa sie na lazni wodnej pod chlodnica zwrot-53282 na w ciagu 3 godzin. Do wrzacej mieszaniny wkrapla sie cieply roztwór 15 g chlorowodorku chlorku beta-dwumetyloaminoetylu w 7,5 g wody i ogrzewa do wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine wylewa sie do wody i rozdziela war¬ stwy. Warstwe toluenowa ekstrahuje sie kwasem octowym, kwasny roztwór alkalizuje sie i wy¬ dzielona zasade ekstrahuje benzenem, po czym oddestylowuje sie ekstrakt benzenowy. Glówna frakcja wrze w prózni 1 mm w temperaturze 248—250°C i pozostawiona po krótkim czasie ze¬ stala sie. Wydajnosc po jednorazowej destylacji wynosi 26,5 g, co stanowi 78% teorii.Przyklad X. 40 g fenotiazyny, 80 g tech¬ nicznego wodorotlenku sodowego i 42 g bromo- wodorku chlorku beta-dwumetyloaminoizopropylu oraz 300 ml acetonu, ogrzewa sie do wrzenia, stale mieszajac. Do wrzacej mieszaniny wkrapla sie powoli (w ciagu 15 minut) 12 ml wody. Po¬ stepujac dalej jak w przykladzie VIII, otrzymuje sie z okolo 70% wydajnoscia kwasny szczawian (2,-dwumetyloamino-2,-metylo-etylo-l/)-fenotiazy- ny-(10).Bromowodorek chlorku dwumetyloaminoizopro- pylu otrzymuje sie przez wprowadzenie gazowego bromowodoru do roztworu chlorku zasadowego w kwasie octowym, w temperaturze 15°C. Tempe¬ ratura topnienia bromowodorku wynosi 180— 181°C. 15 8 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania 10-dwualkiloaminoalkilo- fenotiazyn o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa, alkoksylo- wa, alkilotio albo acylowa, B oznacza rozga¬ leziony lub nierozgaleziony lancuch alkanowy o 2—7 atomach wegla i T oznacza reszte dwu- alkiloaminowa, której grupy alkilowe zawie¬ raja 1—5 atomów wegla lub stanowia reszte cyklicznej aminy i moga byc zamkniete w pierscien na drodze kondensacji odpowiedniej pochodnej fenotiazyny z halogenkiem dwual- kiloaminoalkilowym w obecnosci nadmiaru wodorotlenku metalu alkalicznego w stosunku do fenotiazyny, wedlug patentu nr. 50 759, zna¬ mienny tym, ze pochodna fenotiazyny o wzo¬ rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie kondensuje sie z sola chlorowcowodorowa, zwlaszcza z chlorowodorkiem halogenku dwu- alkiloaminoalkilowego o wzorze 3, w którym T i B maja uprzednio podane znaczenia, a X oznacza atom chlorowca. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w srodowisku roz¬ puszczalników organicznych, takich jak to¬ luen, benzen, aceton, dioksan itd., w obec¬ nosci wody. - R W zdR A - R wz ómKI. 12 p, 4/01 53282 MKP C 07 d 2^N-CH2-CH2-Cl*= K Xl 2 + cr WZÓR3 R\ ^CH2 - CH2\ /R R Ct 'CH^ _ CH; Cl V/2ÓR 4 X i T-B-X+ Na.OH i H -T-B-X+NaX+H20 Schemat PL