PL53168B1

PL53168B1 -

Info

Publication number: PL53168B1
Application number: PL108391A
Authority: PL
Inventors: Albert Hofmann Dr; Franz Troxler Dr
Original assignee: Sandoz Ag Bazylea
Filing date: 1965-04-14
Publication date: 1967-02-25

Description

17.IV.1964 dla zastrz. 2, 22.11. 1965 dla zastrz. 1, 3 i 4 Szwajcaria 53168 KI. 12 p, 2 Opublikowano: 10.YM967 MKP C 07 d UKD l}fo Wspóltwórcy wynalazku: dr Albert Hofmann, dr Franz Troxler Wlasciciel patentu: Sandoz A.G. Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu Stwierdzono, ze nowe pochodne indolu o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza wodór, a R2 — wo¬ dór albo grupe metylowa lub tez Ri i R2 ozna¬ czaja1 wspólnie pojedyncze wiazanie, uzyskac mozna, jezeli aminoketon o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a R3 ozna¬ cza wodór lub grupe benzylowa — poddaje sie redukcji do aminoalkoholu o wzorze 3 i z tego zwiazku odszczepia na drodze hydrogenolitycznej -ewentualnie obecna grupe benzylowa.Aminoketony o wzorze 2 mozna wytwarzac z opisanego juz w literaturze 5-chloroacetyloin- której Ri, R2 i R3 posiadaja wyzej podane zna¬ czenie. Redukcje do aminoalkoholu o wzorze 3 mozna przeprowadzac borowodorkiem sodu w etanolu lub wodorkiem litowoglinowym w bez¬ wodnym obojetnym rozpuszczalniku, takim jak absolutny czterohydrofuran lub absolutny diok¬ san. Odszczepienia ewentualnie istniejacej grupy benzylowej dokonuje sie droga katalitycznego uwodornienia, na przyklad w obecnosci kataliza¬ tora palladowego, w metanolu.Nowe pochodne indolu sa krystaliczne, trudno rozpuszczalne w wodzie, a latwo — w rozpusz¬ czalnikach organicznych. Z kwasami nieorganicz¬ nymi i organicznymi tworza w temperaturze; po¬ kojowej trwale krystaliczne sole. Jako przyklad wymienic mozna chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, sól kwasu metanosulfonowego, kwasu 10 15 20 25 30 paratoluenosulfonowego, kwasu benzoesowego, kwasu szesciohydrobenzoesowego, kwasu maleino¬ wego, kwasu fumarowego, kwasu jablkowego, kwasu winowego itd. Z odczynnikiem Keller'a (kwas octowy lodowaty zawierajacy chlorek ze¬ lazowy III i stezony kwas siarkowy) i z odczyn¬ nikiem Van Urk'a (p-dwumetyloaminobenzalde- hyd i rozcienczony kwas siarkowy) — daja cha¬ rakterystyczne reakcje barwne.Grupa klasycznych zwiazków adreno-sympaty- kolitycznych, to znaczy zwiazków, które maja zdolnosc hamowania ukladu adrenergicznego lub sympatycznego, obejmuje miedzy innymi znane od dawna alkaloidy sporyszu i benzodioksany z zasadowym lancuchem bocznym przy pierscieniu heterocyklicznym. Substancje te posiadaja silne powinowactwo do tak zwanych a-receptorów ukladu adrenergicznego i stad sa w stanie znosic czesciowo lub calkowicie dzialanie wprowadzo¬ nych droga iniekcji lub uwolnionych fizjologicz¬ nie przenosników sympatycznych (noradrenalina, adrenalina). Na podstawie tej wlasciwosci dzialaja one rozszerzajaco na naczynia obwodowe i obni¬ zaja cisnienie krwi.Dalsza dopiero niedawno poznana grupe sub¬ stancji adrenergicznie blokujacych, stanowia ta¬ kie substancje, jak dwuchloro-izoproterenol [l-{3,4-dwuchlorofenylo) -2 - izopropyloaminoeta- nol] lub pronethalol [2-izopropyloamino-l(2-naf- tylo)-etanol], które posiadaja specyficzne powi- 5316853168 3 nowactwo do /?-receptdr6w ukladu adrenergicz- nego. Jedna, z ich najbardziej charakterystycz¬ nych wlasciwosci farmakodynamicznych jest . zdolnosc wplywania hamujaco na tachykardie i podcisnienie wywolanych przez izoprenaline 5 [l-(3,4- dwuhydroksyfenylo) - 2-izopropyloamino- etanol]. Glównym ich wskazaniem teraupeutycz- nym jest leczenie schorzen naczyn wiencowych lub zapobieganie im.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze nieznane do- lio tad pochodne indolu I, o wzorze 1, zwlaszcza **L " faydroksy " 2-izopropyloaminoetylo)* - indol, % Wtóre nie posiadaja dzialania wyzej wspomnianej Srtbstancji blokujacej /^-receptory, a przeciwnie odznaczaja sie dzialaniem pobudzajacym /?-re- 15 ceptory adrenergiczne 1 przy ich stosowaniu w postaci iniekcji dozylnych, wywoluja przemijajace obnizenie cisnienia krwi oraz tachykardie, tzn. posiadaja charakterystyczne wlasciwosci izopre- naliny, najbardziej typowego przedstawiciela 20 zwiazków pobudzajacych ^-receptory. Podobnie jak izoprenalina posiadaja one dzialanie wywolu¬ jace rozkurcz oskrzeli i znosza wywolane w naj¬ rózniejszy sposób skurcze oskrzelowe (histamina, acetyloholina, draznienie nerwu blednego, szok 25 anafilaktyczny). W porównaniu z izoprenalina wyrózniaja sie one korzystnie z jednej strony tym, ze wywoluja dluzej utrzymujacy sie efekt rozkurczu oskrzeli i obnizenia cisnienia krwi, z drugiej zas strony slabszym dzialaniem przy¬ spieszaja akcje serca.Stwierdzenie to jest o tyle nieoczekiwane, ze ostatnio opisano grupe substancji blokujacych /^-receptory, która sklada sie ze zwiazków o bu¬ dowie róznie skondensowanych pierscieni hete¬ rocyklicznych (chinolina, benzodioksan, benzo- dioksolan, benzofuran, chroman, benzimidazol, benzotiazol, fenotiazyna, itd.). Wszystkie te zwia- ki, a takze i nowe pochodne indolu maja przy pierscieniu benzenowym lancuch boczny o cha¬ rakterze zasadowym. Mimo tego bliskiego podo¬ bienstwa strukturalnego, w przeciwienstwie do wspomnianych zwiazków nowe pochodne indolu naleza jednak do grupy adrenergicznych substan¬ cji pobudzajacych ^-receptory.Zwiazki te nadaja. sie do leczenia schorzen astmatycznych kazdego pochodzenia jak i do te¬ rapii zaburzen krazenia obwodowego i innych schorzen ukladu krazenia. Mozna je tez stosowac w poloznictwie jako srodki rozkurczowe macicy. 50 Zwiazki te mozna stosowac same jako leki lub w odpowiednich preparatach farmaceutycznych do podawania wewnetrznego lub pozajelitowego.Celem sporzadzenia odpowiednich form leków miesza sie je z nieorganicznymi lub organicznymi, 55 farmakologicznie obojetnymi substancjami po¬ mocniczymi. Jako substancje pomocnicze uzywa sie, na przyklad do tabletek i drazetek: cukier mlekowy, skrobie, talk, kwas stearynowy itd; dla preparatów iniekcyjnych: wode, alkohole, glice- eo ryne, oleje roslinne itp. Oprócz tego mieszanki te moga zawierac odpowiednie srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace, ulatwiajace roz¬ puszczanie, slodzace, barwiace, srodki aromaty¬ zujaceitd. 15 30 35 40 45 W ponizszych przykladach objasniajacych prze¬ prowadzenie omawianego sposobu i nie ograni¬ czajacych zakresu wynalazku, wszystkie tempera¬ tury sa podane w stopniach Celzjusza. Tempera¬ tury topnienia oznaczone na aparacie Tottoliego sa korygowane.Przyklad I. 5-(l-hydroksy-2-iz6propyloami- noetyló)-indol Dó roztworu zlozonego z 4,4 g wodorku litowo- -glinowego w 50 ml czterohydrofuranu wkrapla sie roztwór zlozony z 7,1 g 5-[2-N-benzylo-N-izo- propyloamino)-acetylo]-indolu w 100 ml cztero- -hydrofuranu, mieszanine ogrzewa do wrzenia 2 godziny pod chlodnica zwrotna, po oziebieniu rozklada powstaly kompleks i nadmiar srodka redukujacego przez wk;raplanie metanolu i na¬ syconego roztworu sodu, po czym osad saczy sie i przemywa dokladnie eterem. Przesacz wytrzasa sie z eterem i z roztworem kwasu winowego, kwasna faze wodna alkalizuje rozcienczonym lu¬ giem sodowym i ekstrahuje z niej zasadowe pro¬ dukty reakcji przez wytrzasanie z chloroformem.Po odparowaniu chloroformu 5-[l-hydroksy-2- N-(-benzylo-N-izopropyloamino)-etylo] -indol po¬ zostaje jako olej, który bez dalszego oczyszcza¬ nia poddaje sie ponizszej reakcji odszczepienia grupy benzylowej.Roztwór zlozony z 6,6 g 5-[l-hydroksy-2-N- -benzylo-N-izopropyloamino)-etylo] -indolu w 30 ml metanolu wytrzasa sie z wodorem i z trzema gramami 5% katalizatora palladowego osadzone¬ go na tlenku glinu. Po wchlonieciu 1 mola wodo¬ ru, co trwa 24 godziny, otrzymany produkt saczy sie, przesacz odparowuje do sucha, a sucha po¬ zostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu.Otrzymuje sie nieregularne slupki o temperaturze topnienia 158—160°. Wynik reakcji barwnej we¬ dlug Keller'a: zabarwienie liliowe. Wynik reakcji barwnej wedlug Van Urk'a: zabarwienie purpu¬ rowe.Produkt wyjsciowy mozna sporzadzic w naste¬ pujacy sposób: 5,8 g 5-chloroacetyloindolu mie¬ sza sie w temperaturze 100° przez 3 godziny z 60 ml N-benzylo-izopropyloaminy; nastepnie nadmiar N-benzylo-izopropyloaminy oddestylo- wuje sie, pozostalosc wytrzasa z roztworem kwa¬ su winowego i eterem, kwasna faze wodna alka¬ lizuje sie rozcienczonym lugiem sodowym «i ekstrahuje z niej zasadowe produkty reakcji przez wytrzasanie z chloroformem. Po odparo¬ waniu "chloroformu 5- 2-/N-benzylo-N-izopropylo- -amino)-acetyloindol pozostaje jako niekrystali- zujacy olej.Przyklad II. 5-(l-hydroksy-2-cyklopropylo- -amino-etylo)-indol. 5-(2-cyklopropyloamino-acetylo)-indol w postaci oleju (wytworzony z 10 g 5-chloroacetyloindolu) rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu i do tego roztworu dodaje porcjami w temperaturze 0—10° 5 g borowodorku sodu. Po uplywie 3 go¬ dzin odparowuje sie do sucha, pozostalosc wy¬ trzasa z octanem etylu i woda, warstwe octanu etylu osusza nad siarczanem magnezu, odparo-53168 wuje octan etylu i pozostalosc rozdziela chroma¬ tograficznie na 50 czesciach zelu krzemionkowe¬ go chloroformem. 5-(l-hydroksy-2-cyklopropylo- amino-etylo)-indol eluuje sie chloroformem z do¬ datkiem 5°/o metanolu, po czym wykrystalizowuje 5 z octanu metylu otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 127—129°.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: 25 ml cyklopropyloaminy oziebia sie do temperatury 0°, po czym dodaje sie do niej 10 10 g 5-chloroacetyloindolu. Mieszanine utrzymu¬ je sie przez 3 godziny w temperaturze 0°, odpa¬ rowuje w prózni do sucha, a pozostalosc wytrza¬ sa z octanem etylu i z 1 n kwasem winowym.Wodna faze zawierajaca kwas winowy alkalizuje 15 sie 1 n lugiem sodowym i ekstrahuje chlorofor¬ mem. Wyciag chloroformowy osusza sie nad siar¬ czanem magnezu, odparowuje chloroform, w wy¬ niku czego otrzymana substancja pozostaje w po¬ stacioleju. 20 Przyklad III. 5-(l-hydroksy-2-drugorzedowy * butyloamino-etylo)-indol. 8,7 g 5-(2-II-rzed-butyloamino-acetylo)-indolu 25 rozpuszcza sie w 70 ml obsolutnego etanolu i do tego roztworu dodaje sie porcjami 1,19 g boro¬ wodorku sodu. Calosc miesza sie przez 3,5 godzin w temperaturze 0°, odparowuje w prózni do su¬ cha, a pozostalosc wytrzasa z chloroformem i wo- 30 da. Wyciag chloroformowy osusza sie nad siar¬ czanem magnezu, a nastepnie rozdziela chroma¬ tograficznie za pomoca chloroformu na 500 gra¬ mach tlenku glinu. 5-(l-hydroksy-II-rzed-buty- loaminoetylo)-indol eluuje sie chloroformem z dodatkiem 2°/o metanolu i wykrystalizowuje z octanu etylu w postaci slupków ulozonych w rozety o temperaturze topnienia 121 do 122°.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w spo- Q sób nastepujacy: 10 g 5-chloroacetyloindolu roz¬ puszcza sie w 50 ml absolutnego czterohydrofu- ranu, do roztworu dodaje sie 8,3 g drugorzedo- wej butyloaminy i utrzymuje mieszanine reak¬ cyjna w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Wytracony chlorowodorek drugorzedowej butyloaminy odsacza sie, przesacz odparowuje do 35 sucha, a pozostalosc wytrzasa z octanem etylu i z 1 n kwasem winowym. Faze zawierajaca kwas winowy alkalizuje sie 1 n lugiem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Wyciag chloroformo¬ wy osusza sie nad siarczanem magnezu, po czym odparowuje sie chloroform, w wyniku czego po¬ zostaje 5-(2-II-rzed-butyloamino-acetylo)-indol w postaci oleju. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. ) Sposób wytwarzania nowych pochodnych in¬ dolu i ich soli o wzorze 1, w którym Rr ozna¬ cza wodór, a R2 — wodór albo grupe metylo¬ wa, lub tez Ri i R2 oznaczaja wspólnie poje¬ dyncze wiazanie — znamienny tym, ze ami- noketon o wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej, podane znaczenie, a R3 oznacza wodór lub grupe benzylowa — poddaje sie redukcji do aminoalkoholu o wzorze 3, z którego od- szczepia na drodze hydrogenolitycznej ewen¬ tualnie obecna grupe benzylowa, a produkt koncowy przeprowadza ewentualnie w sól ad¬ dycyjna z kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 5-[2-(N- . -benzylo-N-izopropyloamino)-acetylo] - indol, który poddaje sie redukcji korzystnie za po¬ moca wodorku litoglinowego (LiAl H4), a na¬ stepnie odszczepia grupe benzylowa za pomoca: katalitycznego uwodornienia w celu otrzyma¬ nia 5-[l-hydroksy-2-izopropyloamino) -etyloj; -indolu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 5-(2-cyklo- -propyloamino-acetyloMndol, który poddaje sie redukcji za pomoca borowodorku sodu do 5-(l-hydroksy-2-cyklopropyloamino - etylo) - -indolu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, namienny tym, ze stosuje sie 5-(II-rzed. butyloamino-acetylo)-in¬ dol, który redukuje sie korzystnie za pomoca borowodorku sodu do 5-(l-hydroksy-2-II-rzed. butyloamino-etylo)-indolu.KI. 12 p,2 53168 MKP C 07 d R2-CHf OH ;CH- NH-CH2-CH Wzór * %• R1"CH2- R,-cnr CM-N-CH.—CO 2 \^ Ated? 2 ^ H « - CH; Ra-CH- «3 ?H :CH-N-CH2-CH /Vzdf 3 V R,-ch? \-c^ :CH-NH-R, A/zoV 4 PZG W Pab., zam. 101-67 nakl. 270 egz. f. A-4 PL